Inflectra

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa ATC kód: L04ABInflectraje tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem kdispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese
http://www.ema.europa.eu.
Mechanismus účinku
Infliximab je chimérická lidská-myší monoklonální protilátka, která se váže svysokou afinitou na
rozpustné a transmembránové formy TNFα, ale ne na lymfotoxin αFarmakodynamické účinky
Infliximab inhibuje funkční aktivitu TNFαv širokém spektru in vitro biologických metodik. Infliximab
zabraňoval vývoji polyartritidy u transgenických myší, u kterých se vyvinula polyartritida jako
výsledek vrozené exprese lidského TNFα, a když byl podáván po vzniku nemoci, umožnil léčbu
erodovaných kloubů. In vivo tvoří infliximab velmi rychle stabilní komplexy slidským TNFα, a
současně stím ztrácí TNFαsvou bioaktivitu.
V kloubech pacientů s revmatoidní polyartritidou byly nalezeny zvýšené koncentrace TNFα, které
korelují se zvýšenou aktivitou nemoci. Léčba infliximabem redukovala u revmatoidní artritidy
infiltraci zánětlivých buněk do zanícené oblasti kloubu, jakož i expresi molekul zprostředkujících
celulární adhesi, chemotaxi a tkáňovou degradaci. Po léčbě infliximabem byl u pacientů prokázán
pokles sérových hladin interleukinu 6hemoglobinu u pacientů srevmatoidní artritidou se sníženými hladinami hemoglobinu, ve srovnání s
hodnotami před léčbou. Periferní krevní lymfocyty dále nevykazovaly signifikantní pokles v počtu
nebo v proliferativních odpovědích na in vitromitogenní stimulaci ve srovnání s buňkami neléčených
pacientů. U pacientů s psoriázou vedla léčba infliximabem k poklesu epidermálního zánětu a
normalizaci diferenciace keratinocytů v psoriatických placích. U psoriatické artritidy snížilo
krátkodobé podávání infliximabu počet T-lymfocytů a krevních cév vsynovii i psoriaticky změněné
kůži.
Histologické hodnocení biopsií kolonu, získaných před léčbou a za čtyři týdny po podání infliximabu
prokázalo významný pokles detekovatelného TNFα. Léčba pacientů sCrohnovou chorobou
infliximabem vedla též kpodstatnému snížení obvykle zvýšených sérových hladin markeru zánětu
CRPzcela minimálně, změny lymfocytů, monocytů a neutrofilůse blížily normálním hodnotám.
Mononukleáry vperiferní krvi sneléčenými pacienty nezmenšenou proliferativní reaktivitu na stimuly, a kžádným podstatným
změnám nedocházelo po léčbě infliximabem ani vprodukci cytokinů stimulovanými PBMC. Analýza
mononukleárních buněk lamina propria, získaných biopsií střevní sliznice, prokázala, žepodávání
infliximabu vede kpoklesu počtu buněk schopných exprese TNFαa interferonu γ. Dodatečné
histologické studie přinesly důkazy toho, že léčba infliximabem omezuje infiltraci zánětlivých buněk
do postižených oblastí střeva a hladiny markerů zánětu vtěchto místech. Endoskopická vyšetření
střevní sliznice prokázala u pacientů léčených infliximabem, že se sliznice hojí.
Klinická účinnosta bezpečnost
Revmatoidní artritida udospělých
Účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě slepých,
pivotních klinických hodnoceních: ATTRACT a ASPIRE. Vobou studiích bylo povoleno současné
podávání stabilních dávek kyseliny listové, perorálních kortikosteroidů nesteroidních protizánětlivých léčiv Primárními hodnotícími ukazateli byly redukce známek a příznaků, stanovených podle kritérií
„American College of Rheumatology“ prevence strukturálního poškození kloubů a zlepšení fyzické funkce. Redukce známek a příznaků byla
definována jako nejméně 20% zlepšení následujících 5kritérií: měření funkce/invalidity, reaktivní protein. ACR-N užívá stejná kritéria jako ACR20, počítáno s nejnižším procentem zlepšení
bolesti i otoku kloubů, počtem bolestivých kloubů a průměrem ACR odpovědí na 5zbývajících
kritérií. Strukturální poškození kloubů hodnoceno změnou oproti výchozí hodnotě podle Sharpova bodovacího systému v modifikaci van der
Heijdové 0-440oproti výchozím hodnotám u pacientů v průběhu času bylo použito dotazníku HAQ Assessment Questionnairescale0-3Vklinickém hodnocení ATTRACT kontrolované placebem, kterého se zúčastnilo 428pacientů s
aktivní revmatoidní artritidou, byly hodnoceny odpovědi ve 30. a 54. a 102.týdnu, přestože byli léčeni
methotrexátem. Přibližně 50% pacientů bylo ve funkční tříděIII. Pacientům bylo podáváno placebo,
3mg/kg nebo 10mg/kg infliximabu v 0., 2. a 6.týdnu a poté každý4. nebo 8.týden. Všichni pacienti
dostávali stabilní dávky methotrexátu na stabilních dávkách vprůběhu studie.
Výsledky v 54.týdnu v Tabulce3. Vyšší stupně klinické odpovědi u všech skupin pacientů, léčených infliximabem ve srovnání s methotrexátem samotným.
Redukce v rychlosti progrese strukturálního poškození kloubů pozorována v 54.týdnu u všech skupin pacientů, léčených infliximabem Účinky pozorované v 54.týdnu přetrvávaly až do 102.týdne. Vzhledem k velkému počtu pacientů
vyřazených z léčby nemohla být definována závažnost rozdílu účinku mezi skupinou pacientů
léčených infliximabem a samotným methotrexátem.
TabulkaÚčinky na ACR20, strukturální poškození kloubů a fyzickou funkci v 54.týdnu, ATTRACT
Infliximabb
Kontrolaa3mg/kg
q8týdnů
3mg/kg
q4týdnů
10mg/kg
q8týdnů
10mg/kg
q4týdnů
Celkem
infliximabb
Pacienti s ACR20odpovědí/
pacienti vyhodnocení Celkové skóredZměna oproti výchozí
hodnotě 7.0±10.31.3 ± 6.01.6 ± 8.50.2 ± 3.6-0.7 ± 3.80.6 ± 5.Mediánc
4.nezhoršení/pacienti
vyhodnocení HAQ změna oproti výchozí
hodnotě v průběhu časue
Průměr ± SDc0.2 ± 0.30.4 ± 0.30.5 ± 0.40.5 ± 0.50.4 ± 0.40.4 ± 0.aKontroly = všichni pacienti měli aktivní RA i když byli léčeni stabilními dávkami methotrexátu po dobu
6měsíců před zařazením a zůstali na stabilních dávkách během studie. Souběžné podávání stabilních dávek
orálních kortikosteroidů listová.
bVšechny dávky infliximabu, podávané v kombinaci s methotrexátem a kyselinou listovou, s některými
kortikosteroidy a/nebo NSAID
cp<0,001, pro každou skupinu léčenou infliximabem ve srovnání se skupinou kontrolní
dVětší hodnoty znamenají větší poškození kloubů
eHAQ =Health Assessment Questionnaire; větší hodnoty znamenají menší neschopnost
Ve studii ASPIRE, které se zúčastnilo 1004pacientů dosud neléčených methotrexátemsčasnou
v54.týdnu podáván methotrexát infliximabu v 0., 2. a 6.týdnu a poté každý 8.týden. Výsledky z54.týdnu jsou uvedeny vTabulcePo 54týdnech bylo výsledkem léčby dávkami infliximabu + methotrexátu signifikantně větší zlepšení
známek a symptomů ve srovnání se samotným methotrexátem, jak prokázal poměr pacientů, kteří
dosáhli ACR20, 50a 70odpovědí.
Ve studii ASPIRE mělo více než 90% pacientů nejméně dvakrát rentgenové vyšetření. Snížení
progrese strukturálního poškození byla zjištěna ve 30. a 54.týdnu u skupiny léčené infliximabem +
methotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou methotrexátem samotným.
TabulkaÚčinky na ACRn, strukturální poškození kloubů a fyzickou funkci v 54.týdnu, ASPIRE
Infliximab +MTX
Placebo +MTX3mg/kg6mg/kgKombinace
Randomizovaní pacientiProcento ACR zlepšení
Průměr ± SDa24,8 ± 59,737,3 ± 52,842,0 ± 47,339,6 ± 50,Změna oproti výchozí hodnotě vcelkovém
skóre scoreb)
Průměr ± SDa3,70 ± 9,610,42 ± 5,820,51 ± 5,550,46 ± 5,Medián0,430,000,000,Zlepšení oproti výchozí hodnotě v HAQ průměr času od 30. do 54.týdnec
Průměr ± SDd0,68 ± 0,630,80 ± 0,650,88 ± 0,650,84 ± 0,ap <0,001pro každou skupinu léčenou infliximabem ve srovnání se skupinoukontrolní
bVětší hodnoty ukazují větší poškození kloubu
cHAQ = Health Assessment Questionnaire: větší hodnoty ukazují menší invaliditu
dp = 0,030a <0,001pro skupiny pacientů léčených 3mg/kg a 6mg/kg ve srovnání splacebem + MTX
Údaje podporující titrování dávky u revmatoidní artritidy vycházejí ze studií ATTRACT, ASPIRE a
START. START byla randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, trojramenná studie
bezpečnosti na paralelních skupinách. Vjednom zramen studie titrovat dávku u pacientů snedostatečnou odpovědí z 3mg/kg postupným zvyšováním dávky o
1,5mg/kg až na 9mg/kg. Většina kteří tuto titraci potřebovali, dosáhlo 80% klinické odpovědi a u většiny znich pouze jedno zvýšení o 1,5mg/kg.
Crohnova choroba u dospělých
Zahajovací léčba u středně závažné až závažné Crohnovy choroby
Účinnost jednorázového podáníinfliximabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě slepé,
placebem kontrolované studii s podáváním různě velkých dávek, do níž bylo zařazeno 108pacientů s
aktivní Crohnovou chorobou 108pacientů jich bylo 27léčeno doporučenými dávkami infliximabu 5mg/kg. Všichni tito pacienti se
vyznačovali neadekvátní odpovědí na předchozí konvenční léčbu. Nemocní zařazení do studie mohli
pokračovat vsoučasném užívání stabilních dávek konvenční léčby, což také v92% případů nastalo.
Primárním hodnotícím kritériem byl podíl pacientů, u nichž bylo možno zaznamenat léčebnou
odpověď, definovanou poklesem CDAI o≥70bodů oproti výchozí hodnotě ve 4.týdnu studie, a to
bez nutnosti zvýšení užívání léčivých přípravků nebo provedení chirurgického výkonu pro Crohnovu
chorobu. Pacienti, u nichž byla ve 4.týdnu zaznamenána léčebná odpověď, byli dále sledování až do
12.týdne. Sekundárními hodnotícími kritérii byly: podíl pacientů, u nichž bylo možno ve 4.týdnu
zaznamenat klinickou remisi Ve 4.týdnu po podání jedné dávky bylo dosaženo klinické odpovědi u 22z27léčených infliximabem v dávce 5mg/kg ve srovnání se 4z25<0,001remise pozorována vprůběhu 2týdnů s maximální odpovědí ve 4.týdnu. Při posledním vyšetření ve
12.týdnu 13z27Udržovací léčba u středně závažné až závažné aktivní Crohnovy choroby udospělých
Účinnost opakovaných infuzí s infliximabem byla studována v jednoroční klinické studii
pacientů kortikoidy a/nebo imunosupresivadruhém týdnu se u všech pacientů hodnotila klinická odpověď a byli randomizováni do jedné ze
3léčených skupin; skupina léčená placebem, skupina léčená dávkou 5mg/kg a skupina léčená dávkou
10mg/kg. Všechny 3skupiny dostaly opakované infuze v týdnu 2a 6a pak každý 8.týden.
Z573 randomizovaných pacientů bylo u 335 pacienti byli klasifikováni jako respondéři 2.týdne a byli zahrnuti do primární analýzy Tabulka5dosaženo klinické odpovědi u 32% sinfliximabem. Později se obě skupiny počtem pozdních respondérů nelišily.
Ko-primárními hodnotícími kritérii byly podíl pacientů vklinické remisi doba do ztráty odpovědi až do 54.týdne. Po 6.týdnu bylo možné snížit dávku kortikoidů.
TabulkaVliv na míru odpovědi a remise, údaje zklinického hodnocení ACCENTI ACCENTI % pacientů
Placebo
Udržovací léčba
Udržovací léčba
5mg/kg
Infliximab
Udržovací léčba
10mg/kg
Průměrný čas do ztráty odpovědi až do
54.týdne
19týdnů38týdnů
Klinická odpověďa27,351,Klinická odpověďa15,538,bCDAI<150 ve 30. i 54.týdnu a 3měsíce před 54.týdnem bez kortikoidů u pacientů, kteří při zařazení
užívali kortikoidy.
Od 14.týdne mohli pacienti, kteří odpovídali na léčbu, ale následně došlo kvytracení jejich klinického
prospěchu, přejít na dávku infliximabu o 5mg/kg vyšší než byla dávka, ke které byli původně
randomizováni. Osmdesát devět procent odpovědi na udržovací léčbu infliximabem vdávce 5mg/kg, po 14.týdnu zareagovalo na léčbu
infliximabem vdávce 10mg/kg.
Zlepšení měřítek kvality života, snížení hospitalizací souvisejících schorobou a užívání
kortikosteroidů byly zřejmé ve 30.a 54.týdnuu skupin sinfliximabem porovnávaných splacebovou
skupinou.
Infliximab s AZA nebo bez AZA byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené studii saktivním
komparátorem chorobou aměli medián trvání choroby 2,3roků. Nazačátku 27,4% pacientů užívalo systémové
kortikosteroidy, 14,2%pacientů užívalo budesonid a54,3%pacientů užívalo sloučeniny 5-ASA.
Pacienti byli randomizováni do skupin sAZA v monoterapii, infliximabem vmonoterapii
neboinfliximabem aAZA vkombinované léčbě. Infliximab byl podáván v dávce
5mg/kgv0.,2.,6.týdnu apoté každý 8týden. AZA byl podáván vdenní dávce 2,5mg/kg.
Primárnímcílovým ukazetelemtéto studie byla remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy v26.týdnu,
která byla definována jako pacient vklinické remisi neužíval perorální systémové kortikosteroidy vdávce >6mg/den. Výsledky viz TabulkaPodíl pacientů se slizničním hojením v26.týdnu byl signifikantně vyšší ve skupinách infliximab s
AZA vkombinaci skupinou AZAv monoterapiiTabulkaProcento pacientů, kteří dosáhli klinické remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy v26.týdnu,
SONIC
Monoterapie
AZA
Monoterapie
Infliximab
Kombinační terapie
Infliximab + AZA
26.týden
Všichni randomizovaní pacienti30,0% 56,8% *Hodnoty p reprezentují jednotlivé léčebné skupiny sinfliximabem vesrovnání smonoterapií AZA
Obdobné trendy vdosažení klinické remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy byly pozorovány
v50.týdnu. Navíc bylo při užívání infliximabu pozorováno zlepšení kvality života, měřené dle IBDQ.
Zahajovací léčba u aktivní Crohnovy choroby s píštělemi
Účinnost byla také hodnocena v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii, do níž
bylo zařazeno 94pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi, trvající nejméně 3měsíce. Znich bylo
31léčeno infliximabem vdávce 5mg/kg. Přibližně 93% zúčastníků studie bylo vpředchozím období
léčeno antibiotiky nebo imunosupresivy.
Současné užívání stálých dávek léků konvenční terapie bylo povoleno a 83% pacientů pokračovalo
alespoň v jedné ztěchto terapií. Nemocní dostávali tři dávky infliximabu nebo placeba, a to v 0., 2. a
6.týdnu. Pacienti byli sledováni celkem po dobu 26týdnů. Primárním hodnotícím kritériem bylo
procento pacientů, u nichž bylo možno zaznamenat klinickou odpověď, definovanou jako pokles počtu
píštělí, drénovatelných mírnou kompresí, o≥50% oproti výchozí hodnotě, a to nejméně při dvou po
sobě následujících návštěvách lékaře sodstupem 4týdnů, bez nutnosti zvyšovat užívání léčivých
přípravků nebo nutnosti chirurgického výkonu pro Crohnovu chorobu.
V placebové skupině dosáhlo klinické odpovědi 8ze 31infliximabemv dávce 5mg/kg to bylo 21ze 31klinické odpovědi činil ve skupině léčené infliximabem 2týdny. Medián trvání klinické odpovědi byl
12týdnů. Uzavření píštěle se podařilo dosáhnout u 55% pacientů léčených infliximabem, ale jen u
13% pacientů ze skupiny placebové Udržovací léčba u aktivní Crohnovy choroby s píštělemi
Účinnost opakovaných infuzí infliximabu u pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi byla
hodnocena v jednoroční klinické studii infliximabu 5mg/kg v týdnu0, 2a 6. Na začátku mělo 87% pacientů perianální píštěle, 14%
abdominální píštěle a 9% rektovaginální píštěle. Průměr skóre CDAI byl 180. Ve 14.týdnu proběhlo
hodnocení klinické odpovědi u 282pacientů, kteří pak byli randomizováni do skupin, které dostaly
buď placebo nebo 5mg/kg infliximabu každý 8týden po dobu 46týdnů.
Respondéři 14.týdne od randomizace do ztráty odpovědi kortikoidů.
TabulkaVliv na míru odpovědi, údaje ze studie ACCENTII ACCENTII Placebo
Udržovací léčba
Udržovací léčba
Průměrný čas do ztráty odpovědi až do 54.týdne 14týdnů>40týdnů<0,54.týden
Odpověď píštělí bAbsence jakýchkoli drénujících píštělí
Počínaje 22.týdnem mohli pacienti, kteří původně reagovali na léčbu a následně přestali reagovat,
přejít kaktivní nové léčbě každých 8týdnů, sdávkou infliximabu o 5mg/kg vyšší než byla dávka, ke
které byli původně randomizováni. Mezi pacienty ze skupiny sdávkou infliximabu 5mg/kg, kteří po
22.týdnu přešli na vyšší dávku zdůvodu ztráty odpovědi píštělí, celkem 57% novou terapii infliximabem vdávce 10mg/kg každých 8týdnů.
Nebyl signifikantní rozdíl mezi infliximabem a placebem v poměru pacientů s udrženým uzavřením
všech píštělí do 54.týdne, dále nebyl signifikantní rozdíl vsymptomech, jako jsou proktalgie, abscesy
a infekce močového traktu nebo pro počet nově vzniklých píštělí během léčby.
Udržovací léčba infliximabem podávaným každých 8týdnů oproti placebu významně snižovala
potřebu hospitalizací spojených snemocí a chirurgických zákroků. Navíc bylo pozorováno snížení
užívání kortikosteroidů a zlepšení kvality života.
Ulcerózní kolitida u dospělých
Bezpečnost a účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných klinických studiích závažnou až závažnou aktivní ulcerózní kolitidou nedostatečnou odpovědí na konvenční léčby [perorální kortikosteroidy, aminosalicyláty a/nebo
imunomodulátory aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulátorů. Vobou studiích byli pacienti
randomizováni buď do skupiny, ve které užívali placebo, infliximab vdávce 5mg/kg nebo infliximab
vdávce 10mg/kg vtýdnech0, 2, 6, 14a 22a ve studiiACT 1vtýdnech30, 38a 46. Snížení dávky
kortikosteroidů bylo povoleno po týdnu8.
TabulkaÚčinky na klinickou odpověď, klinickou remisi a slizniční hojení vtýdnech8a Kombinované údaje z ACT1a Infliximab
Placebo5mg/kg10mg/kgKombinovaná
léčba
Randomizované subjektyProcento subjektů sklinickou odpovědí a strvalou klinickou odpovědí
Klinická odpověď vtýdnu8a33,2%66,9%65,3%66,Klinická odpověď vtýdnu30a27,9%49,6%55,4%52,Trvalá odpověď
3019,3%45,0%49,6%47,Procento subjektů vklinické remisi a trvalé remisi
Klinická remise vtýdnu8a10,2%36,4%29,8%33,Klinická remise vtýdnu30a13,1%29,8%36,4%33,Trvalá remise týdnech8a 30Slizniční hojení vtýdnu8a32,4%61,2%60,3%60,Slizniční hojení vtýdnu30a27,5%48,3%52,9%50,ap <0,001, u každé skupiny léčenéinfliximabem oproti placebu
Účinnost infliximabu do týdne54byla hodnocena ve studii ACTVtýdnu54byla zaznamenána klinická odpověď u 44,9% pacientů ve skupině skombinovanou
léčbou infliximabem ve srovnání s19,8% pacientů ve skupině placeba slizniční hojení se vtýdnu54vyskytla u větší části pacientů ve skupině s kombinovanou léčbou
infliximabem ve srovnání se skupinou placeba 18,2%, p<0,001pacientů užívající kombinovanou léčbu infliximabem než u pacientů ve skupině placeba oproti 14,0%, p<0,001a resp. 20,2% oproti 6,6%, p<0,001Větší část pacientů ve skupině kombinované léčby infliximabem mohla přerušit užívání
kortikosteroidů bez přerušení klinické remise ve srovnání se skupinou placeba vtýdnu30oproti 7,2%, p<0,001, kombinovaná analýza dat zACT1 a ACT28,9%, p=0,022, data zACT1Kombinovaná analýza dat ze studií ACT1 a ACT2 a jejich prodloužení, hodnocených od začátku po
54týdnů, prokázala u léčby infliximabem snížení hospitalizací a chirurgických zákroků souvisejících
sulcerózní kolitidou. Počet hospitalizací souvisejících sulcerózní kolitidou byl významně nižší ve
skupinách léčených infliximabem vdávce 5a10mg/kg než vplacebové skupině hospitalizací na 100paciento-roků: 21 a 19 oproti 40 vplacebové skupině; p=0,019, respektive
p=0,007infliximabem vdávce 5 a 10mg/kg také nižší než ve skupině placebové chirurgických zákroků na 100paciento-roků: 22 a 19 oproti 34; p=0,145, respektive p=0,022Podíl subjektů, které podstoupily kdykoli během 54týdnů po první infuzi hodnoceného léčiva
kolektomii, byl sledován ve studiích ACT1 a ACT2 i jejich prodlouženích a získaná data pak byla
kombinována. Ve skupině sinfliximabem vdávce 5mg/kg a 10mg/kg podstoupilo kolektomii méně
subjektů placebové Snížení incidence kolektomie bylo hodnoceno také vjiné randomizované, dvojitě zaslepené studii
kolitidou, u kterých se nepodařilo dosáhnout odpovědi na intravenózníkortikosteroidy a u kterých
proto bylo vyšší riziko kolektomie. Významně méně kolektomií bylo během 3měsíců od infuze
hodnoceného léčiva provedeno u pacientů, kterým byla aplikována jednotlivá dávka infliximabu
5mg/kg, než u pacientů, kteří dostávali placebo Ve studiích ACT1 i ACT2 infliximab zlepšil kvalitu života, což potvrdilo statisticky významné
zlepšení jak u měřítka specifického pro nemoc, IBDQ, tak zlepšením 36-položkového krátkého
dotazníku SF-Ankylozující spondylitida udospělých
Účinnost a bezpečnost infliximabu byly posuzovány ve dvou multicentrických, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů saktivní ankylozující spondylitidou Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] skóre≥4 a bolest ≥4na škále 1-10Vprvní studii 5mg/kg infliximabu, nebo placebo v týdnu 0, 2, 612.týdnem, začali pacienti léčení placebem dostávat infliximab vdávce5mg/kg každých 6týdnů až
do 54.týdne. Po prvním roce klinického hodnocení přešlo 53pacientů dootevřeného pokračování
klinického hodnocení, které trvalo až do 102.týdne.
Ve druhé klinické studii a pak každých 6týdnů až do 24.týdne. Posléze všechny subjekty pokračovaly nainfliximabu
každých 6týdnů až do 96.týdne. Skupina1 dostávala 5mg/kg infliximabu. Ve Skupině2, po
počáteční infuzi ve 36.týdnu, pak pacienti sBASDAI skóre ≥3 zjištěným při 2 po sobě jdoucích
návštěvách dostávali 7,5mg/kg infliximabu každých 6týdnů až do 96.týdne.
Vklinickém hodnocení ASSERT bylo zlepšení známek a příznaků pozorováno už 2.týden. Ve
24.týdnu bylo ve skupině splacebem 15/78 sinfliximabem vdávce 5mg/kg jich bylo 123/201 80subjektů, mezi nimi 71 Vklinickém hodnocení P01522 bylo zlepšení známek a příznaků také pozorováno již 2.týden. Ve
12.týdnu byli vplacebové skupině 3/35 infliximabu jich bylo 20/35 6týdnů. Ve 102.týdnu zůstávalo na léčbě infliximabem ještě 49pacientů, mezi nimi 30 BASDAI50 respondérů.
Vobou studiích se také významně zlepšila fyzická funkce a kvalita života, vychází-li se z měření
pomocí BASFI a skóre fyzické složky SF-Psoriatická artritida udospělých
Účinnost a bezpečnost byla hodnocena vrámci dvou multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných studií u pacientů trpících aktivní psoriatickou artritidou.
Vrámci první klinické studie 104pacientů trpících aktivní polyartikulární psoriatickou artritidou. Během 16týdnů dvojitě zaslepené
fáze dostávali pacienti buď 5mg/kg infliximabu nebo placebo vtýdnu0, 2, 6a 14vkaždé skupiněpacienti následovně 5mg/kg infliximabu každých 8týdnů až do 46.týdne. Po prvním roce studie bylo
78pacientů převedeno do následné nezaslepené části, trvající až do 98.týdne.
Vrámci druhé klinické studie skupině 200pacientů trpících aktivní psoriatickou artritidou kloubůVprůběhu první 24-týdenní dvojitě zaslepené fáze bylo pacientům v0., 2., 6., 14. a 22.týdnu
podáváno buď 5mg/kg infliximabu nebo placebo 47pacientů sméně než 10% zlepšením oproti výchozímu stavu sohledem na otok a bolestivost
kloubů převedeno na podávání infliximabu spodávaným placebem převedeni na podávání infliximabu. Přípravek byl poté podáván všem
pacientům až do 46.týdne.
Hlavní výsledky hodnocení účinnosti vrámci klinických studií IMPACT a IMPACT2 jsou uvedeny
níže vtabulceTabulkaÚčinek na ACR a PASI ve studiích IMPACT a IMPACTIMPACTIMPACTPlacebo
Infliximab
Infliximab
Placebo
Infliximab
Infliximab
Randomizovaní
pacienti
5252N/AaOdpověďACR zpacientů)
Nodpověď ACR20*5odpověď ACR50*0odpověď ACR70*0Odpověď PASI zpacientůNOdpověď PASI75**1 *Počítačová ITT analýza, při které byly subjekty schybějícími údaji uvedeni jako nereagující
aÚdajez98.týdne pro IMPACT zahrnují údaje o kombinovaných pacientech splacebem i infliximabem,
kteří se účastnili nezaslepeného prodloužení hodnocení
bNa základě pacientů svýchozím PASI >2,5 pro IMPACT a pacientů s>3% výchozím BSA psoriatickým
postižením kůže pro IMPACT**Odpověď PASI75 pro IMPACT není zahrnuta vzhledem knízkému N; p<0,001 pro infliximab proti
placebu ve 24.týdnu pro IMPACTVrámci klinických hodnocení IMPACT a IMPACT2 byly zjištěny klinické odpovědi již ve 2.týdnu,
které přetrvávaly až do 98. respektive 54.týdne. Účinnost byla potvrzena při současném i bez
současného podávání methotrexátu. U pacientů léčených infliximabem bylo pozorováno snížení
vparametrech periferní charakteristiky aktivity psoriatické artritidy počet bolestivých/citlivých kloubů, daktylitida a přítomnost entezopatieVklinickém hodnocení IMPACT2 se posuzovaly rentgenologické změny. Na začátku, ve 24. a
54.týdnu se shromažďovaly rentgenové snímky rukou a nohou. Léčbainfliximabem ve srovnání
splacebem zpomalovala progresi poškození periferních kloubů, primárního hodnotícího kritéria ve
24.týdnu, vyjadřovaného změnou celkového upraveného skóre vdH-S oproti výchozímu stavu
0,70±2,53; p<0,001skóre vdH-S v54.týdnu záporná.
U pacientů léčených infliximabem bylo zjištěno signifikantní zlepšení fyzické výkonnosti, hodnocené
HAQ. Signifikantní zlepšení v kvalitě života závislé na zdraví bylo rovněž prokázáno ve
vypracovaných fyzických i mentálních souhrnných skóre škály SF-36 vrámci studie IMPACTPsoriáza udospělých
Účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou multicentrických randomizovaných dvojitě slepých
studiích: SPIRIT a EXPRESS. Pacienti v obou studiích měli psoriázu s plaky [Body Surface Area -BSA]≥10% a skóre oblasti psoriázy a indexu závažnosti [Psoriasis Area and
Severity Index -PASI]≥12kteří vdesátém týdnu dosáhli≥75% zlepšení způvodních hodnot PASI.
Studie SPIRIT hodnotila účinnost indukční terapie infliximabem u 249pacientů spsoriázou s plaky,
kteří dostávali vpředchozím období PUVA nebo systémovou léčbou. Pacienti obdrželi vtýdnech0,
2a 6infliximab v dávce buď 3, nebo 5mg/kg nebo infuze placeba. Pacienti sPGA skóre≥3byli
způsobilí kdalší infuzní dávce stejné léčby ve26.týdnu.
Ve studii SPIRIT byl podíl pacientů, kteří dosáhli PASI75v10.týdnu 71,7% ve skupině léčené
infliximabem v dávce 3mg/kg, 87,9% ve skupině léčené infliximabem v dávce 5mg/kg a 5,9% ve
skupině placeba pacientů ze skupiny 5mg/kg a 13,8% pacientů ze skupiny 3mg/kg respondéry PASI75. Mezi týdny
6a 26se příznaky psoriázy postupně vrátily smediánem času do relapsu choroby>20týdnů. Nebyl
pozorován žádný rebound fenomén.
Studie EXPRESS hodnotila účinnost indukční a udržovací terapie infliximabem u 378pacientů
spsoriázou s plaky. Pacienti obdrželi dávku 5mg/kg infliximabu nebo infuze placeba vtýdnech0, 2a
6, následovala udržovací terapie každých 8týdnůdo týdne 22ve skupině placeba a do týdne46ve
skupině infliximabu. Ve 24.týdnu byla skupina placeba převedena na indukční terapii infliximabem
pomocí indexu NAPSI cyklosporinem či acitretinem obdrželo 71,4% pacientů, ačkoliv nebyli nutně na léčbu rezistentní.
Hlavní výsledky jsou uvedeny vtabulce10. U pacientů léčených infliximabem byly významné
klinické odpovědi PASI50patrné při první návštěvě celkové sledované populace.
TabulkaSouhrn odpovědí PASI, PGA odpovědí a procent pacientů se všemi nehty vyčištěnými v
týdnech10, 24a 50. EXPRESS.
Placebo → Infliximab
5mg/kg
Infliximab
5mg/kg
10.týden
N≥90% zlepšení1≥75% zlepšení2≥50% zlepšení6PGA skóre: žádná PGA skóre: žádná 24.týden
N≥90% zlepšení1≥75% zlepšení3≥50%zlepšení5PGA skóre: žádná PGA skóre: žádná 50.týden
N≥90% zlepšení34≥75% zlepšení52≥50% zlepšení61PGA skóre: žádná PGA skóre: žádná kě*ňBAó A*BGó 6ó;,ěGďANc
10.týden1/6524.týden3/65 50.týden27/64 ap<0,001, pro každou ze skupin s infliximabem oproti kontrole.
bn=cAnalýza byla založena na subjektech spsoriázou nehtů při zařazení skóre NAPSI bylove skupině sinfliximabem 4,6, respektive 4,3 ve skupině splacebem.
Významné zlepšení oproti výchozím hodnotám bylo prokázáno u DLQI a mentální složky SF36 Pediatrická populace
Crohnova choroba u dětí Ve studii REACH 112pacientů aktivní Crohnovou chorobou konvenční léčbu dostávalo infiximab vdávce 5mg/kg v týdnu0, 2 a 6. U všech pacientů byla
požadována stabilní dávka 6-MP, AZA nebo MTX kortikosteroidydostávali infliximab vdávce 5mg/kg buď v8-týdenních, nebo v12-týdenních intervalech jako
udržovací léčbu. Pokud odpověď během udržovací léčby vymizela, bylo možné přejít kvyšší dávce
pediatrických pacientů přešlo ktéto léčbě intervalem a 23subjektů ve skupině sudržovací léčbou s12-týdenním intervalemztěchto pacientů Podíl subjektů sklinickou odpovědí vtýdnu10 byl 88,4% vtýdnu10 byl 58,9% Vtýdnu30 byl podíl subjektů sklinickou remisí vyšší ve skupině s8-týdenním intervalem 31/5255,8% skupině sudržovací léčbou s12-týdenním intervalem Údaje o píštělích vycházejí ze skóre PCDAI. Z22subjektů ze sloučených skupin sudržovací léčbou
s8-a 12-týdenními intervaly,které měly při zařazení do studie píštěle, mělo 63,6% odezvu na léčbupíštělí vtýdnu10, respektive 59,1% významná redukce užívání kortikosteroidů.
Ulcerózní kolitida u dětí Bezpečnost a účinnost infliximabu byly hodnoceny vmulticentrickém, randomizovaném,
nezaslepeném, paralelně uspořádaném klinickém hodnocení ve věku od 6 do 17let kolitidou léčbu. Při vstupu do klinického hodnocení 53% pacientů užívalo imunomodulační léčbu a/nebo MTXasnižování dávek kortikosteroidů bylo povoleno po 0.týdnu.
Všichni pacienti podstoupili indukční režim 5mg/kg infliximabu v0, 2. a 6.týdnu. Pacienti, kteří
neodpovídali na infliximab v8.týdnu následné sledování bezpečnosti. V8.týdnu bylo randomizováno 45pacientů, kteří užívali 5mg/kg
infliximabu jakoudržovací léčbu buď v8 nebo ve12týdenních intervalech.
Poměr pacientů sklinickou odpovědí na léčbu v8.týdnu byl 73,3% v8týdnu pro skupinu se současnou imunomodulační léčboupři vstupu i pro skupinu bez této léčby
byla podobná. Klinická remise v8.týdnu měřená pomocí skóre indexu aktivity ulcerózní kolitidy u
dětí V 54.týdnubyl poměr pacientů sklinickou remisí měřenou dle skóre PUCAI 38% sudržovací léčboupodávanou po 8týdnecha 18% po 12týdnech. Upacientů užívajících kortikosteroidy při vstupu byl poměr pacientů vremisi
aneužívajících kortikosteroidy v54.týdnu 38,5% 8týdnecha 0% V tomto klinickém hodnocení bylo více pacientů ve skupině 12 až 17let věku, než ve skupině 6 až
11let věku stanoveny definitivní závěry o vlivuvěku, byl zde vyšší počet pacientů vmladší věkové skupině,
ukterých bylo zvyšováno dávkování nebo byla ukončena léčba zdůvodu nedostatečného účinku.
Jiné pediatrické indikace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnostipředložit výsledky studií
sreferenčním léčivýmpřípravkem obsahujícím infliximabuvšech podskupin pediatrické populace
vléčbě revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, psoriatické artritidy, ankylozující
spondylitidy, psoriázy aCrohnovy choroby