Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Duodopa 20 mg/ml + 5 mg/ml intestinální gel
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
ml obsahuje levodopum 20 mg a carbidopum monohydricum 5 mg.
100 ml obsahuje levodopum 2 000 mg a carbidopum monohydricum 500 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Intestinální gel
Bělavý až nažloutlý gel.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba pokročilé Parkinsonovy nemoci, která reaguje na léčbu levodopou a je doprovázena těžkým
kolísáním motoriky a hyperkinezí nebo dyskinezí, pokud dostupné kombinace antiparkinsonik
neposkytují uspokojivé výsledky.
4.2 Dávkování a způsob podání
Duodopa je gel pro kontinuální podávání do střeva. Při dlouhodobém podávání má být gel aplikován
přenosnou pumpou přímo do duodena nebo do horního jejuna pomocí permanentní sondy. Ta je
zavedena perkutánní endoskopickou gastrostomií s vnější transabdominální sondou a vnitřní
intestinální sondou. Není-li perkutánní endoskopická gastrostomie z nějakého důvodu vhodná, je
alternativním řešením radiologická gastrojejunostomie. Zavedení transabdominálního spojení a úprava
dávky mají být prováděny ve spolupráci s neurologickou klinikou.
Ke zjištění, zda pacient uspokojivě odpovídá na tuto metodu léčby lze, ještě před zavedením
permanentní perkutánní endoskopické gastrostomie a umístěním jejunální sondy (PEG-J), zvážit užití
dočasné nasoduodenální/nasojejunální sondy. V případech, kdy je ošetřující lékař přesvědčen, že toto
posouzení není potřebné, může nasojejunální (NJ) testovací fázi vynechat a léčbu zahájit přímo
zavedením PEG-J.
Dávka má být upravena tak, aby se dosáhlo optimální klinické odpovědi pro konkrétního pacienta, což
znamená maximalizaci funkční „ON“ periody během dne minimalizací počtu a délky trvání „OFF“
period (bradykineze) a minimalizací „ON“ periody s omezující dyskinezí.
Viz doporučení u dávkování.
Duodopa má být zpočátku podávána v monoterapii. Pokud je třeba, lze současně podávat i jiné léčivé
přípravky k léčbě Parkinsonovy nemoci. Pro podávání přípravku Duodopa má být používána pouze
pumpa CADD 1400 (označení CE). Návod s instrukcemi pro používání přenosné pumpy je dodáván
spolu s pumpou.
Léčba přípravkem Duodopa pomocí permanentní sondy může být kdykoli přerušena odstraněním
sondy a následným zacelením rány. Léčba pak má pokračovat perorálními léčivými přípravky včetně
kombinace levodopy s karbidopou.
Dávkování:
Celková denní dávka přípravku Duodopa je složena ze tří jednotlivě podávaných dávek: ranní
jednorázové dávky (bolus), průběžné udržovací dávky a dalších jednorázových dávek, podávaných po
dobu přibližně 16 hodin. Přípravek se obvykle podává v době, kdy je pacient vzhůru. Přípravek
Duodopa může být podáván až po dobu 24 hodin, je-li takové podání lékařsky odůvodněno.
Kazety s léčivým přípravkem jsou určeny k jednorázovému použití a neměly by být používány po
dobu přesahující 24 hodin, a to i v případě, že v nich ještě část léčivého přípravku zbývá. Nepoužívejte
znovu již otevřené kazety.
Na konci doby použitelnosti může gel mírně zežloutnout. Tento jev neovlivňuje koncentraci léčivé
látky nebo průběh léčby.
Ranní dávka: ranní jednorázová dávka je podávána pumpou, aby bylo rychle dosaženo terapeutické
hladiny (během 10–30 minut). Dávka má být založena na pacientově dávce levodopy z předchozího
rána a objemu k zaplnění sondy. Celková ranní dávka je obvykle 5–10 ml, což odpovídá 100–200 mg
levodopy. Celková ranní dávka nemá přesáhnout 15 ml (300 mg levodopy).
Průběžná udržovací dávka: průběžná udržovací dávka se upravuje v krocích po 2 mg/hod.
(0,1 ml/hod.). Dávka má být počítána podle pacientova předchozího denního příjmu levodopy. Je-li
přerušena doplňková léčba, má být dávka přípravku Duodopa upravena. Průběžná udržovací dávka je
upravována individuálně. Má se udržovat v rozsahu 1–10 ml/hod. (20–200 mg levodopy/hod.) a je
obvykle 2–6 ml/hod. (40–120 mg levodopy/hod.). Maximální doporučená denní dávka je 200 ml (viz
bod 4.4). Ve výjimečných případech může být potřeba vyšší dávky.
Příklad:
Denní dávka levodopy v přípravku Duodopa: 1 640 mg/den
Ranní jednorázová dávka: 140 mg = 7 ml (kromě objemu k zaplnění intestinální sondy)
Průběžná udržovací dávka: 1 500 mg/den
500 mg/den: 20 mg/ml = 75 ml přípravku Duodopa za den
Příjem je vypočítán za 16 hodin: 75 ml/16 hodin = 4,7 ml/hod.
Další jednorázové dávky: podávají se podle potřeb pacienta, pokud se stane během dne hypokinetický.
Další dávka má být upravena individuálně, normálně je to 0,5–2,0 ml. V ojedinělých případech může
být potřeba podat vyšší dávku. Pokud potřeba dalších jednorázových dávek přesáhne 5 za den, má být
zvýšena udržovací dávka. Po nastavení úvodní dávky má být po dobu několika týdnů prováděno
jemné přizpůsobení ranní jednorázové dávky, udržovací dávky a dalších jednorázových dávek.
Monitorování léčby: náhlé zhoršení odpovědi na léčbu s návratem výkyvů v motorice vede
k podezření, že se distální část sondy přemístila z duodena/jejuna do žaludku. Umístění sondy má být
určeno rentgenem a konec sondy přemístěn do duodena/jejuna.
Zvláštní skupiny pacientů
Pediatrická populace
Neexistuje relevantní odůvodnění pro užití přípravku Duodopa u pediatrické populace v indikaci
pokročilé Parkinsonovy nemoci, která reaguje na léčbu levodopou a je doprovázena těžkým kolísáním
motoriky a hyper-/dyskinezí.
Geriatrická populace
S použitím levodopy/karbidopy u starších pacientů jsou značné zkušenosti. Dávkování u všech
pacientů včetně geriatrické populace se upravuje individuální titrací.
Porucha funkce ledvin nebo jater
Studie zaměřené na farmakokinetiku karbidopy a levodopy u pacientů s poruchou funkce jater nebo
ledvin nejsou k dispozici. Dávkování přípravku Duodopa je upraveno individuálně titrací, aby bylo
dosaženo optimálního účinku (který koresponduje s individuálně nastavenými sérovými hladinami
levodopy a karbidopy), proto u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater závisí možný rozsah
účinku levodopy či karbidopy částečně na titraci dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
nebo jater je třeba dávku titrovat obzvláště opatrně (viz bod 4.4).
Přerušení léčby
Je-li požadováno náhlé snížení dávky nebo je-li nezbytné přerušit léčbu přípravkem Duodopa, mají být
pacienti pečlivě sledováni, zvláště pokud dostávají antipsychotika, viz bod 4.4.
V případě suspektní nebo diagnostikované demence se sníženým prahem zmatenosti má být
pacientova pumpa obsluhována pouze ošetřovatelským personálem nebo pečovatelem.
Má-li být použita kazeta, má být podle daných instrukcí připojena k přenosné pumpě a systému
spojenému s nasoduodenální sondou nebo duodenální/jejunální sondou pro podávání přípravku.
4.3 Kontraindikace
Duodopa je kontraindikována u pacientů s:
- hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- glaukomem s uzavřeným úhlem
- těžkým srdečním selháním
- těžkou srdeční arytmií
- akutní mozkovou mrtvicí
- užití neselektivních inhibitorů MAO a selektivních inhibitorů MAO typu A je v kombinaci
s přípravkem Duodopa kontraindikováno. Podávání těchto inhibitorů musí být přerušeno
minimálně dva týdny před zahájením léčby přípravkem Duodopa. Přípravek Duodopa může být
podáván současně se selektivními inhibitory MAO typu B v dávkách doporučených výrobcem
(např. selegilin HCl) (viz bod 4.5).
- stavy, za kterých jsou kontraindikovány adrenergní látky, jako je například feochromocytom,
hyperthyreoidismus a Cushingův syndrom.
Jelikož levodopa může aktivovat rozvoj maligního melanomu, nemá být přípravek Duodopa používán
u pacientů s podezřelou neurčenou kožní lézí nebo s melanomem v anamnéze.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Několik zvláštních upozornění a opatření uvedených níže je obecně platných pro levodopu a tudíž i
pro přípravek Duodopa:
- Duodopa se nedoporučuje pro léčbu extrapyramidových účinků vyvolaných léky.
- Pacienti s těžkým kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním, bronchiálním astmatem,
ledvinovým, jaterním nebo endokrinním onemocněním nebo s anamnézou žaludeční vředové
choroby nebo křečí mají být léčeni přípravkem Duodopa opatrně.
- U pacientů s anamnézou infarktu myokardu, kteří mají zbytkové atriální uzlové nebo ventrikulární
arytmie, má být pečlivě sledována srdeční činnost, a to zvláště v období počátečního upravování
dávkování.
- U všech pacientů léčených přípravkem Duodopa má být pečlivě sledován rozvoj změn duševního
stavu, deprese s tendencemi k sebevraždě a jiných závažných duševních změn. Pacienti s dřívější
nebo současnou psychózou mají být léčeni opatrně.
- Současné podávání antipsychotik blokujících dopaminové receptory, zvláště antagonistů Dreceptorů, má být prováděno opatrně a pacienti mají být pečlivě sledováni pro možnou ztrátu
antiparkinsonického účinku nebo zhoršení parkinsonských příznaků, viz bod 4.5.
- Pacienti s chronickým glaukomem s otevřeným úhlem mají být léčeni přípravkem Duodopa
opatrně, pouze za předpokladu, že nitrooční tlak je dobře kontrolován a pacient je pečlivě
monitorován pro možné změny nitroočního tlaku.
- Duodopa může vyvolat ortostatickou hypotenzi. Proto má být Duodopa podávána opatrně
pacientům, kteří užívají jiné léčivé přípravky, které mohou způsobit ortostatickou hypotenzi, viz
bod 4.5.
- Levodopa je spojována se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku u pacientů
s Parkinsonovou nemocí a má být proto vyžadována opatrnost při řízení a obsluze strojů (viz bod
4.7).
- Při náhlém vysazení antiparkinsonik byl hlášen komplex příznaků podobných neuroleptickému
malignímu syndromu (NMS), včetně svalové rigidity, zvýšené tělesné teploty, mentálních změn
(např. agitovanost, zmatenost, kóma) a zvýšené hladiny kreatinfosfokinázy v séru. Jako následek
neuroleptického maligního syndromu nebo těžké dyskineze byla u pacientů s Parkinsonovou
nemocí vzácně pozorována rhabdomyolýza. Proto při náhlém snížení dávky nebo přerušení
podávání kombinace levodopy s karbidopou mají být pacienti pečlivě sledováni, a to zvláště ti,
kteří užívají antipsychotika. V souvislosti s podáváním přípravku Duodopa nebyl hlášen ani NMS
ani rhabdomyolýza.
- Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch.
Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu
a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně přípravku Duodopa se mohou
rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida,
hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání.
Pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit.
- Epidemiologické studie prokázaly, že u pacientů s Parkinsonovou chorobou existuje vyšší riziko
rozvoje melanomu než v obecné populaci. Není jasné, zda pozorované zvýšené riziko vzniká
v důsledku Parkinsonovy choroby nebo má jiné příčiny, jako jsou léčiva, užívaná k léčbě
Parkinsonovy choroby. Z tohoto důvodu jsou pacienti i ošetřující lékaři informováni o nutnosti
pravidelných kontrol známek melanomového postižení u pacientů, kteří užívají přípravek
Duodopa, a to v jakékoli indikaci. V ideálním případě mají pacienti absolvovat pravidelné
vyšetření kůže odborníkem s odpovídající specializací (např. dermatologem).
- Je-li třeba celková anestezie, může léčba přípravkem Duodopa pokračovat tak dlouho, dokud je
pacient schopen přijímat tekutinu a léčivé přípravky ústy. Pokud musí být léčba dočasně
zastavena, může být Duodopa ve stejné dávce znovu nasazena, jakmile smí pacient přijímat
tekutinu ústy.
- Aby nevznikla dyskineze vyvolaná levodopou, může být třeba dávku přípravku Duodopa snížit.
- Během delší léčby přípravkem Duodopa jsou doporučovány pravidelné kontroly krvetvorby
a jaterních, kardiovaskulárních a renálních funkcí.
- Duodopa obsahuje hydrazin, který je produktem štěpení karbidopy. Hydrazin může být
genotoxický a možná karcinogenní. Průměrná doporučená denní dávka přípravku Duodopa je
100 ml, obsahující 2 g levodopy a 0,5 g karbidopy. Maximální doporučená denní dávka je 200 ml.
Toto obsahuje hydrazin až do průměrné expozice 4 mg/den, s maximem 8 mg/den. Klinický
význam této expozice hydrazinu není znám.
- Dřívější chirurgické zákroky v horní části břicha mohou způsobit obtíže při provádění
gastrostomie nebo jejunostomie.
- V klinických studiích byly hlášeny komplikace léčby, a objevily se i v postmarketingovém období,
zahrnující absces, tvorbu bezoárů, ileus, eroze/vředy v místě implantátu, gastrointestinální
krvácení, ischémii střeva, obstrukci střeva, perforaci střeva, intususcepci, pankreatitidu,
peritonitidu, pneumonii (včetně aspirační pneumonie), pneumoperitoneum, pooperační infekce ran
a sepsi. Bezoáry jsou zadržené shluky nestravitelných částí potravy (jako například nestrávené
zbytky zeleniny nebo ovoce) v trávicím traktu. Většina bezoárů se nachází v žaludku, ale bezoáry
se také mohou vyskytovat kdekoli v průběhu celého střevního traktu. Bezoár v okolí horní části
jejunální sondy může působit jako místo vzniku obstrukce střeva nebo intususcepce. Příznakem
výše zmíněných komplikací může být bolest břicha. Některé případy mohou vyústit v závažné
důsledky, jako je nutnost chirurgického výkonu a/nebo úmrtí. Pacientům je třeba zdůraznit, aby
informovali svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich vyskytne některý z příznaků spojených
s výše popsanými příhodami.
- Snížená schopnost zacházet s aplikačním systémem (pumpa, spojení sondy) může způsobit
komplikace. Takovým pacientům má být poskytována ošetřovatelská pomoc (např. zdravotní
sestra nebo blízký příbuzný).
- Náhlé nebo postupné zhoršování bradykineze může být znamením obstrukce zařízení, ať už
z jakýchkoli důvodů a je třeba to vyšetřit.
- Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návyková porucha, která u některých pacientů
léčených kombinací karbidopa/levodopa vede k nadměrnému užívání přípravku. Před zahájením
léčby mají být pacienti a jejich ošetřovatelé upozorněni na potenciální riziko vzniku DDS (viz také
bod 4.8).
- U pacientů léčených kombinací levodopy s karbidopou ve formě intestinálního gelu byla hlášena
polyneuropatie. Před zahájením léčby pacienty vyšetřete s ohledem na anamnézu nebo známky
polyneuropatie a známé rizikové faktory a během léčby toto vyšetření pravidelně opakujte.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí nebyly s přípravkem Duodopa prováděny. U kombinací levodopy s karbidopou jsou
obecně známy následující interakce.
Při užívání přípravku Duodopa současně s následujícími léčivými přípravky je třeba opatrnosti:
Antihypertenziva
Když byly kombinace levodopy s inhibitory dekarboxylázy přidány pacientům, kteří již užívali
antihypertenziva, objevila se symptomatická posturální hypotenze. Může to vyžadovat úpravu
dávkování antihypertenzní látky.
Antidepresiva
Při současném podávání tricyklických antidepresiv a přípravků obsahujících kombinaci karbidopy
s levodopou se objevily vzácně zprávy o nežádoucích účincích, včetně hypertenze a dyskineze.
Anticholinergika
Anticholinergika mohou působit synergicky s levodopou při snížení třesu. Avšak současné užívání
těchto látek může zhoršit abnormální nechtěné pohyby. Anticholinergika mohou snížit účinky
levodopy tím, že zpožďují její vstřebávání. Může být potřeba upravit dávkování přípravku Duodopa.
Inhibitory COMT (tolkapon, entakapon)
Současné užití inhibitorů COMT (katechol-O-methyltransferázy) a přípravku Duodopa může zvýšit
biologickou dostupnost levodopy. Může být potřeba upravit dávku přípravku Duodopa.
Ostatní léčivé přípravky
Antagonisté dopaminových receptorů (některá antipsychotika, např. fenothiaziny, butyrofenony
a risperidon a antiemetika, např. metoklopramid), benzodiazepiny, isoniazid, fenytoin a papaverin
mohou snižovat terapeutický účinek levodopy. Pacienti užívající tyto léčivé přípravky spolu
s přípravkem Duodopa mají být pečlivě sledováni kvůli riziku ztráty terapeutické odpovědi.
Duodopa může být užívána současně s doporučenými dávkami inhibitoru MAO, který je selektivním
inhibitorem MAO typu B (např. selegilin-HCl). Pokud je do léčby přidán selektivní inhibitor typu B,
může být zapotřebí snížit dávku levodopy.
Současné užití selegilinu a kombinace levodopy s karbidopou je spojováno se závažnou ortostatickou
hypotenzí.
Amantadin má účinek synergický s levodopou a může zvyšovat nežádoucí účinky levodopy. Může být
třeba upravit dávku přípravku Duodopa.
Sympatomimetika mohou zvyšovat kardiovaskulární nežádoucí účinky levodopy.
Levodopa tvoří v gastrointestinálním traktu cheláty se železem, které snižují její vstřebávání.
Protože je levodopa kompetitivní s určitými aminokyselinami, může být její vstřebávání u pacientů
s dietou bohatou na proteiny narušeno.
Vliv podávání antacid a přípravku Duodopa na biologickou dostupnost levodopy nebyl studován.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Neexistují žádné nebo jen velmi omezené údaje o podávání levodopy s karbidopou těhotným ženám.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud přínos pro matku nepřevažuje
nad možnými riziky pro plod, pak se podávání přípravku Duodopa v těhotenství a u žen v plodném
věku, které neužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Levodopa a případně i metabolity levodopy jsou vylučovány do mateřského mléka. Existují důkazy
o tom, že laktace je během léčby levodopou potlačena.
Není známo, jsou-li karbidopa nebo její metabolity vylučovány do mateřského mléka u člověka.
Studie na zvířatech však vylučování karbidopy do mateřského mléka prokázaly.
Existují pouze omezené údaje o účincích levodopy/karbidopy nebo jejich metabolitů
u novorozenců/kojenců. V průběhu léčby přípravkem Duodopa má být kojení přerušeno.
Fertilita
V preklinických studiích nebyly při samostatném podávání levodopy nebo karbidopy pozorovány
žádné nežádoucí účinky ovlivňující plodnost. Fertilitní studie u zvířat nebyly u kombinace levodopy
s karbidopou prováděny.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Duodopa může mít vážný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Levodopa a karbidopa
mohou vyvolat závratě a ortostatickou hypotenzi. Proto má být řízení a obsluha strojů vykonávána
s opatrností. Pacienti léčení přípravkem Duodopa, kteří trpí somnolencí a/nebo epizodami náhlého
nástupu spánku, musí být poučeni, aby neřídili motorová vozidla a zdrželi se aktivit, které při zhoršené
bdělosti mohou jim nebo ostatním způsobit vážné poranění nebo smrt (např. obsluha strojů). Těchto
aktivit je třeba se vyvarovat až do doby, než takové opakované příhody a somnolence vymizí, viz také
bod 4.4.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky způsobené léčivem jako takovým, které se v souvislosti s přípravkem Duodopa
často vyskytují, zahrnují nevolnost a dyskinezi.
Nežádoucí účinky, které se v souvislosti se systémem pro podávání přípravku Duodopa jako takovým
a s jeho zavedením do organismu vyskytují často, zahrnují bolest břicha, komplikace při zavedení
sondy, tvorbu nadbytečné granulační tkáně, erytém v místě incize, pooperační infekce ran, sekrece po
výkonu, bolesti spojené s operačním výkonem a lokální reakce v místě zavedení sondy.
Většina těchto nežádoucích účinků byla hlášena v počáteční fázi studií, následně po zavedení
perkutánní endoskopické gastrostomie, a vyskytovala se v průběhu prvních 28 dní.
Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s přípravkem Duodopa
Bezpečnost přípravku Duodopa byla srovnávána se standardní perorální formou levodopy/karbidopy
(100 mg/25 mg) u celkového počtu 71 pacientů s pokročilou Parkinsonovou chorobou, kteří se
účastnili randomizované, dvojitě zaslepené, double-dummy studie s aktivními kontrolami, která trvala
12 měsíců. Další informace o bezpečnosti byly získány z otevřené fáze 12měsíční studie u pacientů s pokročilou Parkinsonovou chorobou a z otevřené fáze prodloužených studií.
Ve všech studiích, bez ohledu na design studie (dvojitě zaslepená nebo otevřená), byla u pacientů
užívajících přípravek Duodopa provedena analýza za účelem shrnutí všech nežádoucích účinků
souvisejících s vlastním přípravkem. Další analýza u pacientů, užívajících buď přípravek Duodopa,
nebo placebo v gelu, byla zaměřena na způsob podávání přípravku prostřednictvím PEG-J sondy
a shrnovala nežádoucí účinky spojené jak s operačním výkonem, tak se samotným systémem
k aplikaci přípravku, a to ve všech studiích, bez ohledu na design studie (dvojitě zaslepená nebo
otevřená).
Nežádoucí účinky, související s přípravkem jako takovým, operačním zákrokem a systémem
k aplikaci přípravku získané ze studií, spolu s nežádoucími účinky hlášenými v období po uvedení
přípravku Duodopa na trh, jsou uvedeny v Tabulce 1.
Tabulka 1. Údaje o nežádoucích účincích získané z klinických studií a ze zkušeností po uvedení
přípravku na trh
MedDRA
třídy
orgánových
systémů
Velmi častéa
(≥ 1/10)
Častéa
(≥ až < 1/10)
Méně častéb
(≥ 1/1 až < 1/100)
Vzácnéb
(≥ 1/10 až < 1/1 000)
Neznámá
frekvence
(po uvedení
přípravku na trh)
Nežádoucí účinky spojené s léčivou látkou
Poruchy krve a
lymfatického
systému
anémie leukopenie,
trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
anafylaktická
reakce
Poruchy
metabolismu a
výživy
snížení
tělesné
hmotnosti
zvýšení tělesné
hmotnosti,
zvýšení hladin
aminokyselin
(zvýšení kyseliny
methylmalonové),
zvýšení hladiny
homocysteinu
v krvi,
snížení chuti
k jídlu,
deficit vitaminu
B6,
deficit vitaminu
B
Psychiatrické
poruchy
úzkost,
deprese,
nespavost
neobvyklé sny,
agitovanost,
stav zmatenosti,
halucinace,
impulsivní
chováníc,
psychotické
poruchy,
ataky spánku,
poruchy spánku
dokončené
suicidum,
demence,
dezorientace,
euforická nálada,
strach,
zvýšení libida
(viz bod 4.4),
noční můry,
suicidální pokusy
abnormální
myšlení
dopaminový
dysregulační
syndromd
Poruchy
nervového
systému
dyskineze,
Parkinsonova
choroba
závratě,
dystonie,
bolesti hlavy,
hypestézie,
On a off
fenomén,
parestézie,
polyneuropatie,
somnolence,
synkopa,
třes
ataxie,
konvulze,
poruchy chůze
Poruchy oka glaukom
s uzavřeným
MedDRA
třídy
orgánových
systémů
Velmi častéa
(≥ 1/10)
Častéa
(≥ až < 1/10)
Méně častéb
(≥ 1/1 až < 1/100)
Vzácnéb
(≥ 1/10 až < 1/1 000)
Neznámá
frekvence
(po uvedení
přípravku na trh)
úhlem,
blefarospasmus,
diplopie,
optická
ischemická
neuropatie,
rozmazané vidění
Srdeční
poruchy
nepravidelná
akce srdeční
palpitace
Cévní poruchy ortostatická
hypotenze
hypertenze,
hypotenze
flebitida
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dyspnoe,
bolesti
v orofaryngu
bolesti na hrudi,
dysfonie
abnormální
dýchání
Gastrointestiná
lní poruchy
nauzea,
zácpa
distenze břicha,
průjem,
sucho v ústech,
dysgeusie,
dyspepsie,
dysfagie,
flatulence,
zvracení
hypersekrece slin bruxismus,
změny barvy
slin,
glosodynie,
škytavka
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
kontaktní
dermatitida,
hyperhidróza,
periferní edémy,
pruritus,
vyrážka
alopecie,
erytém,
kopřivka
změny barvy
potu,
maligní
melanom (viz
bod 4.4)
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
svalové spasmy,
bolesti krku
Poruchy ledvin
a močových
cest
inkontinence
moči,
retence moči
chromaturie priapismus
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
únava,
bolesti,
astenie
malátnost
Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
pády
Nežádoucí účinky spojené se systémem k aplikaci přípravku Duodopa jako takovým a s jeho zavedením
do organismu
Infekce a
infestace
pooperační
infekce ran
celulitida
v místě incize,
infekce po
výkonu
pooperační
absces
Sepse
Gastrointestiná
lní poruchy
bolesti břicha nepříjemné
pocity v břiše,
bolesti
v epigastriu,
peritonitida,
pneumoperitone
um
tvorba bezoáru
(viz bod 4.4),
ischemická
kolitida,
gastrointestinální
ischemie,
perforace
žaludku,
gastrointestinál
ní perforace,
ischemie
tenkého střeva,
MedDRA
třídy
orgánových
systémů
Velmi častéa
(≥ 1/10)
Častéa
(≥ až < 1/10)
Méně častéb
(≥ 1/1 až < 1/100)
Vzácnéb
(≥ 1/10 až < 1/1 000)
Neznámá
frekvence
(po uvedení
přípravku na trh)
gastrointestinální
obstrukce,
intususcepce,
pankreatitida,
krvácení
z tenkého střeva,
vřed tenkého
střeva,
perforace tlustého
střeva
perforace
tenkého střeva
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Pneumonie/
aspirační
pneumonie
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
excesívní
tvorba
granulační
tkáně
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
komplikace
spojené se
zavedením
systému
k aplikaci
přípravkud
dislokace
systému
k aplikaci
přípravku,
okluze systému
k aplikaci
přípravku
Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
erytém
v místě
incize,
sekrece po
výkonu,
bolesti
spojené
s výkonem,
reakce
v místě
výkonu
komplikace
gastrointestinost
omie,
bolesti v místě
incize,
pooperační
ileus,
komplikace po
výkonu,
nepříjemné
pocity po
výkonu,
krvácení po
výkonu
a Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích. Přiřazené frekvence odrážejí frekvence výskytu
nežádoucích účinků bez ohledu jejich na kauzalitu přiřazenou investigátorem.
b nežádoucí účinky pozorované u přípravku Duodopa, u nichž určení frekvence není k dispozici. Přiřazené
frekvence výskytu jsou založeny na historických informacích, týkajících se perorálně užívané
levodopy/karbidopy.
c Impulzivní poruchy: U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími
levodopu včetně přípravku Duodopa se mohou rozvinout symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido,
hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4 Zvláštní
upozornění a zvláštní opatření pro použití).
d Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návyková porucha pozorovaná u některých pacientů léčených
kombinací karbidopa/levodopa. Dotčení pacienti vykazují kompulzivní vzorec zneužívání dopaminergních léků
nadměrným užíváním dávek neadekvátních pro kontrolu motorických symptomů, které mohou v některých
případech vést k závažné dyskinezi (viz také bod 4.4).
e Komplikace zavedení systému k aplikaci přípravku byly hlášeny poměrně často jak u nasojejunální sondy, tak
u PEG-J. Tento nežádoucí účinek byl hlášen současně s 1 nebo více z následujících nežádoucích účinků,
pozorovaných u nasojejunální sondy: bolesti orofaryngu, distenze břicha, bolesti břicha, nepříjemné pocity
v břiše, bolest, podráždění hrdla, gastrointestinální poranění, krvácení z jícnu, úzkost, dysfagie a zvracení.
U PEG-J sondy byl tento nežádoucí účinek hlášen s 1 nebo více z následujících nežádoucích účinků: bolesti
břicha, nepříjemné pocity v břiše, distenze břicha, flatulence nebo pneumoperitoneum. Jiné nezávažné nežádoucí
účinky, které byly hlášeny současně s komplikacemi při zavedení systému k aplikaci přípravku, zahrnovaly
nepříjemné pocity v břiše, bolesti v epigastriu, vřed duodena, krácení z duodenálního vředu, erozivní
duodenitida, erozivní gastritida, gastrointestinální krvácení, peritonitida, pneumoperitoneum, vřed tenkého
střeva.
Dislokace jejunální sondy zpět do žaludku a obstrukce sondy vede k navrácení výkyvů motoriky.
Následující další nežádoucí účinky (uvedené v preferovaných výrazech MedDRA) byly pozorovány
u perorálně podávané levodopy/karbidopy a mohou se tedy vyskytnout i u přípravku Duodopa:
Tabulka 2. Nežádoucí účinky pozorované u perorálně podávané levodopy/karbidopy
MedDRA třídy orgánových
systémů
Vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Velmi vzácné
(< 1/10 000)
Poruchy krve a lymfatického
systému
hemolytická anémie agranulocytóza
Poruchy nervového systému trismus,
neuroleptický maligní syndrom (viz
bod 4.4)
Poruchy oka Hornerův syndrom,
mydriáza,
okulogyrické krize
Poruchy kůže a podkožní tkáně angioedém,
Henoch-Schönleinova purpura
Laboratorní hodnoty: Při léčbě kombinací levodopy s karbidopou byly hlášeny následující laboratorní
odchylky, které mohou být tudíž pozorovány i při léčbě přípravkem Duodopa: zvýšená hladina
močoviny, alkalických fosfatáz, S-AST, S-ALT, LDH, bilirubinu, krevního cukru, kreatininu, kyseliny
močové, pozitivní Coombsův test a snížené hodnoty hemoglobinu a hematokritu. Byly hlášeny
leukocyty, bakterie a krev v moči. Kombinace levodopy s karbidopou, a tím i Duodopa, může způsobit
falešně pozitivní výsledek při použití testu na určení ketonu v moči; tato reakce se nemění ani
povařením vzorku moči. Použití glukózaoxidázových metod může dát falešně negativní výsledky na
glukosurii.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlásit podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Nejvýznamnějšími klinickými příznaky předávkování kombinací levodopy s karbidopou je dystonie
a dyskineze. Blefarospasmus může představovat časný příznak předávkování.
Léčba akutního předávkování přípravkem Duodopa je obecně stejná jako léčba akutního předávkování
levodopou. Pyridoxin však na zrušení působení přípravku Duodopa neúčinkuje. Mělo by být použito
elektrokardiografické monitorování a pacient by měl být pečlivě sledován pro možnost rozvoje
srdečních arytmií. Pokud je to potřebné, má být poskytnuta odpovídající antiarytmická léčba. Je třeba
zvážit i možnost, že pacient užil spolu s přípravkem Duodopa další léčiva. Dosud nebyly hlášeny
zkušenosti s dialýzou. Její význam v léčbě předávkování je tedy neznámý.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, levodopa a inhibitory dekarboxylázy
ATC kód: N04BA
Mechanismus účinku
Duodopa je kombinací levodopy s karbidopou (poměr 4:1) ve formě gelu pro kontinuální intestinální
infuzi u pokročilé Parkinsonovy nemoci s těžkými výkyvy motoriky a hyper-/dyskinezí. Levodopa je
metabolický prekursor dopaminu, který po dekarboxylaci na dopamin v mozku zmírňuje příznaky
Parkinsonovy nemoci. Karbidopa, která neprochází hematoencefalickou bariérou, inhibuje
extracerebrální dekarboxylaci levodopy. To znamená, že pro transport do mozku a transformaci na
dopamin je k dispozici větší množství levodopy. Bez současného podání karbidopy by bylo k dosažení
žádaného účinku potřeba mnohem většího množství levodopy. Intestinální infuze individuálně
upravených dávek přípravku Duodopa udržuje plazmatické koncentrace levodopy na stabilních
hladinách v rámci individuálních terapeutických rozmezí.
Farmakodynamické účinky
Intestinální léčba přípravkem Duodopa redukuje výkyvy motoriky a snižuje dobu „Off“ periody
u pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí, kteří se mnoho let léčili kombinací levodopy
s inhibitorem dekarboxylázy v tabletách. Snížení výkyvů motoriky a hyper-/dyskineze je způsobeno
nižší variabilitou plazmatických koncentrací v porovnání s podáváním perorální karbidopy/levodopy,
což umožňuje léčbu v úzkém terapeutickém rozmezí. Léčebné účinky na výkyvy motoriky a hyper-
/dyskinezi jsou často dosaženy během prvního dne léčby.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku Duodopa byla potvrzena ve dvou paralelně probíhajících identicky designovaných
12týdenních, multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, double-dummy studiích fáze se skupinou aktivních kontrol, které byly zaměřeny na účinnost, bezpečnost a snášenlivost přípravku
Duodopa v porovnání s podáváním levodopy/karbidopy v dávce 100/25 mg ve formě tablet. Studie
byly prováděny na pacientech s pokročilou Parkinsonovou chorobou, kteří odpovídali na léčbu
levodopou a kteří, i přes optimalizovanou léčbu perorálně podávanou levodopou/karbidopou a jinými
dostupnými antiparkinsoniky, trpěli persistujícími výkyvy motoriky a celkem zahrnovaly 71 pacientů.
Výsledky těchto dvou studií byly shrnuty a byla vypracována jedna výsledná analýza.
Primární cíl účinnosti přípravku, definovaný jako změna standardizované „Off“ periody (od výchozího
stavu po cíl), který vychází z hodnocení v „Deníku parkinsonika“ (Parkinson's Disease Diary©),
a využívá posledního provedeného pozorování, prokázal, že statisticky významný průměrný rozdíl
určený metodou nejmenších čtverců (least square, LS), hovoří ve prospěch skupiny léčené přípravkem
Duodopa (Tabulka 3).
Výsledky primárního cíle studie byly podpořeny analýzou opakovaných měření smíšených modelů
(Mixed Model Repeated Measure (MMRM)), která zkoumala změnu proti výchozímu stavu na každé
studijní návštěvě, jenž od zahájení studie proběhla. Tato analýza „Off“ periody prokázala v týdnu statisticky významné větší zlepšení ve skupině pacientů léčených přípravkem Duodopa v porovnání se
skupinou léčenou perorálně podávanou kombinací levodopy s karbidopou, a toto zlepšení se ukázalo
být statisticky významné i v týdnech 8, 10 a 12.
Tato změna „Off“ periody byla spojena se statisticky významným průměrným rozdílem určeným
metodou LS v Parkinson's Disease Diary© v porovnání s výchozím stavem průměrných denních
normovaných „On“ period bez obtěžujících dyskinezí u skupiny pacientů léčených přípravkem
Duodopa a skupiny aktivních kontrol. Výchozí hodnoty byly shromážděny tři dny před randomizací
a po uplynutí 28 dní standardizace perorální léčby.
Tabulka 3. Změna od výchozí hodnoty do dosažení cíle studie v periodách „Off“ a „On“ bez
obtěžujících dyskinezí
Terapeutická skupina
N
Průměrná
výchozí
hodnota (SD)
(hodiny)
Cíl studie
(SD)
(hodiny)
Průměrná
(SE) změna
LS
(hodiny)
Průměrný
(SE) rozdíl
LS
(hodiny)
Hodnota P
Primární měření
„Off“ perioda
Aktivní kontrolya 31 6,90 (2,06) 4,95 (2,04) –2,14 (0,66)
Duodopa 35 6,32 (1,72) 3,05 (2,52) –4,04 (0,65) –1,91 (0,57) 0,Sekundární měření
„On“ perioda bez
obtěžujících dyskinezí
Aktivní kontroly 31 8,04 (2,09) 9,92 (2,62) 2,24 (0,76)
Duodopa 35 8,70 (2,01) 11,95 (2,67) 4,11 (0,75) 1,86 (0,65) 0,SD = standardní odchylka (standard deviation); SE = standardní chyba (standard error)
a. Aktivní kontroly, léčení perorálně podávanou levodopou/karbidopou, 100/25 mg tablety
Analýzy dalších sekundárních, na účinnost zaměřených cílů, provedené stupňovitou testovací
procedurou, prokázaly statisticky významné výsledky u přípravku Duodopa ve srovnání s perorálně
podávanou levodopou/karbidopou v závěrečném shrnutí Dotazníku parkinsonika (Parkinson's Disease
Questionnaire, (PDQ-39) Summary Index [index týkající se kvality života u Parkinsonovy choroby]),
v hodnocení celkového klinického vlivu (Clinical Global Impresssion (CGI-I)), jakož i v unifikované
hodnotící stupnici Parkinsonovy choroby (Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS),
konkrétně v části II (aktivity běžného dne). Závěrečné shrnutí dotazníku PDQ-39 prokázalo snížení
o 10,9 bodu v týdnu 12 oproti výchozímu stavu. Další sekundární cíle, tedy UPDRS v části III skóre,
EQ-5D závěrečné shrnutí a ZBI celkové skóre, statistické významnosti na podkladě stupňovité
testovací procedury nedosáhly.
Otevřená jednoramenná multicentrická studie fáze 3 byla zaměřená na hodnocení dlouhodobé
bezpečnosti a snášenlivosti přípravku Duodopa, podávaného po dobu delší než 12 měsíců u celkem
354 pacientů. Cílovou skupinou pacientů byli pacienti s pokročilou Parkinsonovou chorobou, kteří
i přes optimalizovanou léčbu dostupnými antiparkinsoniky trpěli výkyvy motoriky a vykazovali
odpověď na léčbu levodopou. Průměrná denní normovaná „Off“ perioda se snížila o 4,44 hodiny
oproti výchozímu stavu až do cíle léčby (6,77 hodin ve výchozím stavu a 2,32 hodiny v cíli léčby)
s odpovídajícím 4,8hodinovým zvýšením v „On“ periodě bez dyskinezí.
Byla provedena otevřená randomizovaná multicentrická studie fáze 3, která hodnotila účinek
přípravku Duodopa na dyskineze ve srovnání s optimalizovanou medikamentózní léčbou (optimized
medical treatment, OMT) po dobu 12 týdnů u 61 pacientů. Cílovou skupinou byli pacienti reagující na
léčbu levodopou s pokročilou Parkinsonovou nemocí a motorickými fluktuacemi nedostatečně
kontrolovanými OMT a s výchozím celkovým skóre ≥ 30 na škále hodnotící dyskineze související
s Parkinsonovou nemocí UDysRS (Unified Dyskinesia Rating Scale). Změna od výchozího stavu do
týdne 12 v celkovém skóre UDysRS (primární cílový parametr účinnosti) prokázala statisticky
významný průměrný rozdíl určený metodou nejmenších čtverců (least square, LS) (-15,05; p < 0,0001)
ve prospěch skupiny léčené přípravkem Duodopa ve srovnání se skupinou OMT. Analýza
sekundárních cílových parametrů účinnosti pomocí pevně stanovené posloupnosti testování (fixed
sequence testing procedure) prokázala statisticky významné výsledky ve prospěch přípravku Duodopa
ve srovnání s OMT při hodnocení „On“ periody bez obtěžujících dyskinezí podle Deníku
parkinsonika, v závěrečném shrnutí Dotazníku kvality života u Parkinsonovy nemoci PDQ-(Parkinson's Disease Questionnaire-8), ve skóre celkového klinického dojmu CGI-C (Clinical Global
Impresssion Change), skóre na stupnici UPDRS pro hodnocení a diagnostiku Parkinsonovy nemoci,
část II (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS Part II) a při hodnocení „Off“ periody
podle Deníku parkinsonika. Skóre UPDRS v části III nesplňovalo statistickou významnost.
Pediatrická populace
Bezpečnost přípravku Duodopa u pacientů do 18 let věku nebyla stanovena a jeho užití u pacientů ve
věku do 18 let se nedoporučuje.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Duodopa je podávaná zavedenou sondou přímo do dvanáctníku nebo jejuna. Levodopa se rychle
a efektivně vstřebává ze střeva prostřednictvím transportního systému pro aminokyseliny, který má
vysokou účinnost. Absolutní biologická dostupnost levodopy po perorálním podání
levodopy/karbidopy ve formě tablet s okamžitým uvolňováním je 84–99 %. Farmakokinetická analýza
provedená napříč celou populací pacientů ve studii naznačuje, že biologická dostupnost levodopy
u přípravku Duodopa je srovnatelná s perorálně podanou levodopou/karbidopou (v tabletách o síle
100/25 mg).
Ve fázi I klinické studie bylo po intrajejunálním podání přípravku Duodopa dosaženo terapeutických
plazmatických hladin levodopy velmi rychle a v průběhu celého podání infuze byly hladiny levodopy
konzistentní. Po ukončení infuze hladiny levodopy rychle poklesly (Graf 1). Individuální variabilita
plazmatických hladin levodopy byla u jednotlivých subjektů v období od 2 do 16 hodin po zahájení
infuze nízká (13 %).
Graf 1. Plazmatické koncentrace (průměr ± standardní odchylka) versus časový profil levodopy
při podání 16hodinové infuze přípravku Duodopa
U dvojitě zaslepené studie fáze 3 s aktivními kontrolami byla individuální variabilita v plazmatických
koncentracích levodopy u jednotlivých subjektů nižší u pacientů léčených přípravkem Duodopa
(21 %), než u pacientů léčených perorálně podanou levodopou/karbidopou v dávce 100/25 mg ve
formě potahovaných tablet (67 %).
Distribuce
Levodopa se podává spolu s karbidopou, inhibitorem dekarboxylázy, což zvyšuje biologickou
dostupnost a snižuje clearance levodopy. Je-li levodopa podávaná spolu s inhibitorem dekarboxylázy,
je její clearance 0,3 l/hod/kg a distribuční objem 0,9–1,6 l/kg. Poměr rozdělení levodopy mezi
erytrocyty a plazmou je přibližně 1. Vazba levodopy na plazmatické bílkoviny je zanedbatelná (okolo
10–30 %). Levodopa je transportována do mozku mechanismem nosičů velkých neutrálních
aminokyselin.
Přibližně 36 % karbidopy se váže na plazmatické bílkoviny. Karbidopa neprochází
hematoencefalickou bariérou.
Biotransformace a eliminace
Pokud je podána společně s karbidopou, je eliminační poločas levodopy přibližně 1,5 hodiny.
Levodopa je úplně metabolizována a vytvořené metabolity jsou vyloučeny převážně močí. Jsou známy
čtyři metabolické cesty, avšak převážně je levodopa vylučována metabolizací prostřednictvím
dekarboxylázy aromatických aminokyselin (AAAD) a enzymy katechol-O-metyltransferázy (COMT).
Jiné cesty metabolismu jsou transaminací a oxidací. Dekarboxylace levodopy na domamin
prostřednictvím AAAD je hlavní enzymatická cesta, pokud není současně s ní užíván i inhibitor tohoto
enzymu. Je-li levodopa podaná s karbidopou, je dekarboxyláza inhibovaná, takže dominantní
metabolickou cestou se stává metabolismus prostřednictvím katechol-O-methyltransferázy (COMT).
Při O-metylaci levodopy účinkem COMT vzniká 3-O-metyldopa.
Karbidopa je metabolizována na dva hlavní metabolity (α-metyl-3-metoxy-4-hydroxyfenylpropionová
kyselina a α-metyl-3,4-dihydroxyfenylpropionová kyselina). Tyto 2 metabolity jsou primárně
vylučovány močí v nezměněné formě nebo jako glukuronidované konjugáty. 30 % celkové exkrece do
moči tvoří samotná karbidopa v nezměněné formě. Eliminační poločas karbidopy je přibližně hodiny.
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Snížené výkyvy koncentrace levodopy v plasmě snižují výkyvy v léčebné odpovědi. Potřebná dávka
levodopy u pokročilé Parkinsonovy nemoci podstatně kolísá. Je důležité, aby dávka byla individuálně
upravována podle klinické odpovědi. Rozvoj tolerance v průběhu času nebyl u přípravku Duodopa
pozorován.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií bezpečnosti, farmakologie, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka. Ve studiích reprodukční toxicity způsobila jak levodopa, tak kombinace levodopy
s karbidopou viscerální (útrobní) a skeletální malformace u králíků.
Hydrazin je degradačním produktem karbidopy. Ve studiích na zvířatech vykazoval hydrazin zjevnou
systémovou toxicitu, zvláště při expozici inhalací. Tyto studie ukázaly, že hydrazin je hepatotoxický,
jeví toxicitu na CNS (ačkoli to není popsáno po perorální léčbě) a je genotoxický a karcinogenní (viz
též bod 4.4).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Sodná sůl karmelosy
Čištěná voda
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřené: 15 týdnů.
Po otevření: okamžité použití. Přípravek musí být použit do 24 hodin po vyjmutí z chladničky.
Nepoužitá část přípravku musí být znehodnocena.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte a převážejte v chladu (2 °C – 8 °C).
Uchovávejte kazetu v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Pro skladovací podmínky po prvním otevření léčivého přípravku viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Celkové množství 100 ml v PVC vaku je umístěno v tvrdé plastové kazetě, která chrání vak.
Krabice se 7 kazetami.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním
Kazety jsou určeny pouze pro jednorázové použití.
Otevřená kazeta nesmí být znovu použita.
Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Prázdné/použité kazety mají být vráceny do lékárny k likvidaci.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AbbVie s.r.o.
Metronom Business Center
Bucharova 158 00 Praha 5 – Stodůlky
Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
27/391/05-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 2. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 1. října
10. DATUM REVIZE TEXTU
4. 1.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Duodopa 20 mg/ml + 5 mg/ml intestinální gel
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
ml obsahuje levodopum 20 mg a carbidopum monohydricum 5 mg.
100 ml obsahuje levodopum 2 000 mg a carbidopum monohydricum 500 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Intestinální gel
Bělavý až nažloutlý gel.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba pokročilé Parkinsonovy nemoci, která reaguje na léčbu levodopou a je doprovázena těžkým
kolísáním motoriky a hyperkinezí nebo dyskinezí, pokud dostupné kombinace antiparkinsonik
neposkytují uspokojivé výsledky.
4.2 Dávkování a způsob podání
Duodopa je gel pro kontinuální podávání do střeva. Při dlouhodobém podávání má být gel aplikován
přenosnou pumpou přímo do duodena nebo do horního jejuna pomocí permanentní sondy. Ta je
zavedena perkutánní endoskopickou gastrostomií s vnější transabdominální sondou a vnitřní
intestinální sondou. Není-li perkutánní endoskopická gastrostomie z nějakého důvodu vhodná, je
alternativním řešením radiologická gastrojejunostomie. Zavedení transabdominálního spojení a úprava
dávky mají být prováděny ve spolupráci s neurologickou klinikou.
Ke zjištění, zda pacient uspokojivě odpovídá na tuto metodu léčby lze, ještě před zavedením
permanentní perkutánní endoskopické gastrostomie a umístěním jejunální sondy (PEG-J), zvážit užití
dočasné nasoduodenální/nasojejunální sondy. V případech, kdy je ošetřující lékař přesvědčen, že toto
posouzení není potřebné, může nasojejunální (NJ) testovací fázi vynechat a léčbu zahájit přímo
zavedením PEG-J.
Dávka má být upravena tak, aby se dosáhlo optimální klinické odpovědi pro konkrétního pacienta, což
znamená maximalizaci funkční „ON“ periody během dne minimalizací počtu a délky trvání „OFF“
period (bradykineze) a minimalizací „ON“ periody s omezující dyskinezí.
Viz doporučení u dávkování.
Duodopa má být zpočátku podávána v monoterapii. Pokud je třeba, lze současně podávat i jiné léčivé
přípravky k léčbě Parkinsonovy nemoci. Pro podávání přípravku Duodopa má být používána pouze
pumpa CADD 1400 (označení CE). Návod s instrukcemi pro používání přenosné pumpy je dodáván
spolu s pumpou.
Léčba přípravkem Duodopa pomocí permanentní sondy může být kdykoli přerušena odstraněním
sondy a následným zacelením rány. Léčba pak má pokračovat perorálními léčivými přípravky včetně
kombinace levodopy s karbidopou.
Dávkování:
Celková denní dávka přípravku Duodopa je složena ze tří jednotlivě podávaných dávek: ranní
jednorázové dávky (bolus), průběžné udržovací dávky a dalších jednorázových dávek, podávaných po
dobu přibližně 16 hodin. Přípravek se obvykle podává v době, kdy je pacient vzhůru. Přípravek
Duodopa může být podáván až po dobu 24 hodin, je-li takové podání lékařsky odůvodněno.
Kazety s léčivým přípravkem jsou určeny k jednorázovému použití a neměly by být používány po
dobu přesahující 24 hodin, a to i v případě, že v nich ještě část léčivého přípravku zbývá. Nepoužívejte
znovu již otevřené kazety.
Na konci doby použitelnosti může gel mírně zežloutnout. Tento jev neovlivňuje koncentraci léčivé
látky nebo průběh léčby.
Ranní dávka: ranní jednorázová dávka je podávána pumpou, aby bylo rychle dosaženo terapeutické
hladiny (během 10–30 minut). Dávka má být založena na pacientově dávce levodopy z předchozího
rána a objemu k zaplnění sondy. Celková ranní dávka je obvykle 5–10 ml, což odpovídá 100–200 mg
levodopy. Celková ranní dávka nemá přesáhnout 15 ml (300 mg levodopy).
Průběžná udržovací dávka: průběžná udržovací dávka se upravuje v krocích po 2 mg/hod.
(0,1 ml/hod.). Dávka má být počítána podle pacientova předchozího denního příjmu levodopy. Je-li
přerušena doplňková léčba, má být dávka přípravku Duodopa upravena. Průběžná udržovací dávka je
upravována individuálně. Má se udržovat v rozsahu 1–10 ml/hod. (20–200 mg levodopy/hod.) a je
obvykle 2–6 ml/hod. (40–120 mg levodopy/hod.). Maximální doporučená denní dávka je 200 ml (viz
bod 4.4). Ve výjimečných případech může být potřeba vyšší dávky.
Příklad:
Denní dávka levodopy v přípravku Duodopa: 1 640 mg/den
Ranní jednorázová dávka: 140 mg = 7 ml (kromě objemu k zaplnění intestinální sondy)
Průběžná udržovací dávka: 1 500 mg/den
500 mg/den: 20 mg/ml = 75 ml přípravku Duodopa za den
Příjem je vypočítán za 16 hodin: 75 ml/16 hodin = 4,7 ml/hod.
Další jednorázové dávky: podávají se podle potřeb pacienta, pokud se stane během dne hypokinetický.
Další dávka má být upravena individuálně, normálně je to 0,5–2,0 ml. V ojedinělých případech může
být potřeba podat vyšší dávku. Pokud potřeba dalších jednorázových dávek přesáhne 5 za den, má být
zvýšena udržovací dávka. Po nastavení úvodní dávky má být po dobu několika týdnů prováděno
jemné přizpůsobení ranní jednorázové dávky, udržovací dávky a dalších jednorázových dávek.
Monitorování léčby: náhlé zhoršení odpovědi na léčbu s návratem výkyvů v motorice vede
k podezření, že se distální část sondy přemístila z duodena/jejuna do žaludku. Umístění sondy má být
určeno rentgenem a konec sondy přemístěn do duodena/jejuna.
Zvláštní skupiny pacientů
Pediatrická populace
Neexistuje relevantní odůvodnění pro užití přípravku Duodopa u pediatrické populace v indikaci
pokročilé Parkinsonovy nemoci, která reaguje na léčbu levodopou a je doprovázena těžkým kolísáním
motoriky a hyper-/dyskinezí.
Geriatrická populace
S použitím levodopy/karbidopy u starších pacientů jsou značné zkušenosti. Dávkování u všech
pacientů včetně geriatrické populace se upravuje individuální titrací.
Porucha funkce ledvin nebo jater
Studie zaměřené na farmakokinetiku karbidopy a levodopy u pacientů s poruchou funkce jater nebo
ledvin nejsou k dispozici. Dávkování přípravku Duodopa je upraveno individuálně titrací, aby bylo
dosaženo optimálního účinku (který koresponduje s individuálně nastavenými sérovými hladinami
levodopy a karbidopy), proto u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater závisí možný rozsah
účinku levodopy či karbidopy částečně na titraci dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
nebo jater je třeba dávku titrovat obzvláště opatrně (viz bod 4.4).
Přerušení léčby
Je-li požadováno náhlé snížení dávky nebo je-li nezbytné přerušit léčbu přípravkem Duodopa, mají být
pacienti pečlivě sledováni, zvláště pokud dostávají antipsychotika, viz bod 4.4.
V případě suspektní nebo diagnostikované demence se sníženým prahem zmatenosti má být
pacientova pumpa obsluhována pouze ošetřovatelským personálem nebo pečovatelem.
Má-li být použita kazeta, má být podle daných instrukcí připojena k přenosné pumpě a systému
spojenému s nasoduodenální sondou nebo duodenální/jejunální sondou pro podávání přípravku.
4.3 Kontraindikace
Duodopa je kontraindikována u pacientů s:
- hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- glaukomem s uzavřeným úhlem
- těžkým srdečním selháním
- těžkou srdeční arytmií
- akutní mozkovou mrtvicí
- užití neselektivních inhibitorů MAO a selektivních inhibitorů MAO typu A je v kombinaci
s přípravkem Duodopa kontraindikováno. Podávání těchto inhibitorů musí být přerušeno
minimálně dva týdny před zahájením léčby přípravkem Duodopa. Přípravek Duodopa může být
podáván současně se selektivními inhibitory MAO typu B v dávkách doporučených výrobcem
(např. selegilin HCl) (viz bod 4.5).
- stavy, za kterých jsou kontraindikovány adrenergní látky, jako je například feochromocytom,
hyperthyreoidismus a Cushingův syndrom.
Jelikož levodopa může aktivovat rozvoj maligního melanomu, nemá být přípravek Duodopa používán
u pacientů s podezřelou neurčenou kožní lézí nebo s melanomem v anamnéze.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Několik zvláštních upozornění a opatření uvedených níže je obecně platných pro levodopu a tudíž i
pro přípravek Duodopa:
- Duodopa se nedoporučuje pro léčbu extrapyramidových účinků vyvolaných léky.
- Pacienti s těžkým kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním, bronchiálním astmatem,
ledvinovým, jaterním nebo endokrinním onemocněním nebo s anamnézou žaludeční vředové
choroby nebo křečí mají být léčeni přípravkem Duodopa opatrně.
- U pacientů s anamnézou infarktu myokardu, kteří mají zbytkové atriální uzlové nebo ventrikulární
arytmie, má být pečlivě sledována srdeční činnost, a to zvláště v období počátečního upravování
dávkování.
- U všech pacientů léčených přípravkem Duodopa má být pečlivě sledován rozvoj změn duševního
stavu, deprese s tendencemi k sebevraždě a jiných závažných duševních změn. Pacienti s dřívější
nebo současnou psychózou mají být léčeni opatrně.
- Současné podávání antipsychotik blokujících dopaminové receptory, zvláště antagonistů Dreceptorů, má být prováděno opatrně a pacienti mají být pečlivě sledováni pro možnou ztrátu
antiparkinsonického účinku nebo zhoršení parkinsonských příznaků, viz bod 4.5.
- Pacienti s chronickým glaukomem s otevřeným úhlem mají být léčeni přípravkem Duodopa
opatrně, pouze za předpokladu, že nitrooční tlak je dobře kontrolován a pacient je pečlivě
monitorován pro možné změny nitroočního tlaku.
- Duodopa může vyvolat ortostatickou hypotenzi. Proto má být Duodopa podávána opatrně
pacientům, kteří užívají jiné léčivé přípravky, které mohou způsobit ortostatickou hypotenzi, viz
bod 4.5.
- Levodopa je spojována se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku u pacientů
s Parkinsonovou nemocí a má být proto vyžadována opatrnost při řízení a obsluze strojů (viz bod
4.7).
- Při náhlém vysazení antiparkinsonik byl hlášen komplex příznaků podobných neuroleptickému
malignímu syndromu (NMS), včetně svalové rigidity, zvýšené tělesné teploty, mentálních změn
(např. agitovanost, zmatenost, kóma) a zvýšené hladiny kreatinfosfokinázy v séru. Jako následek
neuroleptického maligního syndromu nebo těžké dyskineze byla u pacientů s Parkinsonovou
nemocí vzácně pozorována rhabdomyolýza. Proto při náhlém snížení dávky nebo přerušení
podávání kombinace levodopy s karbidopou mají být pacienti pečlivě sledováni, a to zvláště ti,
kteří užívají antipsychotika. V souvislosti s podáváním přípravku Duodopa nebyl hlášen ani NMS
ani rhabdomyolýza.
- Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch.
Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu
a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně přípravku Duodopa se mohou
rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida,
hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání.
Pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit.
- Epidemiologické studie prokázaly, že u pacientů s Parkinsonovou chorobou existuje vyšší riziko
rozvoje melanomu než v obecné populaci. Není jasné, zda pozorované zvýšené riziko vzniká
v důsledku Parkinsonovy choroby nebo má jiné příčiny, jako jsou léčiva, užívaná k léčbě
Parkinsonovy choroby. Z tohoto důvodu jsou pacienti i ošetřující lékaři informováni o nutnosti
pravidelných kontrol známek melanomového postižení u pacientů, kteří užívají přípravek
Duodopa, a to v jakékoli indikaci. V ideálním případě mají pacienti absolvovat pravidelné
vyšetření kůže odborníkem s odpovídající specializací (např. dermatologem).
- Je-li třeba celková anestezie, může léčba přípravkem Duodopa pokračovat tak dlouho, dokud je
pacient schopen přijímat tekutinu a léčivé přípravky ústy. Pokud musí být léčba dočasně
zastavena, může být Duodopa ve stejné dávce znovu nasazena, jakmile smí pacient přijímat
tekutinu ústy.
- Aby nevznikla dyskineze vyvolaná levodopou, může být třeba dávku přípravku Duodopa snížit.
- Během delší léčby přípravkem Duodopa jsou doporučovány pravidelné kontroly krvetvorby
a jaterních, kardiovaskulárních a renálních funkcí.
- Duodopa obsahuje hydrazin, který je produktem štěpení karbidopy. Hydrazin může být
genotoxický a možná karcinogenní. Průměrná doporučená denní dávka přípravku Duodopa je
100 ml, obsahující 2 g levodopy a 0,5 g karbidopy. Maximální doporučená denní dávka je 200 ml.
Toto obsahuje hydrazin až do průměrné expozice 4 mg/den, s maximem 8 mg/den. Klinický
význam této expozice hydrazinu není znám.
- Dřívější chirurgické zákroky v horní části břicha mohou způsobit obtíže při provádění
gastrostomie nebo jejunostomie.
- V klinických studiích byly hlášeny komplikace léčby, a objevily se i v postmarketingovém období,
zahrnující absces, tvorbu bezoárů, ileus, eroze/vředy v místě implantátu, gastrointestinální
krvácení, ischémii střeva, obstrukci střeva, perforaci střeva, intususcepci, pankreatitidu,
peritonitidu, pneumonii (včetně aspirační pneumonie), pneumoperitoneum, pooperační infekce ran
a sepsi. Bezoáry jsou zadržené shluky nestravitelných částí potravy (jako například nestrávené
zbytky zeleniny nebo ovoce) v trávicím traktu. Většina bezoárů se nachází v žaludku, ale bezoáry
se také mohou vyskytovat kdekoli v průběhu celého střevního traktu. Bezoár v okolí horní části
jejunální sondy může působit jako místo vzniku obstrukce střeva nebo intususcepce. Příznakem
výše zmíněných komplikací může být bolest břicha. Některé případy mohou vyústit v závažné
důsledky, jako je nutnost chirurgického výkonu a/nebo úmrtí. Pacientům je třeba zdůraznit, aby
informovali svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich vyskytne některý z příznaků spojených
s výše popsanými příhodami.
- Snížená schopnost zacházet s aplikačním systémem (pumpa, spojení sondy) může způsobit
komplikace. Takovým pacientům má být poskytována ošetřovatelská pomoc (např. zdravotní
sestra nebo blízký příbuzný).
- Náhlé nebo postupné zhoršování bradykineze může být znamením obstrukce zařízení, ať už
z jakýchkoli důvodů a je třeba to vyšetřit.
- Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návyková porucha, která u některých pacientů
léčených kombinací karbidopa/levodopa vede k nadměrnému užívání přípravku. Před zahájením
léčby mají být pacienti a jejich ošetřovatelé upozorněni na potenciální riziko vzniku DDS (viz také
bod 4.8).
- U pacientů léčených kombinací levodopy s karbidopou ve formě intestinálního gelu byla hlášena
polyneuropatie. Před zahájením léčby pacienty vyšetřete s ohledem na anamnézu nebo známky
polyneuropatie a známé rizikové faktory a během léčby toto vyšetření pravidelně opakujte.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí nebyly s přípravkem Duodopa prováděny. U kombinací levodopy s karbidopou jsou
obecně známy následující interakce.
Při užívání přípravku Duodopa současně s následujícími léčivými přípravky je třeba opatrnosti:
Antihypertenziva
Když byly kombinace levodopy s inhibitory dekarboxylázy přidány pacientům, kteří již užívali
antihypertenziva, objevila se symptomatická posturální hypotenze. Může to vyžadovat úpravu
dávkování antihypertenzní látky.
Antidepresiva
Při současném podávání tricyklických antidepresiv a přípravků obsahujících kombinaci karbidopy
s levodopou se objevily vzácně zprávy o nežádoucích účincích, včetně hypertenze a dyskineze.
Anticholinergika
Anticholinergika mohou působit synergicky s levodopou při snížení třesu. Avšak současné užívání
těchto látek může zhoršit abnormální nechtěné pohyby. Anticholinergika mohou snížit účinky
levodopy tím, že zpožďují její vstřebávání. Může být potřeba upravit dávkování přípravku Duodopa.
Inhibitory COMT (tolkapon, entakapon)
Současné užití inhibitorů COMT (katechol-O-methyltransferázy) a přípravku Duodopa může zvýšit
biologickou dostupnost levodopy. Může být potřeba upravit dávku přípravku Duodopa.
Ostatní léčivé přípravky
Antagonisté dopaminových receptorů (některá antipsychotika, např. fenothiaziny, butyrofenony
a risperidon a antiemetika, např. metoklopramid), benzodiazepiny, isoniazid, fenytoin a papaverin
mohou snižovat terapeutický účinek levodopy. Pacienti užívající tyto léčivé přípravky spolu
s přípravkem Duodopa mají být pečlivě sledováni kvůli riziku ztráty terapeutické odpovědi.
Duodopa může být užívána současně s doporučenými dávkami inhibitoru MAO, který je selektivním
inhibitorem MAO typu B (např. selegilin-HCl). Pokud je do léčby přidán selektivní inhibitor typu B,
může být zapotřebí snížit dávku levodopy.
Současné užití selegilinu a kombinace levodopy s karbidopou je spojováno se závažnou ortostatickou
hypotenzí.
Amantadin má účinek synergický s levodopou a může zvyšovat nežádoucí účinky levodopy. Může být
třeba upravit dávku přípravku Duodopa.
Sympatomimetika mohou zvyšovat kardiovaskulární nežádoucí účinky levodopy.
Levodopa tvoří v gastrointestinálním traktu cheláty se železem, které snižují její vstřebávání.
Protože je levodopa kompetitivní s určitými aminokyselinami, může být její vstřebávání u pacientů
s dietou bohatou na proteiny narušeno.
Vliv podávání antacid a přípravku Duodopa na biologickou dostupnost levodopy nebyl studován.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Neexistují žádné nebo jen velmi omezené údaje o podávání levodopy s karbidopou těhotným ženám.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud přínos pro matku nepřevažuje
nad možnými riziky pro plod, pak se podávání přípravku Duodopa v těhotenství a u žen v plodném
věku, které neužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Levodopa a případně i metabolity levodopy jsou vylučovány do mateřského mléka. Existují důkazy
o tom, že laktace je během léčby levodopou potlačena.
Není známo, jsou-li karbidopa nebo její metabolity vylučovány do mateřského mléka u člověka.
Studie na zvířatech však vylučování karbidopy do mateřského mléka prokázaly.
Existují pouze omezené údaje o účincích levodopy/karbidopy nebo jejich metabolitů
u novorozenců/kojenců. V průběhu léčby přípravkem Duodopa má být kojení přerušeno.
Fertilita
V preklinických studiích nebyly při samostatném podávání levodopy nebo karbidopy pozorovány
žádné nežádoucí účinky ovlivňující plodnost. Fertilitní studie u zvířat nebyly u kombinace levodopy
s karbidopou prováděny.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Duodopa může mít vážný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Levodopa a karbidopa
mohou vyvolat závratě a ortostatickou hypotenzi. Proto má být řízení a obsluha strojů vykonávána
s opatrností. Pacienti léčení přípravkem Duodopa, kteří trpí somnolencí a/nebo epizodami náhlého
nástupu spánku, musí být poučeni, aby neřídili motorová vozidla a zdrželi se aktivit, které při zhoršené
bdělosti mohou jim nebo ostatním způsobit vážné poranění nebo smrt (např. obsluha strojů). Těchto
aktivit je třeba se vyvarovat až do doby, než takové opakované příhody a somnolence vymizí, viz také
bod 4.4.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky způsobené léčivem jako takovým, které se v souvislosti s přípravkem Duodopa
často vyskytují, zahrnují nevolnost a dyskinezi.
Nežádoucí účinky, které se v souvislosti se systémem pro podávání přípravku Duodopa jako takovým
a s jeho zavedením do organismu vyskytují často, zahrnují bolest břicha, komplikace při zavedení
sondy, tvorbu nadbytečné granulační tkáně, erytém v místě incize, pooperační infekce ran, sekrece po
výkonu, bolesti spojené s operačním výkonem a lokální reakce v místě zavedení sondy.
Většina těchto nežádoucích účinků byla hlášena v počáteční fázi studií, následně po zavedení
perkutánní endoskopické gastrostomie, a vyskytovala se v průběhu prvních 28 dní.
Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s přípravkem Duodopa
Bezpečnost přípravku Duodopa byla srovnávána se standardní perorální formou levodopy/karbidopy
(100 mg/25 mg) u celkového počtu 71 pacientů s pokročilou Parkinsonovou chorobou, kteří se
účastnili randomizované, dvojitě zaslepené, double-dummy studie s aktivními kontrolami, která trvala
12 měsíců. Další informace o bezpečnosti byly získány z otevřené fáze 12měsíční studie u pacientů s pokročilou Parkinsonovou chorobou a z otevřené fáze prodloužených studií.
Ve všech studiích, bez ohledu na design studie (dvojitě zaslepená nebo otevřená), byla u pacientů
užívajících přípravek Duodopa provedena analýza za účelem shrnutí všech nežádoucích účinků
souvisejících s vlastním přípravkem. Další analýza u pacientů, užívajících buď přípravek Duodopa,
nebo placebo v gelu, byla zaměřena na způsob podávání přípravku prostřednictvím PEG-J sondy
a shrnovala nežádoucí účinky spojené jak s operačním výkonem, tak se samotným systémem
k aplikaci přípravku, a to ve všech studiích, bez ohledu na design studie (dvojitě zaslepená nebo
otevřená).
Nežádoucí účinky, související s přípravkem jako takovým, operačním zákrokem a systémem
k aplikaci přípravku získané ze studií, spolu s nežádoucími účinky hlášenými v období po uvedení
přípravku Duodopa na trh, jsou uvedeny v Tabulce 1.
Tabulka 1. Údaje o nežádoucích účincích získané z klinických studií a ze zkušeností po uvedení
přípravku na trh
MedDRA
třídy
orgánových
systémů
Velmi častéa
(≥ 1/10)
Častéa
(≥ až < 1/10)
Méně častéb
(≥ 1/1 až < 1/100)
Vzácnéb
(≥ 1/10 až < 1/1 000)
Neznámá
frekvence
(po uvedení
přípravku na trh)
Nežádoucí účinky spojené s léčivou látkou
Poruchy krve a
lymfatického
systému
anémie leukopenie,
trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
anafylaktická
reakce
Poruchy
metabolismu a
výživy
snížení
tělesné
hmotnosti
zvýšení tělesné
hmotnosti,
zvýšení hladin
aminokyselin
(zvýšení kyseliny
methylmalonové),
zvýšení hladiny
homocysteinu
v krvi,
snížení chuti
k jídlu,
deficit vitaminu
B6,
deficit vitaminu
B
Psychiatrické
poruchy
úzkost,
deprese,
nespavost
neobvyklé sny,
agitovanost,
stav zmatenosti,
halucinace,
impulsivní
chováníc,
psychotické
poruchy,
ataky spánku,
poruchy spánku
dokončené
suicidum,
demence,
dezorientace,
euforická nálada,
strach,
zvýšení libida
(viz bod 4.4),
noční můry,
suicidální pokusy
abnormální
myšlení
dopaminový
dysregulační
syndromd
Poruchy
nervového
systému
dyskineze,
Parkinsonova
choroba
závratě,
dystonie,
bolesti hlavy,
hypestézie,
On a off
fenomén,
parestézie,
polyneuropatie,
somnolence,
synkopa,
třes
ataxie,
konvulze,
poruchy chůze
Poruchy oka glaukom
s uzavřeným
MedDRA
třídy
orgánových
systémů
Velmi častéa
(≥ 1/10)
Častéa
(≥ až < 1/10)
Méně častéb
(≥ 1/1 až < 1/100)
Vzácnéb
(≥ 1/10 až < 1/1 000)
Neznámá
frekvence
(po uvedení
přípravku na trh)
úhlem,
blefarospasmus,
diplopie,
optická
ischemická
neuropatie,
rozmazané vidění
Srdeční
poruchy
nepravidelná
akce srdeční
palpitace
Cévní poruchy ortostatická
hypotenze
hypertenze,
hypotenze
flebitida
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dyspnoe,
bolesti
v orofaryngu
bolesti na hrudi,
dysfonie
abnormální
dýchání
Gastrointestiná
lní poruchy
nauzea,
zácpa
distenze břicha,
průjem,
sucho v ústech,
dysgeusie,
dyspepsie,
dysfagie,
flatulence,
zvracení
hypersekrece slin bruxismus,
změny barvy
slin,
glosodynie,
škytavka
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
kontaktní
dermatitida,
hyperhidróza,
periferní edémy,
pruritus,
vyrážka
alopecie,
erytém,
kopřivka
změny barvy
potu,
maligní
melanom (viz
bod 4.4)
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
svalové spasmy,
bolesti krku
Poruchy ledvin
a močových
cest
inkontinence
moči,
retence moči
chromaturie priapismus
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
únava,
bolesti,
astenie
malátnost
Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
pády
Nežádoucí účinky spojené se systémem k aplikaci přípravku Duodopa jako takovým a s jeho zavedením
do organismu
Infekce a
infestace
pooperační
infekce ran
celulitida
v místě incize,
infekce po
výkonu
pooperační
absces
Sepse
Gastrointestiná
lní poruchy
bolesti břicha nepříjemné
pocity v břiše,
bolesti
v epigastriu,
peritonitida,
pneumoperitone
um
tvorba bezoáru
(viz bod 4.4),
ischemická
kolitida,
gastrointestinální
ischemie,
perforace
žaludku,
gastrointestinál
ní perforace,
ischemie
tenkého střeva,
MedDRA
třídy
orgánových
systémů
Velmi častéa
(≥ 1/10)
Častéa
(≥ až < 1/10)
Méně častéb
(≥ 1/1 až < 1/100)
Vzácnéb
(≥ 1/10 až < 1/1 000)
Neznámá
frekvence
(po uvedení
přípravku na trh)
gastrointestinální
obstrukce,
intususcepce,
pankreatitida,
krvácení
z tenkého střeva,
vřed tenkého
střeva,
perforace tlustého
střeva
perforace
tenkého střeva
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Pneumonie/
aspirační
pneumonie
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
excesívní
tvorba
granulační
tkáně
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
komplikace
spojené se
zavedením
systému
k aplikaci
přípravkud
dislokace
systému
k aplikaci
přípravku,
okluze systému
k aplikaci
přípravku
Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
erytém
v místě
incize,
sekrece po
výkonu,
bolesti
spojené
s výkonem,
reakce
v místě
výkonu
komplikace
gastrointestinost
omie,
bolesti v místě
incize,
pooperační
ileus,
komplikace po
výkonu,
nepříjemné
pocity po
výkonu,
krvácení po
výkonu
a Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích. Přiřazené frekvence odrážejí frekvence výskytu
nežádoucích účinků bez ohledu jejich na kauzalitu přiřazenou investigátorem.
b nežádoucí účinky pozorované u přípravku Duodopa, u nichž určení frekvence není k dispozici. Přiřazené
frekvence výskytu jsou založeny na historických informacích, týkajících se perorálně užívané
levodopy/karbidopy.
c Impulzivní poruchy: U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími
levodopu včetně přípravku Duodopa se mohou rozvinout symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido,
hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4 Zvláštní
upozornění a zvláštní opatření pro použití).
d Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návyková porucha pozorovaná u některých pacientů léčených
kombinací karbidopa/levodopa. Dotčení pacienti vykazují kompulzivní vzorec zneužívání dopaminergních léků
nadměrným užíváním dávek neadekvátních pro kontrolu motorických symptomů, které mohou v některých
případech vést k závažné dyskinezi (viz také bod 4.4).
e Komplikace zavedení systému k aplikaci přípravku byly hlášeny poměrně často jak u nasojejunální sondy, tak
u PEG-J. Tento nežádoucí účinek byl hlášen současně s 1 nebo více z následujících nežádoucích účinků,
pozorovaných u nasojejunální sondy: bolesti orofaryngu, distenze břicha, bolesti břicha, nepříjemné pocity
v břiše, bolest, podráždění hrdla, gastrointestinální poranění, krvácení z jícnu, úzkost, dysfagie a zvracení.
U PEG-J sondy byl tento nežádoucí účinek hlášen s 1 nebo více z následujících nežádoucích účinků: bolesti
břicha, nepříjemné pocity v břiše, distenze břicha, flatulence nebo pneumoperitoneum. Jiné nezávažné nežádoucí
účinky, které byly hlášeny současně s komplikacemi při zavedení systému k aplikaci přípravku, zahrnovaly
nepříjemné pocity v břiše, bolesti v epigastriu, vřed duodena, krácení z duodenálního vředu, erozivní
duodenitida, erozivní gastritida, gastrointestinální krvácení, peritonitida, pneumoperitoneum, vřed tenkého
střeva.
Dislokace jejunální sondy zpět do žaludku a obstrukce sondy vede k navrácení výkyvů motoriky.
Následující další nežádoucí účinky (uvedené v preferovaných výrazech MedDRA) byly pozorovány
u perorálně podávané levodopy/karbidopy a mohou se tedy vyskytnout i u přípravku Duodopa:
Tabulka 2. Nežádoucí účinky pozorované u perorálně podávané levodopy/karbidopy
MedDRA třídy orgánových
systémů
Vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Velmi vzácné
(< 1/10 000)
Poruchy krve a lymfatického
systému
hemolytická anémie agranulocytóza
Poruchy nervového systému trismus,
neuroleptický maligní syndrom (viz
bod 4.4)
Poruchy oka Hornerův syndrom,
mydriáza,
okulogyrické krize
Poruchy kůže a podkožní tkáně angioedém,
Henoch-Schönleinova purpura
Laboratorní hodnoty: Při léčbě kombinací levodopy s karbidopou byly hlášeny následující laboratorní
odchylky, které mohou být tudíž pozorovány i při léčbě přípravkem Duodopa: zvýšená hladina
močoviny, alkalických fosfatáz, S-AST, S-ALT, LDH, bilirubinu, krevního cukru, kreatininu, kyseliny
močové, pozitivní Coombsův test a snížené hodnoty hemoglobinu a hematokritu. Byly hlášeny
leukocyty, bakterie a krev v moči. Kombinace levodopy s karbidopou, a tím i Duodopa, může způsobit
falešně pozitivní výsledek při použití testu na určení ketonu v moči; tato reakce se nemění ani
povařením vzorku moči. Použití glukózaoxidázových metod může dát falešně negativní výsledky na
glukosurii.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlásit podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Nejvýznamnějšími klinickými příznaky předávkování kombinací levodopy s karbidopou je dystonie
a dyskineze. Blefarospasmus může představovat časný příznak předávkování.
Léčba akutního předávkování přípravkem Duodopa je obecně stejná jako léčba akutního předávkování
levodopou. Pyridoxin však na zrušení působení přípravku Duodopa neúčinkuje. Mělo by být použito
elektrokardiografické monitorování a pacient by měl být pečlivě sledován pro možnost rozvoje
srdečních arytmií. Pokud je to potřebné, má být poskytnuta odpovídající antiarytmická léčba. Je třeba
zvážit i možnost, že pacient užil spolu s přípravkem Duodopa další léčiva. Dosud nebyly hlášeny
zkušenosti s dialýzou. Její význam v léčbě předávkování je tedy neznámý.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, levodopa a inhibitory dekarboxylázy
ATC kód: N04BA
Mechanismus účinku
Duodopa je kombinací levodopy s karbidopou (poměr 4:1) ve formě gelu pro kontinuální intestinální
infuzi u pokročilé Parkinsonovy nemoci s těžkými výkyvy motoriky a hyper-/dyskinezí. Levodopa je
metabolický prekursor dopaminu, který po dekarboxylaci na dopamin v mozku zmírňuje příznaky
Parkinsonovy nemoci. Karbidopa, která neprochází hematoencefalickou bariérou, inhibuje
extracerebrální dekarboxylaci levodopy. To znamená, že pro transport do mozku a transformaci na
dopamin je k dispozici větší množství levodopy. Bez současného podání karbidopy by bylo k dosažení
žádaného účinku potřeba mnohem většího množství levodopy. Intestinální infuze individuálně
upravených dávek přípravku Duodopa udržuje plazmatické koncentrace levodopy na stabilních
hladinách v rámci individuálních terapeutických rozmezí.
Farmakodynamické účinky
Intestinální léčba přípravkem Duodopa redukuje výkyvy motoriky a snižuje dobu „Off“ periody
u pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí, kteří se mnoho let léčili kombinací levodopy
s inhibitorem dekarboxylázy v tabletách. Snížení výkyvů motoriky a hyper-/dyskineze je způsobeno
nižší variabilitou plazmatických koncentrací v porovnání s podáváním perorální karbidopy/levodopy,
což umožňuje léčbu v úzkém terapeutickém rozmezí. Léčebné účinky na výkyvy motoriky a hyper-
/dyskinezi jsou často dosaženy během prvního dne léčby.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku Duodopa byla potvrzena ve dvou paralelně probíhajících identicky designovaných
12týdenních, multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, double-dummy studiích fáze se skupinou aktivních kontrol, které byly zaměřeny na účinnost, bezpečnost a snášenlivost přípravku
Duodopa v porovnání s podáváním levodopy/karbidopy v dávce 100/25 mg ve formě tablet. Studie
byly prováděny na pacientech s pokročilou Parkinsonovou chorobou, kteří odpovídali na léčbu
levodopou a kteří, i přes optimalizovanou léčbu perorálně podávanou levodopou/karbidopou a jinými
dostupnými antiparkinsoniky, trpěli persistujícími výkyvy motoriky a celkem zahrnovaly 71 pacientů.
Výsledky těchto dvou studií byly shrnuty a byla vypracována jedna výsledná analýza.
Primární cíl účinnosti přípravku, definovaný jako změna standardizované „Off“ periody (od výchozího
stavu po cíl), který vychází z hodnocení v „Deníku parkinsonika“ (Parkinson's Disease Diary©),
a využívá posledního provedeného pozorování, prokázal, že statisticky významný průměrný rozdíl
určený metodou nejmenších čtverců (least square, LS), hovoří ve prospěch skupiny léčené přípravkem
Duodopa (Tabulka 3).
Výsledky primárního cíle studie byly podpořeny analýzou opakovaných měření smíšených modelů
(Mixed Model Repeated Measure (MMRM)), která zkoumala změnu proti výchozímu stavu na každé
studijní návštěvě, jenž od zahájení studie proběhla. Tato analýza „Off“ periody prokázala v týdnu statisticky významné větší zlepšení ve skupině pacientů léčených přípravkem Duodopa v porovnání se
skupinou léčenou perorálně podávanou kombinací levodopy s karbidopou, a toto zlepšení se ukázalo
být statisticky významné i v týdnech 8, 10 a 12.
Tato změna „Off“ periody byla spojena se statisticky významným průměrným rozdílem určeným
metodou LS v Parkinson's Disease Diary© v porovnání s výchozím stavem průměrných denních
normovaných „On“ period bez obtěžujících dyskinezí u skupiny pacientů léčených přípravkem
Duodopa a skupiny aktivních kontrol. Výchozí hodnoty byly shromážděny tři dny před randomizací
a po uplynutí 28 dní standardizace perorální léčby.
Tabulka 3. Změna od výchozí hodnoty do dosažení cíle studie v periodách „Off“ a „On“ bez
obtěžujících dyskinezí
Terapeutická skupina
N
Průměrná
výchozí
hodnota (SD)
(hodiny)
Cíl studie
(SD)
(hodiny)
Průměrná
(SE) změna
LS
(hodiny)
Průměrný
(SE) rozdíl
LS
(hodiny)
Hodnota P
Primární měření
„Off“ perioda
Aktivní kontrolya 31 6,90 (2,06) 4,95 (2,04) –2,14 (0,66)
Duodopa 35 6,32 (1,72) 3,05 (2,52) –4,04 (0,65) –1,91 (0,57) 0,Sekundární měření
„On“ perioda bez
obtěžujících dyskinezí
Aktivní kontroly 31 8,04 (2,09) 9,92 (2,62) 2,24 (0,76)
Duodopa 35 8,70 (2,01) 11,95 (2,67) 4,11 (0,75) 1,86 (0,65) 0,SD = standardní odchylka (standard deviation); SE = standardní chyba (standard error)
a. Aktivní kontroly, léčení perorálně podávanou levodopou/karbidopou, 100/25 mg tablety
Analýzy dalších sekundárních, na účinnost zaměřených cílů, provedené stupňovitou testovací
procedurou, prokázaly statisticky významné výsledky u přípravku Duodopa ve srovnání s perorálně
podávanou levodopou/karbidopou v závěrečném shrnutí Dotazníku parkinsonika (Parkinson's Disease
Questionnaire, (PDQ-39) Summary Index [index týkající se kvality života u Parkinsonovy choroby]),
v hodnocení celkového klinického vlivu (Clinical Global Impresssion (CGI-I)), jakož i v unifikované
hodnotící stupnici Parkinsonovy choroby (Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS),
konkrétně v části II (aktivity běžného dne). Závěrečné shrnutí dotazníku PDQ-39 prokázalo snížení
o 10,9 bodu v týdnu 12 oproti výchozímu stavu. Další sekundární cíle, tedy UPDRS v části III skóre,
EQ-5D závěrečné shrnutí a ZBI celkové skóre, statistické významnosti na podkladě stupňovité
testovací procedury nedosáhly.
Otevřená jednoramenná multicentrická studie fáze 3 byla zaměřená na hodnocení dlouhodobé
bezpečnosti a snášenlivosti přípravku Duodopa, podávaného po dobu delší než 12 měsíců u celkem
354 pacientů. Cílovou skupinou pacientů byli pacienti s pokročilou Parkinsonovou chorobou, kteří
i přes optimalizovanou léčbu dostupnými antiparkinsoniky trpěli výkyvy motoriky a vykazovali
odpověď na léčbu levodopou. Průměrná denní normovaná „Off“ perioda se snížila o 4,44 hodiny
oproti výchozímu stavu až do cíle léčby (6,77 hodin ve výchozím stavu a 2,32 hodiny v cíli léčby)
s odpovídajícím 4,8hodinovým zvýšením v „On“ periodě bez dyskinezí.
Byla provedena otevřená randomizovaná multicentrická studie fáze 3, která hodnotila účinek
přípravku Duodopa na dyskineze ve srovnání s optimalizovanou medikamentózní léčbou (optimized
medical treatment, OMT) po dobu 12 týdnů u 61 pacientů. Cílovou skupinou byli pacienti reagující na
léčbu levodopou s pokročilou Parkinsonovou nemocí a motorickými fluktuacemi nedostatečně
kontrolovanými OMT a s výchozím celkovým skóre ≥ 30 na škále hodnotící dyskineze související
s Parkinsonovou nemocí UDysRS (Unified Dyskinesia Rating Scale). Změna od výchozího stavu do
týdne 12 v celkovém skóre UDysRS (primární cílový parametr účinnosti) prokázala statisticky
významný průměrný rozdíl určený metodou nejmenších čtverců (least square, LS) (-15,05; p < 0,0001)
ve prospěch skupiny léčené přípravkem Duodopa ve srovnání se skupinou OMT. Analýza
sekundárních cílových parametrů účinnosti pomocí pevně stanovené posloupnosti testování (fixed
sequence testing procedure) prokázala statisticky významné výsledky ve prospěch přípravku Duodopa
ve srovnání s OMT při hodnocení „On“ periody bez obtěžujících dyskinezí podle Deníku
parkinsonika, v závěrečném shrnutí Dotazníku kvality života u Parkinsonovy nemoci PDQ-(Parkinson's Disease Questionnaire-8), ve skóre celkového klinického dojmu CGI-C (Clinical Global
Impresssion Change), skóre na stupnici UPDRS pro hodnocení a diagnostiku Parkinsonovy nemoci,
část II (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS Part II) a při hodnocení „Off“ periody
podle Deníku parkinsonika. Skóre UPDRS v části III nesplňovalo statistickou významnost.
Pediatrická populace
Bezpečnost přípravku Duodopa u pacientů do 18 let věku nebyla stanovena a jeho užití u pacientů ve
věku do 18 let se nedoporučuje.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Duodopa je podávaná zavedenou sondou přímo do dvanáctníku nebo jejuna. Levodopa se rychle
a efektivně vstřebává ze střeva prostřednictvím transportního systému pro aminokyseliny, který má
vysokou účinnost. Absolutní biologická dostupnost levodopy po perorálním podání
levodopy/karbidopy ve formě tablet s okamžitým uvolňováním je 84–99 %. Farmakokinetická analýza
provedená napříč celou populací pacientů ve studii naznačuje, že biologická dostupnost levodopy
u přípravku Duodopa je srovnatelná s perorálně podanou levodopou/karbidopou (v tabletách o síle
100/25 mg).
Ve fázi I klinické studie bylo po intrajejunálním podání přípravku Duodopa dosaženo terapeutických
plazmatických hladin levodopy velmi rychle a v průběhu celého podání infuze byly hladiny levodopy
konzistentní. Po ukončení infuze hladiny levodopy rychle poklesly (Graf 1). Individuální variabilita
plazmatických hladin levodopy byla u jednotlivých subjektů v období od 2 do 16 hodin po zahájení
infuze nízká (13 %).
Graf 1. Plazmatické koncentrace (průměr ± standardní odchylka) versus časový profil levodopy
při podání 16hodinové infuze přípravku Duodopa
U dvojitě zaslepené studie fáze 3 s aktivními kontrolami byla individuální variabilita v plazmatických
koncentracích levodopy u jednotlivých subjektů nižší u pacientů léčených přípravkem Duodopa
(21 %), než u pacientů léčených perorálně podanou levodopou/karbidopou v dávce 100/25 mg ve
formě potahovaných tablet (67 %).
Distribuce
Levodopa se podává spolu s karbidopou, inhibitorem dekarboxylázy, což zvyšuje biologickou
dostupnost a snižuje clearance levodopy. Je-li levodopa podávaná spolu s inhibitorem dekarboxylázy,
je její clearance 0,3 l/hod/kg a distribuční objem 0,9–1,6 l/kg. Poměr rozdělení levodopy mezi
erytrocyty a plazmou je přibližně 1. Vazba levodopy na plazmatické bílkoviny je zanedbatelná (okolo
10–30 %). Levodopa je transportována do mozku mechanismem nosičů velkých neutrálních
aminokyselin.
Přibližně 36 % karbidopy se váže na plazmatické bílkoviny. Karbidopa neprochází
hematoencefalickou bariérou.
Biotransformace a eliminace
Pokud je podána společně s karbidopou, je eliminační poločas levodopy přibližně 1,5 hodiny.
Levodopa je úplně metabolizována a vytvořené metabolity jsou vyloučeny převážně močí. Jsou známy
čtyři metabolické cesty, avšak převážně je levodopa vylučována metabolizací prostřednictvím
dekarboxylázy aromatických aminokyselin (AAAD) a enzymy katechol-O-metyltransferázy (COMT).
Jiné cesty metabolismu jsou transaminací a oxidací. Dekarboxylace levodopy na domamin
prostřednictvím AAAD je hlavní enzymatická cesta, pokud není současně s ní užíván i inhibitor tohoto
enzymu. Je-li levodopa podaná s karbidopou, je dekarboxyláza inhibovaná, takže dominantní
metabolickou cestou se stává metabolismus prostřednictvím katechol-O-methyltransferázy (COMT).
Při O-metylaci levodopy účinkem COMT vzniká 3-O-metyldopa.
Karbidopa je metabolizována na dva hlavní metabolity (α-metyl-3-metoxy-4-hydroxyfenylpropionová
kyselina a α-metyl-3,4-dihydroxyfenylpropionová kyselina). Tyto 2 metabolity jsou primárně
vylučovány močí v nezměněné formě nebo jako glukuronidované konjugáty. 30 % celkové exkrece do
moči tvoří samotná karbidopa v nezměněné formě. Eliminační poločas karbidopy je přibližně hodiny.
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Snížené výkyvy koncentrace levodopy v plasmě snižují výkyvy v léčebné odpovědi. Potřebná dávka
levodopy u pokročilé Parkinsonovy nemoci podstatně kolísá. Je důležité, aby dávka byla individuálně
upravována podle klinické odpovědi. Rozvoj tolerance v průběhu času nebyl u přípravku Duodopa
pozorován.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií bezpečnosti, farmakologie, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka. Ve studiích reprodukční toxicity způsobila jak levodopa, tak kombinace levodopy
s karbidopou viscerální (útrobní) a skeletální malformace u králíků.
Hydrazin je degradačním produktem karbidopy. Ve studiích na zvířatech vykazoval hydrazin zjevnou
systémovou toxicitu, zvláště při expozici inhalací. Tyto studie ukázaly, že hydrazin je hepatotoxický,
jeví toxicitu na CNS (ačkoli to není popsáno po perorální léčbě) a je genotoxický a karcinogenní (viz
též bod 4.4).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Sodná sůl karmelosy
Čištěná voda
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřené: 15 týdnů.
Po otevření: okamžité použití. Přípravek musí být použit do 24 hodin po vyjmutí z chladničky.
Nepoužitá část přípravku musí být znehodnocena.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte a převážejte v chladu (2 °C – 8 °C).
Uchovávejte kazetu v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Pro skladovací podmínky po prvním otevření léčivého přípravku viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Celkové množství 100 ml v PVC vaku je umístěno v tvrdé plastové kazetě, která chrání vak.
Krabice se 7 kazetami.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním
Kazety jsou určeny pouze pro jednorázové použití.
Otevřená kazeta nesmí být znovu použita.
Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Prázdné/použité kazety mají být vráceny do lékárny k likvidaci.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AbbVie s.r.o.
Metronom Business Center
Bucharova 158 00 Praha 5 – Stodůlky
Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
27/391/05-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 2. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 1. října
10. DATUM REVIZE TEXTU
4. 1.
Více o léku Duodopa
Duodopa
Seleção de produtos em nossa oferta de nossa farmácia
|
Em estoque | Envio de 79 CZK 69 CZK |
|
Em estoque | Envio de 79 CZK 839 CZK |
