Entecavir mylan

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy.
ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku

Entekavir, nukleosidový analog guanosinu působící proti HBV polymeráze, je účinně fosforylován na
aktivní trifosfátovou substrátem deoxyguanosinem TP entekavir-TP funkčně inhibuje 3 aktivity virové polymerázy: priming polymerázy HBV, messenger-RNA a DNA je 0,0012 μM. Entekavir-TP je slabým inhibitorem buněčných DNA polymeráz α, β a δ
s hodnotami Ki 18 až 40 μM. Kromě toho působení vysokých dávek entekaviru nemělo žádné
relevantní nežádoucí účinky na syntézu polymerázy γ ani mitochondriální DNA v buňkách HepG2 > 160 μM
Antivirový účinek

Entekavir inhibuje v lidských buňkách HepG2 infikovaných divokým typem HBV syntézu HBV DNA
HBV adefovir-rezistentní substituce na rtN236T nebo rtA181V zůstaly na entekavir plně vnímavé.

Analýza inhibiční aktivity entekaviru proti panelu laboratorních a klinických HIV-1 izolátů za použití
různých buněk a metod ukázala hodnoty EC50 v rozsahu od 0,026 do > 10 μM; nižší hodnoty ECbyly pozorovány při použití snížených hladin viru v testu. V buněčné kultuře entekavir v
mikromolárních koncentracích selektoval M184I substituci, což potvrzuje inhibiční tlak při vysokých
koncentracích entekaviru. HIV varianty obsahující M184V substituci vykázaly ztrátu citlivosti na
entekavir
U kombinovaných testů HBV v buněčné kultuře se abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir
ani zidovudin nechovaly antagonisticky vůči anti-HBV účinkům entekaviru v širokém rozsahu
koncentrací. U antivirových testů HIV nebyl entekavir v mikromolárních koncentracích antagonistický
vůči anti-HIV účinkům v buněčné kultuře těchto šesti NRTI nebo emtricitabinu.

Rezistence v buněčné kultuře

Ve vztahu k divokému typu HBV vykazují LVDr viry obsahující substituce rtM204V a rtL180M v
reverzní transkriptáze osminásobně nižší citlivost na entekavir. Inkorporace dalších změn ETVr
aminokyselin rtT184, rtS202 nebo rtM250 snižuje citlivost na entekavir v buněčné kultuře. Substituce
pozorované v klinických izolátech rtM250I, L nebo Vviru. Kmeny rezistentní na lamivudin obsahující rtL180M a rtM204V v kombinaci se substitucí
aminokyseliny rtA181C vedly k 16 až 122násobnému snížení citlivosti fenotypů na entekavir. ETVr
substituce na reziduích rtT184, rtS202 a rtM250 měly pouze mírný vliv na citlivost na entekavir a v
nepřítomnosti LVDr substitucí nebyly pozorovány u více než 1000 sekvencovaných vzorků pacientů.
Rezistence je zprostředkovaná redukovanou vazbou inhibitoru na pozměněnou HBV reverzní
transkriptázu a rezistentní HBV vykazuje sníženou replikační kapacitu v buněčné kultuře.

Klinická zkušenost:

Prokázaný přínos vychází z histologických, virologických, biochemických a sérologických odpovědí
po 48 týdnech léčby v aktivně kontrolovaných klinických studiích, jež zahrnovaly 1 633 dospělých
pacientů s chronickou hepatitidou B s průkazem virové replikace a kompenzovaným jaterním
onemocněním. Bezpečnost a účinnost entekaviru byla také hodnocena v aktivně kontrolované klinické
studii u 191 pacientů infikovaných HBV s dekompenzovaným jaterním onemocněním a v klinické
studii u 68 pacientů koinfikovaných HBV i HIV.

Ve studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním bylo histologické zlepšení
definováno jako snížení skóre nekrózy/zánětu podle Knodella o ≥2 body oproti výchozí hodnotě bez
zhoršení Knodellova skóre fibrózy. Odpověď pacientů s výchozím skóre fibrózy 4 podle Knodella
kompenzované jaterní onemocněnísouvisely s větším histologickým zlepšením u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy. Výchozí
hodnoty ALT ≥2násobek ULN a výchozí hodnoty HBV DNA ≤ 9,0 log10 kopií/ml byly spojeny
s vyššími stupni virologické odpovědi pacientů dosud neléčených nukleosidy. Bez ohledu na výchozí hodnoty u většiny pacientů došlo k
histologické a virologické odpovědi na léčbu.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním, kteří doposud neužívali nukleosidy
Výsledky 48 týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studií srovnávajících entekavir lamivudinem následující tabulce.

Pacienti dosud neléčení nukleosidy
HBeAg pozitivní 022HBeAg negativní 027ETV
0,5 mg
jednou
denně
LVD
100 mg
jednou
denně
ETV
0,5 mg
jednou
denně
LVD
100 mg
jednou
denně
n 314a 314a 296a 287a
Histologické zlepšeníb 72%* 62% 70%* 61%
Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka 39% 35% 36% 38%
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 8% 10% 12% 15%
n 354 355 325 Snížení virové nálože 67%* 36% 90%* 72%
Normalizace ALT
Sérokonverze HBeAg 21% 18%
*p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,a pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay
Zkušenosti u pacientů refrakterních na lamivudin s kompenzovaným jaterním onemocněním:
V randomizované, dvojitě zaslepené studii u pacientů s pozitivním HBeAg, kteří byli rezistentní na
lamivudin lamivudin při vstupu do studie buď přešli na entekavir 1 mg jednou denně, a to bez washout období a
overlap období Výsledky po 48 týdnech jsou uvedeny v následující tabulce.

Lamivudin-refrakterní
HBeAg pozitivní ETV 1,0 mg jednou
denně
LVD 100 mg jednou
denně
n 124a 116a
Histologické zlepšeníb 55%* 28%
Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka 34%* 16%
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 11% 26%
n 141 Snížení virové nálože 19%* 1%
Normalizace ALT
Sérokonverze HBeAg 8% 3%
* p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,a pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay
Výsledky po 48 týdnech léčby
Léčba byla ukončena, když byla po 48 týdnech nebo v druhém roce léčby dosažena předem stanovená
kritéria odpovědi. Jako kritéria odpovědi byla stanovena virologická suprese HBV 0,7 mekv/ml podle bDNAULN ukončení léčby. Pacienti, kteří měli virologickou, ale nikoli sérologickou nebo biochemickou
odpověď, pokračovali v léčbě v zaslepeném režimu. Pacientům, kteří neměli virologickou odpověď,
byla nabídnuta alternativní léčba.

Pacienti dosud neléčení nukleosidy
HBeAg pozitivní četnost odpovědí 80 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 87 % u normalizace ALT, 31 %
u sérokonverze HBeAg a 2 % u sérokonverze HBsAg činila kumulativní četnost odpovědí 39% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 79% u normalizace
ALT, 26% u sérokonverze HBeAg a 2% u sérokonverze HBsAg
Na konci dávkování mezi pacienty, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech mělo 81 % z 243 léčených entekavirem a 39 % ze 164 léčených lamivudinem HBV DNA
< 300 kopií/ml podle PCR, zatímco k normalizaci ALT entekavirem a u 68 % pacientů léčených lamivudinem.

HBeAg negativní četnost odpovědí 94 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 89 % u normalizace ALT oproti
77 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 84 % u normalizace ALT u pacientů léčených
lamivudinem
Z 26 pacientů léčených entekavirem a 28 pacientů léčených lamivudinem, kteří pokračovali v léčbě po
52 týdnech lamivudinem při ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR. K normalizaci ALT ULNlamivudinem.

U pacientů, kteří splnili kritéria odpovědi definovaná v protokolu, přetrvávala odpověď po dobu
24 týdnů v sledování po léčbě u 75 % respondentů léčených lamivudinem ve studii 022 a ve studii 027 u 46 % léčených entekavirem oproti 31 % sledování po ukončení léčby došlo ke ztrátě odpovědi u značného počtu HBeAg negativních pacientů.

Výsledky biopsie jater: u 57 pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy z pivotních studií studie, byly hodnoceny dlouhodobé výsledky biopsie jater. Dávka entekaviru byla 0,5 mg denně v
pivotních studiích 177 týdnůZ těchto pacientů 55/57 a 50/57 skóre fibrózy podle Ishaka ≥2, mělo 25/43 pokročilou fibrózou nebo cirhózou na počátku pacienti HBV DNA < 300 kopií/ml a 49/57 Všech 57 pacientů zůstalo HBsAg pozitivních.

Lamivudin-refrakterní
HBeAg pozitivní četnost odpovědí 30 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 85 % u normalizace ALT a 17 %
u sérokonverze HBeAg.

Ze 77 pacientů, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a k normalizaci ALT ukončení léčby u 81 % pacientů.

Věk/pohlaví
Nebyl žádný patrný rozdíl v účinnosti entekaviru s ohledem na pohlaví studiích
Dlouhodobá studie s následným sledováním
Studie 080 byla randomizovaná, observační otevřená studie fáze 4 k posouzení dlouhodobých rizik
léčby entekavirem hodnocenými událostmi klinického hodnocení byl celkový počet maligních nádorů počet HCC maligních nádorů a maligních nádorů bez HCCjátry, maligní nádory bez HCC, HCC, a úmrtí, včetně úmrtí souvisejících s jaterními onemocněními. V
této studii nebyl ETV spojen se zvýšeným rizikem výskytu maligních nádorů ve srovnání s použitím
léčby bez ETV, podle hodnocení buď kombinovaným koncovým ukazatelem celkových maligních
nádorů ukazatelem maligního nádoru jiného než HCC Hlášené události týkající se progrese onemocnění HBV související s játry a HCC byly srovnatelné ve
skupinách ETV i bez ETV. Nejčastěji hlášenou malignitou v obou skupinách ETV i bez ETV byl HCC
následovaný zhoubnými nádory gastrointestinálního traktu.

Speciální populace

Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním:
Studie 048 zahrnovala 191 pacientů s HBeAg pozitivní nebo negativní chronickou HBV infekcí
a projevy jaterní dekompenzace definovanými jako CTP skóre 7 a vyšší. Pacienti užívali entekavir
mg jednou denně nebo adefovir-dipivoxil 10 mg jednou denně. Pacienti nebyli dříve léčeni pro HBV
nebo byli předléčeni tenofovir-disoproxil-fumarátemLiver Diseasepacientů mělo substituci LVDr ve výchozím stavu. Entekavir vykázal vyšší účinnost než adefovir-
dipivoxil v primárním cílovém parametru účinnosti, kterým byla změna průměrné hodnoty HBV DNA
v séru, stanoveno PCR, ve 24. týdnu ve srovnání s výchozím stavem. Výsledky vybraných cílových
parametrů studie v týdnech 24 a 48 jsou uvedeny v tabulce:

Týden 24 Týden
ETV
mg jednou
denně
Adefovir-
dipivoxil
10 mg jednou
denně
ETV
mg jednou
denně
Adefovir-
dipivoxil
10 mg jednou
denně
n 100 91 100 HBV DNAa
Pod hranicí detekovatelnosti
Průměrná změna oproti výchozí hodnotě
MELD skóre
Průměrná změna oproti výchozí hodnotěc,e

-2,
-0,
-2,
-1,Ztráta HBsAgb 1% 0 5% Normalizace:f
ALT Albumin Bilirubin Protrombinový čas a Roche COBAS Amplicor PCR assay b NC = F včetně důvodů jako úmrtí, nedostatečná účinnost, nežádoucí účinky, noncompliance / ztráta sledování, se počítají jako selhání
c NC = M d Definované jako pokles nebo žádná změna oproti výchozím hodnotám CTP skóre.
e Průměrná výchozí hodnota MELD skóre byla 17,1 pro entekavir a 15,3 pro adefovir-dipivoxil.
f Jmenovatelem jsou pacienti s abnormálními hodnotami na počátku sledování.
* p<0.ULN=horní limit normálního rozsahu, LLN=dolní limit normálního rozsahu.

Čas do vzniku hepatocelulárního karcinomu obou léčených skupinách; kumulativní výskyt mortality byl u pacientů léčených entekavirem 23 %
hepatocelulárního karcinomu
Z pacientů se substitucemi LVDr na počátku studie bylo pacientů s HBV DNA < 300 kopií/ml 44 %
pro entekavir a 20 % pro adefovirem ve 24. týdnu, ve 48. týdnu jich bylo 50 % pro entekavir a 17 %
pro adefovir.

HIV/HBV koinfikovaní pacienti, kteří souběžně užívají HAART
Studie 038 zahrnovala 67 pacientů HBeAg pozitivních a 1 pacienta HBeAg negativního, kteří byli
koinfikovaní HIV. Pacienti měli stabilně kontrolovaný HIV viremie HBV v režimu HAART zahrnujícím lamivudin. Režimy HAART nezahrnovaly emtricitabin
nebo tenofovir-disoproxil-fumarát. Na začátku studie měli pacienti léčení entekavirem medián doby
před léčbou lamivudinem 4,8 roku a medián počtu CD4 494 buněk/mm3 CD4 buněk < 200 buněk/mm3do skupiny, která navíc dostávala entekavir 1 mg jednou denně dobu 24 týdnů, po které následovalo období dalších 24 týdnů, kdy všichni pacienti dostávali entekavir.
Po 24 týdnech bylo snížení virové nálože HBV významně vyšší u entekaviru zvýšením 0,11 log10 kopií/mlbylo snížení HBV DNA po 48 týdnech -4,20 log10 kopií/ml, k normalizaci ALT došlo u 37 % pacientů
s abnormálními výchozími hodnotami ALT a u žádného z těchto pacientů nedošlo k sérokonverzi
HBeAg.

Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně neužívají HAART:
U pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou léčbu HIV, nebyl entekavir
hodnocen. U pacientů koinfikovaných
HIV/HBV, kteří dostávali entekavir v monoterapii bez léčby HAART, bylo hlášeno snížení HIV RNA.
V některých případech byla pozorována selekce varianty HIV M184V, což má dopad na selekci
režimů HAART, které mohou pacienti brát později. Proto se nemá entekavir za těchto podmínek
užívat kvůli možnosti vývoje rezistence na léčbu infekce HIV
Příjemci transplantátů jater
Bezpečnost a účinnost entekaviru v dávce 1 mg jednou denně byla hodnocena v jednoramenné studii u
65 pacientů, kteří prodělali transplantaci jater z důvodu komplikací chronické infekce HBV a kteří
měli v době transplantace hladiny HBV DNA <172 IU/ml populaci tvořilo 82 % mužů, 39 % bělochů a 37 % Asiatů, v průměrném věku 49 let; 89 % pacientů
bylo v době transplantace onemocnění HBeAg negativních. Z toho 61 pacientů, u kterých se dala
hodnotit účinnost, dostávalo entekavir po dobu alespoň 1 měsíce, 60 pacientů rovněž dostávalo
imunoglobulin dostávalo 49 léčbu HBIg víc než 6 měsíců. V týdnu 72 po transplantaci neměl žádný z 55 sledovaných
případů virologický relaps HBV [definovanou jako HBV DNA ≥50 IU/ml ani u zbývajících 6 pacientů nebyl virologický relaps hlášen. Všech 61 pacientů bylo po transplantaci
HBsAG negativních, 2 z nich se později stali HBsAg pozitivní navzdory nedetekovatelné hladině
HBV DNA tím, co se u pacientů s transplantací jater očekávalo, a v souladu se známým bezpečnostním profilem
entekaviru.

Pediatrická populace
Studie 189 je studie o účinnosti a bezpečnosti entekaviru u 180 dětí a dospívajících dosud neléčených
nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s HBeAg pozitivní chronickou hepatitidou B, kompenzovaným
onemocněním jater a zvýšenou ALT. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1, první skupina užívala
zaslepenou léčbu entekavirem 0,015 mg/kg až do 0,5 mg/den Vstupní demografické údaje a charakteristiky HBV onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny i
napříč věkovými skupinami srovnatelné. Při vstupu do studie byla průměrná HBV DNA
8,1 log10 IU/ml a průměrná ALT byla 103 U/l napříč skupinami pacientů v této studii. Výsledky
hlavních parametrů účinnosti ve 48. týdnu a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce níže.

Entekavir Placebo*
Týden 48 Týden 96 Týden n 120 120 HBV DNA < 50 IU/ml
a sérokonverze HBeAga
24,2% 35,8% 3,3%
HBV DNA < 50 IU/mla 49,2% 64,2% 3,3%
Sérokonverze HBeAga 24,2% 36,7% 10,0%
Normalizace ALTa 67,5% 81,7% 23,3%
HBV DNA < 50 IU/mla

Výchozí HBV
DNA < 8 log10 IU/ml
Výchozí HBV DNA


82,6%
28,4%

82,6%
52,7%

6,5%
0% ≥ 8 log10 IU/ml
a NC = F * Pacienti, kteří byli randomizováni na placebo a kteří nedosáhli sérokonverze HBe v 48. týdnu, byli pro druhý rok trvání
studie převedeni do otevřené studie entekaviru; proto jsou dostupná randomizovaná komparativní data jen do 48. týdne.

Zhodnocení pediatrické rezistence je založeno na údajích ze dvou klinických studií HBeAG-pozitivních pediatrických pacientů dosud neléčených nukleosidy s chronickou infekcí HBV.
Tyto dvě studie obsahují údaje o rezistenci u 183 pacientů léčených a monitorovaných v 1. roce a u
180 pacientů léčených a monitorovaných v 2. roce. Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech
pacientů s dostupnými vzorky, kteří dosáhli virologického průlomu v 96. týdnu, nebo dosáhli hodnot
HBV DNA ≥ 50 IU/ml ve 48. nebo 96. týdnu. Během 2. roku byla genotypová rezistence na ETV
zjištěna u 2 pacientů
Klinická rezistence u dospělých:

Pacienti v klinických studiích iniciálně léčení entekavirem v dávce 0,5 mg nebo dávkou 1 mg měřena PCR HBV DNA, byli monitorováni na rezistenci.

Až do konce 240. týdne ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy, genotypový důkaz ETVr
substitucí na rtT184, rtS202 nebo rtM250 byl identifikován u 3 pacientů léčených entekavirem, u 2 z
nich došlo k virologickému průlomu přítomnosti LVDr substitucí
Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie pacientů bez předchozí
léčby nukleosidy
Rok 1 Rok 2 Rok 3a Rok 4a Rok 5a
Pacienti léčeni a monitorováni na
rezistencib
663 278 149 121 Pacienti ve specifickém roce se:
- vznikající genotypové ETVrc 1 1 1 0 - genotypové ETVr c s virologickým
průlomemd
0 1 0 Kumulativní pravděpodobnost:
- vznikající genotypové ETVrc 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2%
- genotypové ETVr c s virologickým
průlomemd
0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%
a Výsledky odrážejí užívání entekaviru v dávce 1 mg u 147 ze 149 pacientů v 3. roce a všechny pacienty v 4. a 5. roce
a kombinovanou léčbu entekavir-lamivudin 20 týdnů u 130 ze 149 pacientů v 3. roce a po dobu 1 týdne u 1 ze 121 pacientů v 4. roce v navazující studii.
b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po 24. týdnu léčby až do 58. týdne
204. týdne c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na konci
otevřeného časového bodu.

ETVr substituce sledování v izolátech u 10/187 monitorovaných na rezistenci, což naznačuje, že předchozí léčba lamivudinem může selektovat tyto
substituce vedoucí k rezistenci a že v malém počtu mohou existovat před léčbou entekavirem. Až do
konce 240. týdne došlo k virologickému průlomu do konce 240. týdne shrnuje tabulka.

Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu
lamivudinem
Rok 1 Rok 2 Rok 3a Rok 4a Rok 5a
Pacienti léčeni a monitorováni na
rezistencib
187 146 80 52 Pacienti ve specifickém roce se:
- vznikající genotypové ETVrc 11 12 16 6 - genotypové ETVr s virologickým
průlomem d
2e 14e 13e 9e 1e
Kumulativní pravděpodobnost:
- vznikající genotypové ETVrc 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
- genotypové ETVr c
s virologickým průlomemd
1,1% e 10,7% e 27% e 41,3% e 43,6% e
a Výsledky se týkají užívání kombinované léčby entekavir-lamivudin entekaviremmedián 16 týdnů u 1 z 33 pacientů v 5. roce v navazující studii.
b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po 24. týdnu léčby až do 58. týdne
204. týdne c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na konci
otevřeného časového bodu.
e ETVr vyskytující ve kterémkoliv roce; virologický průlom v daném roce.

Mezi pacienty refrakterními na lamivudin s výchozí hodnotou HBV DNA < 107 log10 kopií/ml dosáhlo
64 % rezistence na entekavir studované populaci < 104 log10 kopií/ml podle PCR ve 24. týdnu, měli také nižší výskyt rezistence než ti, kteří toho
nedosáhli
Integrovaná analýza klinických studií fáze 2 a 3: Ze 17 klinických studií fáze 2 a 3 byla v integrované
analýze údajů rezistence na entekavir po schválení registrace zjistěna po dobu léčby entekavirem
vznikající rezistence na entekavir související se substitucí rtA181C u 5 z 1 461 pacientů. Tato
substituce byla detekovaná pouze v přítomnosti rezistence na lamivudin související se substitucemi
rtL180M a rtM204V.