Icatibant universal farma

Farmakoterapeutická skupina: Jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního angioedému;
ATC kód: B06AC02.

Mechanismus účinku

HAE (autosomálně dominantní onemocnění) je způsobeno absencí nebo dysfunkcí inhibitoru Cesterázy. Ataky HAE jsou doprovázeny zvýšeným uvolňováním bradykininu, který je klíčovým
mediátorem rozvoje klinických příznaků.

HAE se projevuje jako periodické ataky subkutánního a/nebo submukózního edému, které postihují
horní dýchací cesty, kůži a gastrointestinální trakt. Ataka obvykle trvá 2 až 5 dní.

Ikatibant je selektivní kompetitivní antagonista receptoru bradykininu typu 2 (B2). Jedná se
o syntetický dekapeptid se strukturou podobnou bradykininu, ale s 5 neproteinogenními
aminokyselinami. U HAE jsou zvýšené koncentrace bradykininu klíčovým mediátorem rozvoje
klinických příznaků.

Farmakodynamické účinky
U zdravých mladých jedinců zabránil ikatibant podávaný v dávkách 0,8 mg/kg po dobu 4 hodin,
1,5 mg/kg/den nebo 0,15 mg/kg/den po dobu 3 dnů rozvoji bradykininem navozené hypotenzi,
vazodilataci a reflexní tachykardii. Když byla testovací dávka bradykininu zvýšena 4krát, bylo
prokázáno, že ikatibant je kompetitivním antagonistou.

Klinická účinnost a bezpečnost

Údaje o účinnosti tohoto přípravku byly získány z počáteční otevřené studie fáze II a ze tří
kontrolovaných studií fáze III.

Klinické studie fáze III (FAST-1 a FAST-2) byly randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované
studie a měly identické uspořádání s výjimkou komparátoru (jedna s perorálně podávanou kyselinou
tranexamovou jako komparátorem a jedna kontrolovaná placebem). Celkem 130 pacientů bylo
randomizováno tak, aby dostávali buď 30mg dávku ikatibantu (63 pacientů) nebo komparátor (buď
kyselinu tranexamovou u 38 pacientů, nebo placebo u 29 pacientů). Následné epizody HAE byly léčeny
v rámci otevřené rozšířené studie. U pacientů s příznaky laryngeálního angioedému byla zahájena
otevřná rozšířená léčba ikatibantem. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do nástupu
úlevy od příznaků určovaná pomocí vizuální analogové škály (VAS). Tabulka 3 ukazuje výsledky
účinnosti těchto studií.

FAST-3 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami 98 dospělých
pacientů s mediánem věku 36 let. Pacienti byli randomizováni k podávání buď 30 mg ikatibantu nebo
placeba subkutánní injekcí. Podskupina pacientů v této studii prodělala akutní ataky HAE při užívání
androgenů, antifibrinolytik nebo C1-inhibitorů. Primárním cílovým parametrem byla doba do nástupu
úlevy od příznaků hodnocená pomocí 3položkového kompozitního vizuálního analogového skóre
(VAS-3) sestávajícího z hodnocení otoku kůže, bolesti kůže a bolesti břicha. Tabulka 4 ukazuje
výsledky účinnosti studie FAST-3.

V těchto studiích měli pacienti užívající ikatibant rychlejší medián doby do nástupu úlevy od příznaků
(2,0; 2,5 a 2,0 hodiny) ve srovnání s kyselinou tranexamovou (12,0 hodiny) a placebem (4,a 19,8 hodiny). Léčebný účinek ikatibantu byl potvrzen sekundárními cílovými parametry účinnosti.

V integrované analýze těchto kontrolovaných studií fáze III byly doba do nástupu úlevy od příznaků
a doba do nástupu úlevy od primárních příznaků podobné bez ohledu na věkovou skupinu, pohlaví, rasu,
tělesnou hmotnost nebo na to, zda pacient užíval androgeny nebo antifibrinolytika.

Odezva byla rovněž konzistentní i u opakovaných atak v kontrolovaných studiích fáze III. Celkem bylo
u 237 pacientů léčeno 1 278 atak akutního HAE podáním 1 386 dávek 30 mg ikatibantu. U prvních
15 atak léčených podáním ikatibantu (1 114 dávek na 1 030 atak) byl medián doby do nástupu úlevy od

příznaků u všech atak podobný (2,0 až 2,5 hodiny). 92,4 % těchto atak HAE bylo léčeno jednou dávkou
ikatibantu.

Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studiích FAST-1 a FAST-Kontrolovaná klinická studie srovnávající ikatibant s kyselinou tranexamovou nebo placebem:
Výsledky účinnosti
FAST-2 FAST- Ikatibant Kyselina
tranexamová
Ikatibant Placebo
Počet jedinců
v populaci ITT
36 38 Počet jedinců
v populaci ITT
27 Výchozí hodnoty
na vizuální
analogové škále
(mm)
63,7 61,5 Výchozí hodnoty
na vizuální
analogové škále
(mm)
69,3 67,7
Změna od
výchozích hodnot
do 4 hodin
–41,6 –14,6 Změna od
výchozích hodnot
do 4 hodin
–44,8 –23,5
Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% CI, p-
hodnota)
–27,8 (–39,4; –16,2)
p < 0,001
Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% CI, p-
hodnota)
–23,3 (–37,1; –9,4)
p = 0,002
Změna od
výchozích hodnot
do 12 hodin
–54,0

–30,3 Změna od
výchozích hodnot
do 12 hodin
–54,2 –42,4
Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% CI, p-
hodnota)
–24,1 (–33,6; –14,6)
p < 0,001
Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% CI, p-
hodnota)
–15,2 (–28,6; –1,7)
p = 0,028
Medián doby do
začátku odeznívání
příznaků
(v hodinách)
Medián doby do
začátku odeznívání
příznaků
(v hodinách)

Všechny epizody
(n = 74)
2,0 12,0 Všechny epizody
(n = 56)
2,5 4,Výskyt léčebné
odpovědi (%, CI)
hodiny po
zahájení léčby
Výskyt léčebné
odpovědi (%, CI)
hodiny po
zahájení léčby

Všechny epizody
(n = 74)
80,(63,1; 91,6)
30,(16,3; 48,1)
Všechny epizody
(n = 56)
66,(46,0; 83,5)
46,(27,5; 66,1)
Medián doby do
začátku odeznívání
příznaků: Všechny
příznaky
(v hodinách):
Bolest břicha
Otok kůže
Bolest kůže




1,2,1,



3,18,12,Medián doby do
začátku odeznívání
příznaků: Všechny
příznaky
(v hodinách):
Bolest břicha
Otok kůže
Bolest kůže




2,3,1,



3,10,9,Medián doby
nástupu do téměř
úplného potlačení
příznaků
(v hodinách)
Medián doby
nástupu do téměř
úplného potlačení
příznaků
(v hodinách)

Všechny epizody
(n = 74)
10,0 51,0 Všechny epizody
(n = 56)
8,5 19,4

Medián doby do
regrese příznaků
dle pacienta
(v hodinách)
Medián doby do
regrese příznaků
dle pacienta
(v hodinách)

Všechny epizody
(n = 74)
0,8 7,9 Všechny epizody
(n = 74)
0,8 16,9
Medián doby do
celkového zlepšení
stavu pacienta, dle
lékaře (v hodinách)
Medián doby do
celkového zlepšení
stavu pacienta, dle
lékaře (v hodinách)

Všechny epizody
(n = 74)
1,5 6,9 Všechny epizody
(n = 56)
1,0 5,7

Tabulka 4. Výsledky účinnosti ve studii FAST-
Výsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáze – populace ITT
Cílový parametr Statistika Ikatibant Placebo p-hodnota
(n = 43) (n = 45)
Primární cílový parametr
Doba do začátku odeznívání
příznaků – kompozitní VAS
(v hodinách)
Medián 2,0 19,8 < 0,Ostatní cílové parametry
Doba do začátku
odeznívání primárních
příznaků
Medián 1,5 18,5 < 0,Změna v kompozitním skóre
VAS 2 hodiny po léčbě
Průměr –19,74 –7,49 < 0,Změna v kompozitním skóre
příznaků po 2 hodinách
hodnoceném subjektem
Průměr –0,53 –0,22 < 0,Změna v kompozitním skóre
příznaků po 2 hodinách
hodnoceném vyšetřujícím
Průměr –0,44 –0,19 < 0,Doba do téměř úplného
odeznění příznaků
(v hodinách)
Medián 8,0 36,0 0,Doba do počátečního
zlepšení příznaků
hodnoceného pacientem
(v hodinách)
Medián 0,8 3,5 < 0,Doba do počátečního
viditelného zlepšení příznaků
hodnoceného vyšetřujícím
(v hodinách)
Medián 0,8 3,4 < 0,
V těchto kontrolovaných klinických studiích fáze III bylo léčeno celkem 66 pacientů s atakami HAE,
které postihují hrtan. Výsledky ohledně doby do nástupu úlevy od příznaků byly podobné jako
u pacientů s nelaryngeálními atakami HAE.

Pediatrická populace


Byla provedena otevřená, nerandomizovaná studie s jedním ramenem (HGT-FIR-086) s celkem
32 pacienty. Všichni pacienti dostali alespoň jednu dávku ikatibantu (0,4 mg/kg tělesné hmotnosti až do
maximální dávky 30 mg) a většina pacientů byla sledována po dobu minimálně 6 měsíců. 11 pacientů
bylo prepubertálních a 21 pacientů bylo buď pubertálních nebo postpubertálních.

Populace k hodnocení účinnosti sestávala z 22 pacientů (11 předpubertálních
a 11 pubertálních/postpubertálních), u kterých byla ataka HAE léčena ikatibantem.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do nástupu úlevy od příznaků (TOSR) měřená
pomocí kompozitního skóre příznaků vykazovaného vyšetřujícím. Doba do nástupu úlevy od příznaků
byla definována jako doba (v hodinách) potřebná ke zlepšení příznaků o 20 %.
Celkový medián doby do nástupu úlevy od příznaků byl 1,0 hodiny (95% interval spolehlivosti, 1,1,1 hodiny). Za 1, resp. 2 hodiny po léčbě došlo u přibližně 50 %, resp. 90 % pacientů k nástupu úlevy
od příznaků.

Celkově byl medián doby do dosažení minimálních příznaků (nejkratší doba po léčbě, kdy byly všechny
příznaky buď mírné, nebo zcela odezněly) 1,1 hodiny (95% interval spolehlivosti, 1,0–2,0 hodiny).