ENTECAVIR MYLAN -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Entecavir Mylan 0,5 mg potahované tablety
Entecavir Mylan 1 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Entecavir Mylan 0,5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum monohydricum odpovídající entecavirum 0,5 mg.

Entecavir Mylan 1 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum monohydricum odpovídající entecavirum 1 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Entecavir Mylan 0,5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 62,5 mg monohydrátu laktosy.

Entecavir Mylan 1 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 125 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Entecavir Mylan 0,5 mg potahované tablety

Bílá kulatá bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami. Na jedné straně je vyraženo „M “
a na druhé „EA“. Průměr: přibližně 6,8 mm.

Entecavir Mylan 1 mg potahované tablety

Bílá kulatá bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami. Na jedné straně je vyraženo „M “
a na druhé „EB“. Průměr: přibližně 8,8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Entecavir Mylan je indikován k léčbě chronické infekce virem hepatitidy B u dospělých pacientů
• s kompenzovaným jaterním onemocněním a prokázanými známkami aktivní virové
replikace, přetrvávajícími zvýšenými hodnotami sérové alaninaminotransferázy histologicky prokázaným aktivním zánětem a/nebo fibrózou.
• s dekompenzovaným jaterním onemocněním
Tato indikace je založena, jak pro pacienty s kompenzovaným, tak dekompenzovaným jaterním
onemocněním, na výsledcích klinických studií u pacientů dosud neléčených nukleosidy s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní HBV infekcí. Pokud jde o pacienty s hepatitidou B refrakterní na
lamivudin, viz body 4.2, 4.4 a 5.1.

Přípravek Entecavir Mylan je také indikován k léčbě chronické infekce HBV u pediatrických pacientů
dosud neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s kompenzovaným onemocněním jater,
s prokázanými známkami aktivní virové replikace a s trvale zvýšenými hodnotami ALT v séru, nebo
s histologicky prokázaným středně těžkým až těžkým zánětem a/nebo fibrózou. S ohledem na
rozhodnutí o zahájení léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4 a 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy B.

Přípravek Entecavir Mylan je k dostání pouze jako 0,5mg a 1mg potahované tablety. Pro pacienty,
kteří nejsou schopni tablety spolknout nebo pro které je doporučeno snížení dávky, mohou být
k dispozici jiné přípravky s obsahem entekaviru s vhodnější formulací.

Dávkování

Kompenzované jaterní onemocnění

Pacienti dosud neléčení nukleosidy
Doporučená dávka u dospělých je 0,5 mg jednou denně s jídlem nebo bez jídla.

Pacienti refrakterní na lamivudin mutací rezistence na lamivudin [LVDr]Doporučená dávka u dospělých je 1 mg jednou denně, která se musí užívat nalačno před jídlem a více než 2 hodiny po jídledána přednost kombinaci entekaviru s druhým antivirovým přípravkem rezistenci ani s lamivudinem, ani s entekavirem
Dekompenzované jaterní onemocnění
Doporučená dávka pro dospělé pacienty s dekompenzovaným jaterním onemocněním je 1 mg denně,
která se užívá nalačno Pro pacienty s hepatitidou B refrakterní na lamivudin - viz body 4.4 a 5.1.

Trvání léčby:
Optimální trvání léčby není známo. O ukončení léčby může být rozhodnuto v následujících případech:
• u HBeAg pozitivních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň 12 měsíců po dosažení
sérokonverze HBe séra po sobě odebraných v intervalu alespoň 3 - 6 měsícůnebo do ztráty účinnosti • u HBeAg negativních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň do sérokonverze HBs,
případně do ztráty účinnosti. U dlouhodobé léčby trvající více než 2 roky se doporučuje
provádět pravidelné přehodnocení k potvrzení, že je vhodné pokračovat v odpovídající
terapii.

Pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním nebo cirrhózou se nedoporučuje přerušovat
léčbu.

Pediatrická populace

Pro odpovídající dávkování u pediatrické populace je k dispozici Entecavir Mylan 0,5 mg potahované
tablety a pro dávky nižší než je 0,5 mg je k dispozici entekavir ve formě perorálního roztoku.

Rozhodnutí o léčbě pediatrických pacientů má být založeno na pečlivém zvážení individuálních potřeb
pacienta a s odkazem na aktuální pediatrické léčebné postupy, včetně znalosti počátečních výsledků
histologického vyšetření. Přínosy dlouhodobé virové suprese s pokračující léčbou musí být zváženy v
porovnání s rizikem prodloužené léčby, včetně možnosti vzniku rezistentního viru hepatitidy B.

Hodnoty ALT v séru mají být trvale zvýšené po dobu nejméně 6 měsíců před léčbou pediatrických
pacientů s kompenzovaným onemocněním jater v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B;
a po dobu alespoň 12 měsíců u pacientů s HBeAg- negativním onemocněním.

Pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností alespoň 32,6 kg má být podávána jedna 0,5mg tableta
jednou denně, s jídlem nebo bez něj. Perorální roztok má být použit pro pacienty s tělesnou hmotností
nižší než 32,6 kg.

Délka léčby u pediatrických pacientů
Optimální trvání léčby není známo. V souladu s platnými směrnicemi pediatrické praxe mohou být
důvody pro ukončení léčby následující:
• U HBeAg pozitivních pediatrických pacientů má léčba trvat po dobu nejméně 12 měsíců
po dosažení nedetekovatelné HBV DNA a sérokonverze HBeAg anti-HBe ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra alespoň v rozmezí 3 - 6 měsícůsérokonverze HBs, nebo pokud dojde ke ztrátě účinnosti. Hodnoty ALT a HBV DNA v
séru mají být po ukončení léčby pravidelně sledovány. • U HBeAg negativních pediatrických pacientů má léčba trvat do dosažení sérokonverze
HBs, nebo pokud dojde ke ztrátě účinnosti.

Farmakokinetika u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla studována.

Starší pacienti
Není třeba upravovat dávku podle věku. Dávka se má upravit podle renální funkce pacienta doporučená dávka u poruchy funkce ledvin a bod 5.2
Pohlaví a etnická příslušnost
Není třeba upravovat dávku podle pohlaví nebo etnické příslušnosti.

Porucha funkce ledvin
Clearance entekaviru se snižuje s klesající clearance kreatininu kreatininu < 50 ml/min, včetně pacientů na hemodialýze nebo kontinuální peritoneální dialýze
formě perorálního roztoku. Pokud není perorální roztok k dispozici, jako alternativa úpravy dávky se
může prodloužit interval mezi dávkami, jak je také podrobněji uvedeno v tabulce. Navrhované úpravy
dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a jejich bezpečnost a účinnost nebyly klinicky
hodnoceny. Proto se má pečlivě monitorovat virologická odpověď.


Clearance kreatininu

Dávka entekaviru*
Pacienti dosud neléčení
nukleosidy


Lamivudin-refrakterní nebo
s dekompenzovaným jaterním
onemocněním

≥ 50 0,5 mg jednou denně 1 mg jednou denně
30–49 0,25 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 48 hodin
0,5 mg jednou denně

10–29 0,15 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 72 hodin
0,3 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 48 hodin
CAPD**
0,05 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 5 –7 dní
0,1 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 72 hodin
* Pro dávky < 0,5 mg se doporučuje entekavir ve formě perorálního roztoku.
** Ve dnech, kdy se provádí hemodialýza, se entekavir podává po hemodialýze.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není třeba dávkování upravovat.

Způsob podání

Přípravek Entecavir Mylan se užívá perorálně.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a jejich bezpečnost a účinnost nebyla klinicky
hodnocena. Proto se má pečlivě monitorovat virologická odpověď.

Exacerbace hepatitidy:

Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B je relativně běžná a je charakterizovaná přechodným
zvýšením hodnot ALT v séru. Po zahájení protivirové terapie se mohou hodnoty ALT v séru u
některých pacientů zvýšit, přičemž sérové hodnoty HBV DNA klesají léčených entekavirem byl medián doby do nástupu exacerbace 4 - 5 týdnů. U pacientů s
kompenzovaným jaterním onemocněním nebývají obvykle tyto vzestupy hodnot ALT v séru
doprovázeny zvýšením sérové koncentrace bilirubinu nebo jaterní deko mpenzací. Pacienti s
pokročilým jaterním onemocněním nebo s cirhózou mohou mít zvýšené riziko jaterní dekompenzace
po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být v průběhu terapie pečlivě sledováni.

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena také u pacientů, u nichž byla léčba hepatitidy B ukončena
většinou spontánně odezní. Byly však hlášeny i případy těžké exacerbace včetně úmrtí.

U pacientů léčených entekavirem, kteří doposud nedostávali nukleosidy, činil medián doby do nástupu
exacerbace po léčbě 23 - 24 týdnů a nejčastěji byla hlášena u HBeAg negativních pacientů 4.8jaterní funkce, a to jak klinicky, tak i laboratorně. V případě potřeby může být opodstatněno obnovení
léčby hepatitidy B.

Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním:

U pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním, zejména u těch pacientů s klasifikačním
skóre Child-Turcotte-Pugh funkcemi pozorována vyšší četnost závažných jaterních nežádoucích účinků Rovněž pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním mohou mít vyšší riziko laktátové
acidózy a specifických nežádoucích účinků na ledviny, jako např. hepatorenální syndrom. Z toho
důvodu mají být u těchto pacientů pečlivě monitorovány klinické a laboratorní parametry body 4.8 a 5.1
Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou:

Při používání nukleosidových analogů byl zaznamenán výskyt laktátové acidózy hypoxemieProtože entekavir je nukleosidový analog, nelze toto riziko vyloučit. Léčbu nukleosidovými analogy je
třeba přerušit, jestliže se hodnoty aminotransferázy rychle zvyšují, objeví-li se progresivní
hepatomegalie nebo metabolická/laktátová acidóza neznámé etiologie. Na rozvoj laktátové acidózy
mohou ukazovat benigní zažívací problémy, jako jsou nauzea, zvracení a bolest břicha. Těžké případy,
někdy s fatálním koncem, byly spojeny s pankreatitidou, selháním jater/steatózou jater, selháním
ledvin a vysokými hodnotami laktátu v séru. Při předepisování nukleosidových analogů pacientům
onemocnění jater je nutná zvýšená opatrnost. Tito pacienti musí být pozorně sledováni.

Aby mohl lékař rozlišit, zda ke zvýšení hladin aminotransferáz došlo v rámci odpovědi na léčbu, nebo
zda by to mohlo ukazovat na laktátovou acidózu, musí se ujistit, že změny hodnot ALT jsou spojeny se
zlepšením dalších laboratorních markerů chronické hepatitidy B.

Rezistence a specifické upozornění u pacientů refrakterních na lamivudin:

Mutace u HBV polymeráz, které kódují substituce rezistence na lamivudin, mohou vést k následnému
objevení sekundárních substitucí, včetně substitucí spojených s rezistencí na entekavir malého procenta pacientů refrakterních na lamivudin ETVr substituce na reziduích rtT184, rtSnebo rtM250 byly přítomny na začátku léčby. U pacientů s HBV, kteří jsou rezistentní na lamivudin, je
vyšší riziko rozvoje následné rezistence na entekavir než u pacientů bez rezistence na lamivudin.
Kumulativní pravděpodobnost vzniku genotypové rezistence na entekavir po 1, 2, 3,4 a 5 letech léčby
ve studiích u lamivudin-refrakterních byla postupně 6 %, 15 %, 36 %, 47 % a 51 %. Virologická
odpověď má být běžně sledována u populace refrakterní na lamivudin a mají být prováděny příslušné
testy na rezistenci. U pacientů se suboptimální virologickou odpovědí po 24 týdnech léčby
entekavirem má být zvážena modifikace léčby s HBV rezistentní na lamivudin v anamnéze, má být upřednostněno užití kombinace entekaviru s
druhým antivirotikem před entekavirem v monoterapii.

Dřívější rezistence HBV na lamivudin je spojena se zvýšeným rizikem pro následnou rezistenci na
entekavir bez ohledu na stupeň onemocnění jater; virologický průlom u pacientů s dekompenzovaným
jaterním onemocněním může být spojen s vážnými klinickými komplikacemi daného onemocnění
jater. Proto má být u pacientů jak s dekompenzovaným onemocněním jater, tak s rezistentním HBV na
lamivudin upřednostněn entekavir s dalším antivirotikem lamivudinem ani entekavirem

Pediatrická populace

Byla pozorována nižší míra virologické odpovědi s výchozí hodnotou HBV DNA ≥ 8,0 log10 IU/ml pacientům pouze tehdy, pokud potenciální přínos léčby převyšuje potenciální riziko pro dítě rezistenceceloživotní léčbu chronické aktivní hepatitidy B, má být věnována pozornost vlivu entekaviru na
budoucí možnosti léčby.

Příjemci transplantátů jater

U příjemců transplantátů jater užívajících cyklosporin nebo takrolimus je třeba před terapií
entekavirem a v jejím průběhu pečlivě hodnotit renální funkce
Souběžná infekce s hepatitidou C nebo D:

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti entekaviru u pacientů souběžně infikovaných virem
hepatitidy C nebo D.

Pacienti koinfikovaní virem lidské imunodeficience antiretrovirovou léčbu:

U pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou léčbu HIV, nebyl entekavir
hodnocen. U pacientů s infekcí HIV, kterým byl podáván entekavir k léčbě chronické hepatitidy B a
kteří nedostávali vysoce účinnou antiretrovirovou léčbu 5.1HAART. Entekavir nebyl zkoušen v léčbě infekce HIV, a pro toto použití se nedoporučuje.

Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně užívají antiretrovirovou léčbu:

Entekavir byl hodnocen u 68 dospělých s koinfekcí HIV/HBV, kterým byla podávána léčba HAART
obsahující lamivudin HBeAg-negativních pacientů koinfikovaných HIV. Existují pouze omezená data týkající se pacientů
koinfikovaných HIV, kteří mají nízký počet CD4 buněk
Obecně:

Pacienty je třeba upozornit, že nebylo prokázáno, že by léčba entekavirem snižovala riziko přenosu
HBV a že je tedy třeba i nadále dodržovat příslušná opatření.

Laktosa

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, hereditárním deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý
přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože se entekavir vylučuje převážně ledvinami snižujících renální funkce nebo s ním kompetujících o aktivní tubulární sekreci, může zvyšovat
koncentrace těchto léků v séru. S výjimkou lamivudinu, adefovir-dipivoxilu a tenofovir-disoproxil-
fumarátu nebyly účinky souběžného podávání entekaviru s léčivy, jež se vylučují ledvinami nebo
ovlivňují renální funkce, hodnoceny. Je-li entekavir podáván souběžně s takovými léky, je třeba
pacienty pečlivě monitorovat kvůli výskytu nežádoucích účinků.

Mezi entekavirem a lamivudinem, adefovirem nebo tenofovirem nebyly pozorovány žádné
farmakokinetické interakce.

Entekavir není substrátem, induktorem ani inhibitorem enzymů cytochromu P450 5.2zprostředkovaným cytochromem CYP450.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Vzhledem k tomu, že potenciální rizika pro vyvíjející se plod nejsou známa, mají ženy ve fertilním
věku používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání entekaviru těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách známé. Přípravek Entecavir Mylan nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně
nutné. Neexistují žádné údaje o vlivu entekaviru na přenos HBV z matky na novorozence. Proto je
třeba podniknout příslušná opatření, aby nedošlo k neonatální akvizici HBV.

Kojení

Není známo, zda se entekavir u lidí vylučuje do mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje u
zvířat prokázaly vylučování entekaviru do mateřského mléka kojené novorozence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Entecavir Mylan
přerušeno.

Fertilita

Toxikologické studie u zvířat, kterým byl podáván entakavir, neprokázaly známky poruchy fertility

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Závratě, únava a
somnolence jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V klinických studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním byly mezi nejčastějšími
nežádoucími účinky různého stupně závažnosti s alespoň možnou souvislostí s entekavirem bolest
hlavy byla také hlášena exacerbace hepatitidy
Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Hodnocení nežádoucích účinků vychází ze zkušeností postmarketingového sledování a čtyř klinických
studií, při nichž 1 720 pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy B a kompenzovaným jaterním
onemocněním užívalo ve dvojitě zaslepeném režimu entekavir dobu až 107 týdnů abnormalit laboratorních hodnot entekaviru 0,5 mg denně nukleosidy HBeAg pozitivních nebo negativních a léčených po medián doby 53 týdnůmg denně a lamivudinu.

Nežádoucí účinky, které je možné alespoň považovat za související s léčbou entekavirem, jsou
seřazeny podle jednotlivých orgánů a tělesných funkcí. Jejich frekvence je definována jako velmi časté
V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy imunitního systému: vzácné: anafylaktoidní reakce

Psychiatrické poruchy: časté: insomnie

Poruchy nervového systému: časté: bolest hlavy, závratě, somnolence

Gastrointestinální poruchy: časté: zvracení, průjem, nauzea, dyspepsie

Poruchy jater a žlučových cest: časté: zvýšené hladiny aminotransferáz

Poruchy kůže a podkožní tkáně: méně časté: vyrážka, alopecie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: časté: únava

Byly hlášeny případy laktátové acidózy často ve spojení s jaterní dekompenzací, další závažné
zdravotní stavy nebo lékové projevy
Léčba trvající déle než 48 týdnů: při pokračující léčbě entekavirem po medián doby 96 týdnů se
neobjevily žádné nové bezpečnostní signály.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Abnormality laboratorních hodnot:
Ve studiích u pacientů dosud neléčených nukleosidy byly u 5% zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více
než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1 % byly zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více než
2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu na více než 2násobek
horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě. Hodnoty albuminu
< 2,5 g/dl se vyskytly u < 1 % pacientů, hodnoty amylázy více než 3násobně vyšší oproti výchozí
hodnotě u 2 % pacientů, hodnoty lipázy více než 3násobně vyšší oproti výchozí hodnotě u 11% a počet
trombocytů < 50 000/mm3 u < 1 % pacientů.

V klinických studiích u pacientů refrakterních na lamivudin byly u 4 % zjištěny zvýšené hodnoty ALT
na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1 % byly zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více
než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu na více než 2násobek
horního limitu normálního rozmezí amylázy na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě se vyskytly u 2 % pacientů, hodnoty lipázy
na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě u 18 % a počet trombocytů < 50 000/mm3 u < 1 %
pacientů.

Exacerbace v průběhu léčby:
Ve studiích u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, se objevily zvýšené hodnoty ALT
v průběhu léčby na více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu a na více než 2násobek
oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů léčených entekavirem oproti 4 % pacientů léčených
lamivudinem. Ve studiích s pacienty refrakterními na lamivudin se objevily zvýšené hodnoty ALT v
průběhu léčby více než 10násobně vyšší oproti hornímu limitu normálního rozmezí a více než
2násobně vyšší oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů léčených entekavirem oproti 11% pacientů
léčených lamivudinem. U pacientů léčených entekavirem se zvýšení hodnot ALT objevilo s mediánem
doby nástupu 4–5 týdnů a stav se při pokračující léčbě obvykle upravil. Ve většině případů šlo
o snížení virové nálože o ≥ 2 log10/ml před zvýšením hodnot ALT nebo v průběhu tohoto zvýšení.
Doporučuje se po dobu léčby pravidelně sledovat hepatální funkce.

Exacerbace po přerušení léčby:
Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena u pacientů, kteří přerušili protivirovou léčbu hepatitidy B
včetně terapie entekavirem se při sledování po léčbě objevily zvýšené hodnoty ALT u 6% pacientů léčených entekavirem a u 10%
pacientů léčených lamivudinem než 2násobně vyšší oproti referenční hodnotě [minimální výchozí hodnota nebo poslední měření při
ukončení podávání léku]entekavirem, kteří doposud neužívali nukleosidy, 23 –24 týdnů a 86 % ALT bylo zaznamenáno u HBeAg negativních pacientů. Ve studiích s pacienty refrakterními na
lamivudin, jež zahrnovaly pouze omezený počet sledovaných pacientů, se zvýšené hodnoty ALT
objevily u 11% pacientů léčených entekavirem a u žádného pacienta léčeného lamivudinem během
sledování po léčbě.

V klinických studiích byla léčba entekavirem ukončena, jestliže pacient dosáhl předem specifikovanou
odpověď. Při ukončení léčby bez ohledu na odpověď na terapii může být četnost zvýšení hodnot ALT
vyšší.

Pediatrická populace

Bezpečnost entekaviru u pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let věku je založena na dvou
klinických studiích u pacientů s chronickou HBV infekcí; jedna farmakokinetická studie fáze 2 028pacienty dosud neléčenými nukleosidy léčenými entekavirem s mediánem doby léčby 99 týdnů.
Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů, kteří podstupovali léčbu entekavirem, byly
shodné s těmi, které byly pozorovány v klinických studiích entekaviru u dospělých bezpečnostního profilu a bod 5.1▪ velmi časté nežádoucí účinky: neutropenie.

Další zvláštní populace

Zkušenost u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním: bezpečnostní profil entekaviru
u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním byl zhodnocen v randomizované otevřené
komparativní studii, ve které byl pacientům podáván entekavir 1 mg denně dipivoxil 10 mg denně Tabulkový přehled nežádoucích účinků byl u pacientů léčených entekavirem pozorován ještě další
nežádoucí účinek studii byl 23 % Kumulativní výskyt hepatocelulárního karcinomu nežádoucí účinky byly obecně spojeny s jaterním onemocněním s kumulativní frekvencí 69 %.
Pacienti s vysokými počátečními hodnotami CTP skóre byli ve vyšším riziku rozvoje závažných
nežádoucích účinků
Abnormality laboratorních hodnot: až do 48. týdne žádný z pacientů s dekompenzovaným jaterním
onemocněním léčených entekavirem neměl zvýšené hodnoty ALT o více než 10násobek horního
limitu normálního rozsahu ani o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě, a 1% pacientů mělo
zvýšené hodnoty ALT na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového
bilirubinu na více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu a na více než 2násobek oproti
výchozí hodnotě. Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u 30 % pacientů, hodnoty lipázy více než
3násobně vyšší oproti výchozí hodnotě u 10 % a počet trombocytů < 50 000/mm3 u < 20 % pacientů.

Zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV infekcí:
Bezpečnostní profil entekaviru byl u omezeného počtu pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV,
kteří byli léčeni v režimu HAART zahrnujícím lamivudin podobný bezpečnostnímu profilu pacientů s monoinfekcí HBV
Pohlaví/věk:
V bezpečnostním profilu entekaviru se v souvislosti s pohlavím věkem
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním pacientů entekavirem jsou omezené. U zdravých jedinců, kteří užívali do
20 mg/den po dobu 14 dnů a jednorázové dávky do 40 mg, se neobjevily žádné neočekávané
nežádoucí reakce. Jestliže dojde k předávkování, pacient musí být sledován kvůli projevům toxicity a
v případě potřeby se musí zahájit standardní podpůrná terapie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy.
ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku

Entekavir, nukleosidový analog guanosinu působící proti HBV polymeráze, je účinně fosforylován na
aktivní trifosfátovou substrátem deoxyguanosinem TP entekavir-TP funkčně inhibuje 3 aktivity virové polymerázy: priming polymerázy HBV, messenger-RNA a DNA je 0,0012 μM. Entekavir-TP je slabým inhibitorem buněčných DNA polymeráz α, β a δ
s hodnotami Ki 18 až 40 μM. Kromě toho působení vysokých dávek entekaviru nemělo žádné
relevantní nežádoucí účinky na syntézu polymerázy γ ani mitochondriální DNA v buňkách HepG2 > 160 μM
Antivirový účinek

Entekavir inhibuje v lidských buňkách HepG2 infikovaných divokým typem HBV syntézu HBV DNA
HBV adefovir-rezistentní substituce na rtN236T nebo rtA181V zůstaly na entekavir plně vnímavé.

Analýza inhibiční aktivity entekaviru proti panelu laboratorních a klinických HIV-1 izolátů za použití
různých buněk a metod ukázala hodnoty EC50 v rozsahu od 0,026 do > 10 μM; nižší hodnoty ECbyly pozorovány při použití snížených hladin viru v testu. V buněčné kultuře entekavir v
mikromolárních koncentracích selektoval M184I substituci, což potvrzuje inhibiční tlak při vysokých
koncentracích entekaviru. HIV varianty obsahující M184V substituci vykázaly ztrátu citlivosti na
entekavir
U kombinovaných testů HBV v buněčné kultuře se abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir
ani zidovudin nechovaly antagonisticky vůči anti-HBV účinkům entekaviru v širokém rozsahu
koncentrací. U antivirových testů HIV nebyl entekavir v mikromolárních koncentracích antagonistický
vůči anti-HIV účinkům v buněčné kultuře těchto šesti NRTI nebo emtricitabinu.

Rezistence v buněčné kultuře

Ve vztahu k divokému typu HBV vykazují LVDr viry obsahující substituce rtM204V a rtL180M v
reverzní transkriptáze osminásobně nižší citlivost na entekavir. Inkorporace dalších změn ETVr
aminokyselin rtT184, rtS202 nebo rtM250 snižuje citlivost na entekavir v buněčné kultuře. Substituce
pozorované v klinických izolátech rtM250I, L nebo Vviru. Kmeny rezistentní na lamivudin obsahující rtL180M a rtM204V v kombinaci se substitucí
aminokyseliny rtA181C vedly k 16 až 122násobnému snížení citlivosti fenotypů na entekavir. ETVr
substituce na reziduích rtT184, rtS202 a rtM250 měly pouze mírný vliv na citlivost na entekavir a v
nepřítomnosti LVDr substitucí nebyly pozorovány u více než 1000 sekvencovaných vzorků pacientů.
Rezistence je zprostředkovaná redukovanou vazbou inhibitoru na pozměněnou HBV reverzní
transkriptázu a rezistentní HBV vykazuje sníženou replikační kapacitu v buněčné kultuře.

Klinická zkušenost:

Prokázaný přínos vychází z histologických, virologických, biochemických a sérologických odpovědí
po 48 týdnech léčby v aktivně kontrolovaných klinických studiích, jež zahrnovaly 1 633 dospělých
pacientů s chronickou hepatitidou B s průkazem virové replikace a kompenzovaným jaterním
onemocněním. Bezpečnost a účinnost entekaviru byla také hodnocena v aktivně kontrolované klinické
studii u 191 pacientů infikovaných HBV s dekompenzovaným jaterním onemocněním a v klinické
studii u 68 pacientů koinfikovaných HBV i HIV.

Ve studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním bylo histologické zlepšení
definováno jako snížení skóre nekrózy/zánětu podle Knodella o ≥2 body oproti výchozí hodnotě bez
zhoršení Knodellova skóre fibrózy. Odpověď pacientů s výchozím skóre fibrózy 4 podle Knodella
kompenzované jaterní onemocněnísouvisely s větším histologickým zlepšením u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy. Výchozí
hodnoty ALT ≥2násobek ULN a výchozí hodnoty HBV DNA ≤ 9,0 log10 kopií/ml byly spojeny
s vyššími stupni virologické odpovědi pacientů dosud neléčených nukleosidy. Bez ohledu na výchozí hodnoty u většiny pacientů došlo k
histologické a virologické odpovědi na léčbu.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním, kteří doposud neužívali nukleosidy
Výsledky 48 týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studií srovnávajících entekavir lamivudinem následující tabulce.

Pacienti dosud neléčení nukleosidy
HBeAg pozitivní 022HBeAg negativní 027ETV
0,5 mg
jednou
denně
LVD
100 mg
jednou
denně
ETV
0,5 mg
jednou
denně
LVD
100 mg
jednou
denně
n 314a 314a 296a 287a
Histologické zlepšeníb 72%* 62% 70%* 61%
Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka 39% 35% 36% 38%
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 8% 10% 12% 15%
n 354 355 325 Snížení virové nálože 67%* 36% 90%* 72%
Normalizace ALT
Sérokonverze HBeAg 21% 18%
*p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,a pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay
Zkušenosti u pacientů refrakterních na lamivudin s kompenzovaným jaterním onemocněním:
V randomizované, dvojitě zaslepené studii u pacientů s pozitivním HBeAg, kteří byli rezistentní na
lamivudin lamivudin při vstupu do studie buď přešli na entekavir 1 mg jednou denně, a to bez washout období a
overlap období Výsledky po 48 týdnech jsou uvedeny v následující tabulce.

Lamivudin-refrakterní
HBeAg pozitivní ETV 1,0 mg jednou
denně
LVD 100 mg jednou
denně
n 124a 116a
Histologické zlepšeníb 55%* 28%
Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka 34%* 16%
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 11% 26%
n 141 Snížení virové nálože 19%* 1%
Normalizace ALT
Sérokonverze HBeAg 8% 3%
* p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,a pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay
Výsledky po 48 týdnech léčby
Léčba byla ukončena, když byla po 48 týdnech nebo v druhém roce léčby dosažena předem stanovená
kritéria odpovědi. Jako kritéria odpovědi byla stanovena virologická suprese HBV 0,7 mekv/ml podle bDNAULN ukončení léčby. Pacienti, kteří měli virologickou, ale nikoli sérologickou nebo biochemickou
odpověď, pokračovali v léčbě v zaslepeném režimu. Pacientům, kteří neměli virologickou odpověď,
byla nabídnuta alternativní léčba.

Pacienti dosud neléčení nukleosidy
HBeAg pozitivní četnost odpovědí 80 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 87 % u normalizace ALT, 31 %
u sérokonverze HBeAg a 2 % u sérokonverze HBsAg činila kumulativní četnost odpovědí 39% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 79% u normalizace
ALT, 26% u sérokonverze HBeAg a 2% u sérokonverze HBsAg
Na konci dávkování mezi pacienty, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech mělo 81 % z 243 léčených entekavirem a 39 % ze 164 léčených lamivudinem HBV DNA
< 300 kopií/ml podle PCR, zatímco k normalizaci ALT entekavirem a u 68 % pacientů léčených lamivudinem.

HBeAg negativní četnost odpovědí 94 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 89 % u normalizace ALT oproti
77 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 84 % u normalizace ALT u pacientů léčených
lamivudinem
Z 26 pacientů léčených entekavirem a 28 pacientů léčených lamivudinem, kteří pokračovali v léčbě po
52 týdnech lamivudinem při ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR. K normalizaci ALT ULNlamivudinem.

U pacientů, kteří splnili kritéria odpovědi definovaná v protokolu, přetrvávala odpověď po dobu
24 týdnů v sledování po léčbě u 75 % respondentů léčených lamivudinem ve studii 022 a ve studii 027 u 46 % léčených entekavirem oproti 31 % sledování po ukončení léčby došlo ke ztrátě odpovědi u značného počtu HBeAg negativních pacientů.

Výsledky biopsie jater: u 57 pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy z pivotních studií studie, byly hodnoceny dlouhodobé výsledky biopsie jater. Dávka entekaviru byla 0,5 mg denně v
pivotních studiích 177 týdnůZ těchto pacientů 55/57 a 50/57 skóre fibrózy podle Ishaka ≥2, mělo 25/43 pokročilou fibrózou nebo cirhózou na počátku pacienti HBV DNA < 300 kopií/ml a 49/57 Všech 57 pacientů zůstalo HBsAg pozitivních.

Lamivudin-refrakterní
HBeAg pozitivní četnost odpovědí 30 % u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 85 % u normalizace ALT a 17 %
u sérokonverze HBeAg.

Ze 77 pacientů, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a k normalizaci ALT ukončení léčby u 81 % pacientů.

Věk/pohlaví
Nebyl žádný patrný rozdíl v účinnosti entekaviru s ohledem na pohlaví studiích
Dlouhodobá studie s následným sledováním
Studie 080 byla randomizovaná, observační otevřená studie fáze 4 k posouzení dlouhodobých rizik
léčby entekavirem hodnocenými událostmi klinického hodnocení byl celkový počet maligních nádorů počet HCC maligních nádorů a maligních nádorů bez HCCjátry, maligní nádory bez HCC, HCC, a úmrtí, včetně úmrtí souvisejících s jaterními onemocněními. V
této studii nebyl ETV spojen se zvýšeným rizikem výskytu maligních nádorů ve srovnání s použitím
léčby bez ETV, podle hodnocení buď kombinovaným koncovým ukazatelem celkových maligních
nádorů ukazatelem maligního nádoru jiného než HCC Hlášené události týkající se progrese onemocnění HBV související s játry a HCC byly srovnatelné ve
skupinách ETV i bez ETV. Nejčastěji hlášenou malignitou v obou skupinách ETV i bez ETV byl HCC
následovaný zhoubnými nádory gastrointestinálního traktu.

Speciální populace

Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním:
Studie 048 zahrnovala 191 pacientů s HBeAg pozitivní nebo negativní chronickou HBV infekcí
a projevy jaterní dekompenzace definovanými jako CTP skóre 7 a vyšší. Pacienti užívali entekavir
mg jednou denně nebo adefovir-dipivoxil 10 mg jednou denně. Pacienti nebyli dříve léčeni pro HBV
nebo byli předléčeni tenofovir-disoproxil-fumarátemLiver Diseasepacientů mělo substituci LVDr ve výchozím stavu. Entekavir vykázal vyšší účinnost než adefovir-
dipivoxil v primárním cílovém parametru účinnosti, kterým byla změna průměrné hodnoty HBV DNA
v séru, stanoveno PCR, ve 24. týdnu ve srovnání s výchozím stavem. Výsledky vybraných cílových
parametrů studie v týdnech 24 a 48 jsou uvedeny v tabulce:

Týden 24 Týden
ETV
mg jednou
denně
Adefovir-
dipivoxil
10 mg jednou
denně
ETV
mg jednou
denně
Adefovir-
dipivoxil
10 mg jednou
denně
n 100 91 100 HBV DNAa
Pod hranicí detekovatelnosti
Průměrná změna oproti výchozí hodnotě
MELD skóre
Průměrná změna oproti výchozí hodnotěc,e

-2,
-0,
-2,
-1,Ztráta HBsAgb 1% 0 5% Normalizace:f
ALT Albumin Bilirubin Protrombinový čas a Roche COBAS Amplicor PCR assay b NC = F včetně důvodů jako úmrtí, nedostatečná účinnost, nežádoucí účinky, noncompliance / ztráta sledování, se počítají jako selhání
c NC = M d Definované jako pokles nebo žádná změna oproti výchozím hodnotám CTP skóre.
e Průměrná výchozí hodnota MELD skóre byla 17,1 pro entekavir a 15,3 pro adefovir-dipivoxil.
f Jmenovatelem jsou pacienti s abnormálními hodnotami na počátku sledování.
* p<0.ULN=horní limit normálního rozsahu, LLN=dolní limit normálního rozsahu.

Čas do vzniku hepatocelulárního karcinomu obou léčených skupinách; kumulativní výskyt mortality byl u pacientů léčených entekavirem 23 %
hepatocelulárního karcinomu
Z pacientů se substitucemi LVDr na počátku studie bylo pacientů s HBV DNA < 300 kopií/ml 44 %
pro entekavir a 20 % pro adefovirem ve 24. týdnu, ve 48. týdnu jich bylo 50 % pro entekavir a 17 %
pro adefovir.

HIV/HBV koinfikovaní pacienti, kteří souběžně užívají HAART
Studie 038 zahrnovala 67 pacientů HBeAg pozitivních a 1 pacienta HBeAg negativního, kteří byli
koinfikovaní HIV. Pacienti měli stabilně kontrolovaný HIV viremie HBV v režimu HAART zahrnujícím lamivudin. Režimy HAART nezahrnovaly emtricitabin
nebo tenofovir-disoproxil-fumarát. Na začátku studie měli pacienti léčení entekavirem medián doby
před léčbou lamivudinem 4,8 roku a medián počtu CD4 494 buněk/mm3 CD4 buněk < 200 buněk/mm3do skupiny, která navíc dostávala entekavir 1 mg jednou denně dobu 24 týdnů, po které následovalo období dalších 24 týdnů, kdy všichni pacienti dostávali entekavir.
Po 24 týdnech bylo snížení virové nálože HBV významně vyšší u entekaviru zvýšením 0,11 log10 kopií/mlbylo snížení HBV DNA po 48 týdnech -4,20 log10 kopií/ml, k normalizaci ALT došlo u 37 % pacientů
s abnormálními výchozími hodnotami ALT a u žádného z těchto pacientů nedošlo k sérokonverzi
HBeAg.

Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně neužívají HAART:
U pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou léčbu HIV, nebyl entekavir
hodnocen. U pacientů koinfikovaných
HIV/HBV, kteří dostávali entekavir v monoterapii bez léčby HAART, bylo hlášeno snížení HIV RNA.
V některých případech byla pozorována selekce varianty HIV M184V, což má dopad na selekci
režimů HAART, které mohou pacienti brát později. Proto se nemá entekavir za těchto podmínek
užívat kvůli možnosti vývoje rezistence na léčbu infekce HIV
Příjemci transplantátů jater
Bezpečnost a účinnost entekaviru v dávce 1 mg jednou denně byla hodnocena v jednoramenné studii u
65 pacientů, kteří prodělali transplantaci jater z důvodu komplikací chronické infekce HBV a kteří
měli v době transplantace hladiny HBV DNA <172 IU/ml populaci tvořilo 82 % mužů, 39 % bělochů a 37 % Asiatů, v průměrném věku 49 let; 89 % pacientů
bylo v době transplantace onemocnění HBeAg negativních. Z toho 61 pacientů, u kterých se dala
hodnotit účinnost, dostávalo entekavir po dobu alespoň 1 měsíce, 60 pacientů rovněž dostávalo
imunoglobulin dostávalo 49 léčbu HBIg víc než 6 měsíců. V týdnu 72 po transplantaci neměl žádný z 55 sledovaných
případů virologický relaps HBV [definovanou jako HBV DNA ≥50 IU/ml ani u zbývajících 6 pacientů nebyl virologický relaps hlášen. Všech 61 pacientů bylo po transplantaci
HBsAG negativních, 2 z nich se později stali HBsAg pozitivní navzdory nedetekovatelné hladině
HBV DNA tím, co se u pacientů s transplantací jater očekávalo, a v souladu se známým bezpečnostním profilem
entekaviru.

Pediatrická populace

Studie 189 je studie o účinnosti a bezpečnosti entekaviru u 180 dětí a dospívajících dosud neléčených
nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s HBeAg pozitivní chronickou hepatitidou B, kompenzovaným
onemocněním jater a zvýšenou ALT. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1, první skupina užívala
zaslepenou léčbu entekavirem 0,015 mg/kg až do 0,5 mg/den Vstupní demografické údaje a charakteristiky HBV onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny i
napříč věkovými skupinami srovnatelné. Při vstupu do studie byla průměrná HBV DNA
8,1 log10 IU/ml a průměrná ALT byla 103 U/l napříč skupinami pacientů v této studii. Výsledky
hlavních parametrů účinnosti ve 48. týdnu a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce níže.

Entekavir Placebo*
Týden 48 Týden 96 Týden n 120 120 HBV DNA < 50 IU/ml
a sérokonverze HBeAga
24,2% 35,8% 3,3%
HBV DNA < 50 IU/mla 49,2% 64,2% 3,3%
Sérokonverze HBeAga 24,2% 36,7% 10,0%
Normalizace ALTa 67,5% 81,7% 23,3%
HBV DNA < 50 IU/mla

Výchozí HBV
DNA < 8 log10 IU/ml
Výchozí HBV DNA


82,6%
28,4%

82,6%
52,7%

6,5%
0% ≥ 8 log10 IU/ml
a NC = F * Pacienti, kteří byli randomizováni na placebo a kteří nedosáhli sérokonverze HBe v 48. týdnu, byli pro druhý rok trvání
studie převedeni do otevřené studie entekaviru; proto jsou dostupná randomizovaná komparativní data jen do 48. týdne.

Zhodnocení pediatrické rezistence je založeno na údajích ze dvou klinických studií HBeAG-pozitivních pediatrických pacientů dosud neléčených nukleosidy s chronickou infekcí HBV.
Tyto dvě studie obsahují údaje o rezistenci u 183 pacientů léčených a monitorovaných v 1. roce a u
180 pacientů léčených a monitorovaných v 2. roce. Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech
pacientů s dostupnými vzorky, kteří dosáhli virologického průlomu v 96. týdnu, nebo dosáhli hodnot
HBV DNA ≥ 50 IU/ml ve 48. nebo 96. týdnu. Během 2. roku byla genotypová rezistence na ETV
zjištěna u 2 pacientů
Klinická rezistence u dospělých:

Pacienti v klinických studiích iniciálně léčení entekavirem v dávce 0,5 mg nebo dávkou 1 mg měřena PCR HBV DNA, byli monitorováni na rezistenci.

Až do konce 240. týdne ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy, genotypový důkaz ETVr
substitucí na rtT184, rtS202 nebo rtM250 byl identifikován u 3 pacientů léčených entekavirem, u 2 z
nich došlo k virologickému průlomu přítomnosti LVDr substitucí
Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie pacientů bez předchozí
léčby nukleosidy
Rok 1 Rok 2 Rok 3a Rok 4a Rok 5a
Pacienti léčeni a monitorováni na
rezistencib
663 278 149 121 Pacienti ve specifickém roce se:
- vznikající genotypové ETVrc 1 1 1 0 - genotypové ETVr c s virologickým
průlomemd
0 1 0 Kumulativní pravděpodobnost:
- vznikající genotypové ETVrc 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2%
- genotypové ETVr c s virologickým
průlomemd
0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%
a Výsledky odrážejí užívání entekaviru v dávce 1 mg u 147 ze 149 pacientů v 3. roce a všechny pacienty v 4. a 5. roce
a kombinovanou léčbu entekavir-lamivudin 20 týdnů u 130 ze 149 pacientů v 3. roce a po dobu 1 týdne u 1 ze 121 pacientů v 4. roce v navazující studii.
b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po 24. týdnu léčby až do 58. týdne
204. týdne c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na konci
otevřeného časového bodu.

ETVr substituce sledování v izolátech u 10/187 monitorovaných na rezistenci, což naznačuje, že předchozí léčba lamivudinem může selektovat tyto
substituce vedoucí k rezistenci a že v malém počtu mohou existovat před léčbou entekavirem. Až do
konce 240. týdne došlo k virologickému průlomu do konce 240. týdne shrnuje tabulka.

Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu
lamivudinem
Rok 1 Rok 2 Rok 3a Rok 4a Rok 5a
Pacienti léčeni a monitorováni na
rezistencib
187 146 80 52 Pacienti ve specifickém roce se:
- vznikající genotypové ETVrc 11 12 16 6 - genotypové ETVr s virologickým
průlomem d
2e 14e 13e 9e 1e
Kumulativní pravděpodobnost:
- vznikající genotypové ETVrc 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
- genotypové ETVr c
s virologickým průlomemd
1,1% e 10,7% e 27% e 41,3% e 43,6% e
a Výsledky se týkají užívání kombinované léčby entekavir-lamivudin entekaviremmedián 16 týdnů u 1 z 33 pacientů v 5. roce v navazující studii.
b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po 24. týdnu léčby až do 58. týdne
204. týdne c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na konci
otevřeného časového bodu.
e ETVr vyskytující ve kterémkoliv roce; virologický průlom v daném roce.

Mezi pacienty refrakterními na lamivudin s výchozí hodnotou HBV DNA < 107 log10 kopií/ml dosáhlo
64 % rezistence na entekavir studované populaci < 104 log10 kopií/ml podle PCR ve 24. týdnu, měli také nižší výskyt rezistence než ti, kteří toho
nedosáhli
Integrovaná analýza klinických studií fáze 2 a 3: Ze 17 klinických studií fáze 2 a 3 byla v integrované
analýze údajů rezistence na entekavir po schválení registrace zjistěna po dobu léčby entekavirem
vznikající rezistence na entekavir související se substitucí rtA181C u 5 z 1 461 pacientů. Tato
substituce byla detekovaná pouze v přítomnosti rezistence na lamivudin související se substitucemi
rtL180M a rtM204V.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Entekavir se rychle vstřebává, přičemž vrcholové koncentrace v plazmě dosahuje mezi 0,5 –
1,5 hodinou. Absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Podle vylučování léčivého přípravku
v nezměněné formě v moči byla biologická dostupnost odhadnuta na minimálně 70%. Po opakovaných
dávkách v rozsahu od 0,1 mg do 1 mg dochází ke zvýšení Cmax a hodnot AUC úměrně dávce. Ustálený
stav je dosažen za 6–10 dnů při dávkování jednou denně s ≈2násobnou kumulací. Cmax a Cmin
v ustáleném stavu činí 4,2, respektive 0,3 ng/ml u dávky 0,5 mg a 8,2, respektive 0,5 ng/ml u dávky
mg. Tablety a perorální roztok byly bioekvivalentní u zdravých subjektů; obě formy jsou tedy
vzájemně zaměnitelné.

Při podávání 0,5 mg entekaviru se standardní stravou s vysokým obsahem tuků nebo nízkotučnou stravou jídle oproti 0,75 hodiny nalačnoCmax a AUC při užívání s jídlem nejsou u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, považovány za
klinicky významné, ale mohly by ovlivnit účinnost u pacientů refrakterních na lamivudin
Distribuce

Odhadovaný objem distribuce je u entekaviru vyšší než celkový objem vody v organizmu. Vazba na
lidské sérové bílkoviny in vitro činí ≈13 %.

Biotransformace

Entekavir není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymového systému CYP450. Po podání 14C-
entekaviru nebyly pozorovány žádné oxidační ani acetylované metabolity a bylo zjištěno jen menší
množství metabolitů fáze II, konjugátů glukoronidů a sulfátů.

Eliminace

Entekavir se vylučuje převážně ledvinami, přičemž v moči je při stabilním stavu zjištěno zhruba 75%
dávky účinné látky v nezměněné podobě. Renální clearance nezávisí na dávce a pohybuje se od 360 do
471 ml/min, což naznačuje, že entekavir prochází jak glomerulární filtrací, tak i tubulární sekrecí. Po
dosažení vrcholové hladiny se koncentrace entekaviru v plazmě snižuje biexponenciálně s terminálním
eliminačním poločasem ≈128–149 hodin. Pozorovaný index kumulace účinné látky je u dávkování
jednou denně » 2násobný, což ukazuje na efektivní poločas kumulace přibližně 24 hodin.

Porucha funkce jater

Farmakokinetické parametry u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater byly
podobné jako u pacientů s normální funkcí jater.

Porucha funkce ledvin

Clearance entekaviru klesá s klesající clearance kreatininu. Při hemodialýze v délce 4 hodin bylo
odstraněno ≈13 % dávky a 0,3 % bylo odstraněno pomocí CAPD. Farmakokinetika entekaviru po
jednorázové dávce 1 mg u pacientů následující tabulce:

Výchozí clearance kreatininu Normální
funkce ledvin
>

Lehká
porucha
> 50;
≤
Středně
těžká
porucha
30-

Těžká
porucha
20–
<
Těžká porucha
léčená
hemodialýzou

Těžká
porucha
léčená
CAPD

Cmax 8,
10,10,15,15,16,AUC27,

51,
69,
145,
233,
221,
CLR 383,
197,135,40,– –
CLT/F 588,309,226,100,50,35,
Po transplantaci jater

Expozice entekaviru u příjemců transplantátů jater infikovaných HBV byla při stabilní dávce
cyklosporinu A nebo takrolimu funkcí ledvin. Změněná renální funkce přispívá u těchto pacientů k vyšší expozici entekaviru 4.4
Pohlaví

AUC byla o 14% vyšší u žen než u mužů, a to v důsledku rozdílů v renální funkci a tělesné hmotnosti.
Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti nebyl mezi mužskými a ženskými
subjekty zjištěn žádný rozdíl v expozici.

Starší pacienti

Vliv věku na farmakokinetiku entekaviru byl hodnocen podle srovnání starších jedinců ve věku od do 83 let 29% vyšší než u mladých subjektů, a to zejména z důvodu rozdílů v renální funkci a tělesné hmotnosti.
Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti měly starší subjekty AUC o 12,5%
vyšší než mladé subjekty. Populační farmakokinetická analýza zahrnující pacienty ve věku od 16 do
75 let neidentifikovala věk jako faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru.

Etnická příslušnost:

Populační farmakokinetická analýza neidentifikovala etnickou příslušnost jako faktor významně
ovlivňující farmakokinetiku entekaviru. Závěry lze však činit pouze pro bělochy a Asiaty, protože
v ostatních kategoriích bylo jen velmi málo subjektů.

Pediatrická populace

Byla hodnocena farmakokinetika entekaviru v ustáleném stavu subjektů dosud neléčených nukleosidy HBeAg-pozitivních pediatrických subjektů ve věku od 2 do
< 18 let s kompenzovaným onemocněním jater již dříve léčených lamivudinem. Expozice entekaviru
u pacientů dosud neléčených nukleosidy a léčených jednou denně dávkou entekaviru 0,015 mg/kg až
do maximální dávky 0,5 mg byla podobná expozici dosažené u dospělých léčených jednou denně
v dávce 0,5 mg. Hodnoty Cmax, AUC a 0,28 ng/ml.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při toxikologických studiích opakovaného podávání na psech byl pozorován reverzibilní
perivaskulární zánět v centrálním nervovém systému, u nějž dávky s nulovým účinkem odpovídaly
expozici 19krát a 10krát vyšší než u lidí pozorováno ve studiích s opakovaným podáváním na jiných druzích včetně opic, jimž byl entekavir
podáván denně po dobu 1 roku při expozici ≥100krát vyšší než u lidí.

Při reprodukčních toxikologických studiích, při nichž byl zvířatům podáván entekavir po dobu až týdnů, nebyly pozorovány známky snížené fertility u potkaních samců nebo samic při vysokých
expozicích. Testikulární změny studiích opakovaného podávání na hlodavcích a psech při expozicích ≥26krát vyšších než u lidí. V
jednoleté studii na opicích nebyly zjištěny žádné změny varlat.

U březích potkanů a králiků, jimž byl podán entekavir, hladiny s nulovým efektem na embryotoxicitu
nebo mateřskou toxicitu odpovídaly expozicím ≥21krát vyšším než u lidí. U potkanů byla při vysoké
expozici pozorována mateřská toxicita, embryofetální toxicita malformace ocasu a obratlů, snížená osifikace lumbální obratle a žebra. U králíků byla při vysoké expozici pozorována embryofetální toxicita
potkanech nebyly na mláďatech pozorovány žádné nežádoucí účinky. V samostatné studii, při níž byl
entekavir podáván březím a kojícím potkanům v dávce 10 mg/kg, byla prokázána jak fetální expozice
entekaviru, tak i jeho vylučování do mateřského mléka. U mláďat potkanů byl podáván entekavir 4. až
80. den po narození a byla zjištěna mírně snížená akustická úleková reakce v období zotavování - 114. den po narození ≥92krát vyššími než u lidí užívajících 0,5 mg dávku nebo u dětí s ekvivalentní dávkou. Vzhledem k
rozpětí dané expozice je význam tohoto zjištění pravděpodobně klinicky nevýznamný.

Při Amesově mikrobiálním testu mutagenity, testu genových mutací savčích buněk a transformačním
testu s embryonálními buňkami syrského křečka nebyly zjištěny žádné známky genotoxicity. Také
mikronukleární studie a studie oprav DNA na potkanech byla negativní. Entekavir byl při
koncentracích značně vyšších, než jsou koncentrace dosahované klinicky, klastogenní pro lidské
lymfocytové kultury.

Dvouleté studie kancerogenity: u myších samců byla při expozicích ≥ 4 a ≥ 2krát vyšších než u lidí při
dávce 0,5 mg, respektive 1 mg pozorována vyšší incidence tumorů plic. Vzniku tumoru předcházela
proliferace pneumocytů v plicích, která nebyla pozorována u potkanů, psů ani opic, což naznačuje, že
hlavní faktor při vzniku tumoru plic u myší je pravděpodobně druhově specifický. Vyšší incidence
jiných tumorů včetně mozkových gliomů u potkaních samců a samic, karcinomů jater u myších samců,
benigních vaskulárních tumorů u myších samic a adenomů jater a karcinomů u potkaních samic byly
pozorovány pouze při vysoké celoživotní expozici. Nebylo však možné přesně stanovit hladiny s
nulovým účinkem. Prediktivita těchto zjištění pro lidi není známa. Pro klinická data, viz bod 5.1.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa
Krospovidon
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
Oxid titaničitý Hypromelosa
Makrogol Polysorbát
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC blistry s hliníkovou fólií obsahující 30 potahovaných tablet.

Perforované jednodávkové OPA/Al/PVC blistry s hliníkovou fólií obsahující 30 x 1 nebo 90 x potahovaných tablet.

Lahvička z polyethylenu vysoké hustoty uzávěrem obsahující 30 nebo 90 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart, Dublin DUBLIN
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. září Datum posledního prodloužení registrace: 21. června

10. DATUM REVIZE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.


























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories
Unit 35/36 Baldoyle Industrial Estate,
Grange Road, Dublin Irsko

Mylan Hungary Kft.
Mylan utca 1,
Komárom – Maďarsko

Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1
Bad Homburg v. d. Hoehe
Hessen, 61352,
Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací,
které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti je možné je předložit současně.























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA NA BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entecavir Mylan 0,5 mg potahované tablety
entecavirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum monohydricum odpovídající entecavirum
0,5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také laktosu. Více informací naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet
30 x 1 potahovaných tablet
90 x 1 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart, Dublin DUBLIN
Irsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

entecavir mylan 0,5 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entecavir Mylan 0,5 mg potahované tablety
entecavirum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

JEDNODÁVKOVÝ BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entecavir Mylan 0,5 mg potahované tablety
entecavirum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA NA LAHVIČKU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entecavir Mylan 0,5 mg potahované tablety
entecavirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum monohydricum odpovídající entecavirum
0,5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také laktosu. Více informací naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart, Dublin 15
DUBLIN
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

entecavir mylan 0,5 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA LAHVIČKU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entecavir Mylan 0,5 mg potahované tablety
entecavirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum monohydricum odpovídající entecavirum
0,5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také laktosu. Více informací naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart, Dublin DUBLIN
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA NA BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entecavir Mylan 1 mg potahované tablety
entecavirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum monohydricum odpovídající 1 mg entecavirum.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také laktosu. Více informací naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet
30 x 1 potahovaných tablet
90 x 1 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart, Dublin 15
DUBLIN
Irsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/EU/1/17/EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

entecavir mylan 1 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN




MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entecavir Mylan 1 mg potahované tablety
entecavirum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

JEDNODÁVKOVÝ BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entecavir Mylan 1 mg potahované tablety
entecavirum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA NA LAHVIČKU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entecavir Mylan 1 mg potahované tablety
entecavirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum monohydricum odpovídající 1 mg entecavirum.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také laktosu. Více informací naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart, Dublin DUBLIN
Irsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

entecavir mylan 1 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA LAHVIČKU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Entecavir Mylan 1 mg potahované tablety
entecavirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum monohydricum odpovídající 1 mg entecavirum.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také laktosu. Více informací naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart, Dublin DUBLIN
Irsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: Informace pro uživatele

Entecavir Mylan 0,5 mg potahované tablety
Entecavir Mylan 1 mg potahované tablety
entecavirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Entecavir Mylan a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Entecavir Mylan užívat
3. Jak se přípravek Entecavir Mylan užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Entecavir Mylan uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Entecavir Mylan a k čemu se používá


Přípravek Entecavir Mylan, tablety je protivirový lék, který se používá k léčbě chronické
Mylan se může použít u osob, jejichž játra jsou poškozena, ale stále fungují dostatečně
dostatečná
Entecavir Mylan tablety se také používají k léčbě chronické a dospívajících ve věku od 2 let až do 18 let. Přípravek Entecavir Mylan se může použít u dětí,
jejichž játra jsou poškozena, ale stále dostatečně fungují
Infekce virem hepatitidy B může vést k poškození jater. Přípravek Entecavir Mylan snižuje množství
viru ve Vašem těle a zlepšuje stav jater.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Entecavir Mylan užívat

Neužívejte přípravek Entecavir Mylan
• jestliže jste alergický
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Entecavir Mylan se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
• jestliže jste někdy mělpřípravek Entecavir Mylan se z těla vylučuje ledvinami a může být potřeba upravit Vaši dávku
nebo dávkovací režim.

• nepřestávejte užívat Entecavir Mylan bez porady s lékařem, protože Vaše onemocnění by se
mohlo po přerušení léčby zhoršit. Až bude léčba přípravkem Entecavir Mylan ukončena, Váš
lékař Vás bude i nadále po několik měsíců sledovat a provádět krevní testy.

• proberte se svým lékařem, zda Vaše játra pracují dostatečně, a pokud ne, jaký to může mít
vliv na léčbu přípravkem Entecavir Mylan.

• jestliže jste současně infikovánto svému lékaři. Přípravek Entecavir Mylan neužívejte k léčbě hepatitidy B, pokud současně
neužíváte léky na léčbu HIV, protože účinnost léčby HIV by v budoucnosti mohla být snížena.
Přípravek Entecavir Mylan neléčí infekci HIV.

• užívání přípravku Entecavir Mylan neznamená, že nemůžete virem hepatitidy B nakazit jiné lidi při sexuálním styku nebo tělesnými tekutinami proto důležité dodržovat příslušná opatření, aby se ostatní od vás nenakazili virem HBV. Osoby,
jimž hrozí riziko nákazy virem HBV, se mohou chránit očkováním.

• přípravek Entecavir Mylan patří do skupiny léků, které mohou způsobit laktátovou
acidózu zvracení, zvracení a bolest břicha, mohou ukazovat na rozvoj laktátové acidózy. Tento vzácný,
ale závažný nežádoucí účinek je v některých případech smrtelný. Laktátová acidóza se
vyskytuje častěji u žen, zejména pokud mají nadváhu. Váš lékař Vás bude po dobu užívání
přípravku Entecavir Mylan pravidelně sledovat.

• jestliže jste již někdy podstoupillékaři.

Děti a dospívající
Přípravek Entecavir Mylan nemají užívat děti mladší než 2 roky nebo děti s tělesnou hmotností méně
než 10 kg.

Další léčivé přípravky a přípravek Entecavir Mylan
Další léčivé přípravky a přípravek Baraclude Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích,
které užíváte, které jste v nedávné době užíval
Přípravek Entecavir Mylan s jídlem a pitím
Ve většině případů můžete užívat přípravek Entecavir Mylan s jídlem nebo bez jídla. Nicméně jestliže
jste bylByla-li Vám změněna léčba na přípravek Entecavir Mylan, protože léčba lamivudinem nebyla
úspěšná, musíte užívat Entecavir Mylan jednou denně na lačný žaludek. Je-li Vaše onemocnění jater
ve velmi pokročilém stádiu, budete instruovánnalačno. Nalačno znamená alespoň 2 hodiny po jídle anebo nejméně 2 hodiny před dalším jídlem.

Děti a dospívající jídla.

Těhotenství, kojení a plodnost
Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo těhotenství plánujete. Nebylo prokázáno, že je
bezpečné užívat přípravek Entecavir Mylan během těhotenství. Pokud Vám to výslovně nedoporučil
Váš lékař, přípravek Entecavir Mylan se během těhotenství nesmí užívat. Je důležité, aby ženy v
plodném věku, které jsou léčeny přípravkem Entecavir Mylan, používaly účinný způsob antikoncepce,
aby nedošlo k otěhotnění.

Po dobu léčby přípravkem Entecavir Mylan nekojte své dítě. Informujte svého lékaře, pokud kojíte.
Není známo, zda se entekavir, léčivá látka v přípravku Entecavir Mylan, vylučuje do mateřského
mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Závratě, únava a spavost jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit vaši schopnost řídit a
obsluhovat stroje. Máte-li jakékoli obavy, poraďte se se svým lékařem.

Přípravek Entecavir Mylan obsahuje laktosu
Tento lék obsahuje laktosu. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým
lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.


3. Jak se přípravek Entecavir Mylan užívá

Ne všichni pacienti potřebují užívat stejnou dávku přípravku Entecavir Mylan.

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

U dospělých je doporučená dávka přípravku 0,5 mg nebo 1 mg jednou denně perorálně
Vaše dávka závisí na:
• tom, zda jste byl• zda máte problémy s ledvinami. Lékař vám může předepsat nižší dávku anebo vám doporučí,
abyste ji užíval• na stavu vašich jater.

U dětí a dospívajících základě tělesné hmotnosti Vašeho dítěte. Děti s tělesnou hmotností alespoň 32,6 kg mohou užívat
0,5mg tablety jednou denně nebo je k dispozici entekavir ve formě perorálního roztoku. Pro pacienty
s tělesnou hmotností od 10 kg do 32,5 kg se doporučuje entekavir ve formě perorálního roztoku.
Všechny dávky je třeba užívat jednou denně perorálně entekavir u dětí mladších 2 let nebo s tělesnou hmotností méně než 10 kg.

U dětí a dospívajících tablety nebo entekavir ve formě perorálního roztoku. Ošetřující dětský lékař rozhodne o správné dávce
na základě tělesné hmotnosti.

Váš lékař vám doporučí, jaká dávka je pro vás vhodná.
Vždy užívejte takovou dávku, kterou vám doporučil lékař, aby byla zajištěna plná účinnost léku a aby
se omezil rozvoj rezistence na léčbu. Užívejte přípravek Entecavir Mylan po dobu, kterou Vám určil
Váš lékař. Váš lékař vám řekne, zdali a kdy máte ukončit léčbu.

Někteří pacienti musejí užívat přípravek Entecavir Mylan nalačno s jídlem a pitím v bodě 2nalačno, znamená to alespoň 2 hodiny po jídle a nejméně 2 hodiny před dalším jídlem.

Jestliže jste užilOkamžitě vyhledejte svého lékaře.

Jestliže jste zapomnělJe důležité, abyste nevynechalužijte ji co nejdříve a potom se vraťte ke svému pravidelnému rozvrhu užívání. Je-li již téměř čas na
další dávku, vynechanou dávku neužívejte. Počkejte a vezměte si další dávku v pravidelnou dobu.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Nepřestávejte užívat přípravek Entecavir Mylan bez doporučení lékaře
U některých lidí se po přerušení užívání entekaviru objeví příznaky velmi vážného zánětu jater.
Neprodleně informujte svého lékaře o jakýchkoli změnách příznaků, které zaznamenáte po ukončení
léčby.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Pacienti léčení přípravkem Entecavir Mylan hlásili tyto nežádoucí účinky:

Dospělí
• časté spavost, zvracení, průjem, pocit na zvracení, dyspepsie jaterních enzymů v krvi.
• méně časté • vzácné
Děti a dospívající
Nežádoucí účinky, které se vyskytují u dětí a dospívajících, jsou podobné těm, které se vyskytují u
dospělých, jak je popsáno výše s následujícím rozdílem:
Velmi časté v boji proti infekci
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Entecavir Mylan uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce, blistru nebo
krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento lék nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Entecavir Mylan obsahuje

Entecavir Mylan 0,5 mg potahované tablety
Léčivou látkou je entecavirum. Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum monohydricum
odpovídající entecavirum 0,5 mg.

Entecavir Mylan 1 mg potahované tablety
Léčivou látkou je entecavirum. Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum monohydricum
odpovídající entecavirum 1 mg.

Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa, krospovidon, monohydrát laktosy Entacavir Mylan obsahuje laktosu “Potahová vrstva tablety: oxid titaničitý
Jak přípravek Entecavir Mylan vypadá a co obsahuje toto balení

Entecavir Mylan 0,5 mg potahované tablety
Potahované tablety jedné straně je vyraženo „M “a na druhé „EA“.

Entecavir Mylan 1 mg potahované tablety
Potahované tablety jedné straně je vyraženo „M “a na druhé „EB“.

Entecavir Mylan potahované tablety jsou dodávány v blistrech obsahujících 30 tablet, v perforovaných
blistrech obsahujících 30 x 1 nebo 90 x 1 tabletu a v lahvičkách obsahujících 30 nebo 90 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart, Dublin DUBLIN
Irsko

Výrobce
McDermott Laboratories Limited t/a Gerard Laboratories
Unit 35/36 Baldoyle Industrial Estate
Grange Road, Dublin Irsko

Mylan Hungary Kft.
Mylan utca 1,
Komárom –Maďarsko

Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse Bad Homburg v. d. Hoehe
Hessen, 61352,
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Mylan bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: + 370 5 205
България
Майлан ЕООД
Тел.: + 359 2 44 55
Luxembourg/Luxemburg
Mylan bvba/sprl
Tél/Tel: + 32
Česká republika
Viatris CZ s.r.o.
Tel.: + 420 222 004
Magyarország
Mylan EPD Kft.
Tel.: + 36 1 465 2100
Danmark
Viatris ApS
Tlf: + 45 28 11 69 32

Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01
Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tel: + 49 800 0700
Nederland
Mylan BV
Tel: + 31 BGP Products Switzerland GmbH Eesti
filiaal
Tel: + 372 6363
Norge
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33 Ελλάδα
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ
Τηλ: + 30 210 993 6410

Österreich
Arcana Arzneimittel GmbH
Tel: + 43 1 416
España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U.
Tel: + 34 900 102
Polska
Mylan Healthcare Sp. z.o.o.
Tel.: + 48 22 546 64
France
Viatris Santé
Tél: + 33 4 37 25 75
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 214 127 200

Hrvatska
Viatris Hrvatska d.o.o.
Tel: + 385 1 23 50 599
România
BGP Products SRL
Tel: +40 372 579
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: + 353 1
Slovenija
Viatris d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63
Ísland
Icepharma hf.
Símí: + 354 540
Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 2 32 199 Italia
Mylan Italia S.r.l.
Tel: + 39 02 612
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: + 358 20 720
Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: + 357 2220
Sverige
Viatris AB
Tel: + 46 Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: + 371 676 055
United Kingdom Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: + 353
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.