Atorstad

Účinek souběžně užívaných léků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem proteinu
MDR1 (multi-drug resistance protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současná léčba
inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů může vést ke zvýšení
plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i
při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii,
jako jsou fibráty a ezetimib (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory CYP3A4
Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu
(viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např.
cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, posakonazol, některá antivirotika používaná k léčbě hepatitidy C (např.
elbasvir/grazoprevir) a inhibitory HIV proteáz zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, atd.) je třeba se vyvarovat, pokud je to možné. V případech, kdy souběžnému podání těchto
léčivých přípravku s atorvastatinem není možné zabránit, je nutné zvážit nižší zahajovací a maximální
dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě sledovat pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se
statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo
verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční
aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici
atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 třeba zvážit nižší
maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení léčby
nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3A4
Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin,
třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.
S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice
transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu
s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za
podáním rifampicinu bylo spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.
Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li
možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienty sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu. Cyklosporin a
letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu, tj.
OATP1B1/1B3, P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1).
Účinek inhibice transportérů vychytávání v játrech na expozici atorvastatinu v jaterních buňkách není
znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické
monitorování kvůli účinnosti léčby (viz Tabulka 1).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil / fibráty
Použití samotných fibrátů je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší při současném užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému
podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě pacienty
sledovat (viz bod 4.4).

Ezetimib
Použití samotného ezetimibu je spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité
klinické sledování těchto pacientů.

Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (poměr koncentrace
atorvastatinu: 0,74) při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu. Hypolipidemický účinek byl
vyšší při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu, než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem (viz bod 4.4).

Kolchicin
Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy
myopatie při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem. Při předepisování atorvastatinu
s kolchicinem je nutná opatrnost.

Účinek atorvastatinu na souběžně podávané léky

Digoxin
Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila
koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva
Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení plazmatických koncentrací
norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin
V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem vedlo souběžné užívání atorvastatinu
v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového
času (o 1,7 sekundy), který se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože byly
hlášeny pouze velmi vzácné případy klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u
pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby
atorvastatinem a poté opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám
protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas
sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia.
Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla
spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Pediatrická populace
Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace
není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodě 4.4 je třeba vzít v úvahu i u
pediatrické populace.

Lékové interakce

Tabulka 1: Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžně podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení#
Glekaprevir 400 mg 1x denně
/pibrentasvir 120 mg 1x
denně, 7 dnů
10 mg 1x denně po
dobu 7 dnů
8,3 Souběžné podávání s přípravky
obsahujícími glekaprevir nebo
pibrentasvir je kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Tipranavir 500 mg 2x denně/
ritonavir 200 mg 2x denně,
dnů (14.–21. den)
40 mg 1. den,
10 mg 20. den
9,4 V případech, kdy je souběžné
podávání s atorvastatinem
nezbytné, nepřekračujte dávku
10 mg atorvastatinu denně. Je
doporučeno klinické sledování
těchto pacientů.
Telaprevir 750 mg
po 8 hodinách, 10 dnů
20 mg jednorázová
dávka
7,9
Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg 1x denně
po dobu 28 dnů
8,7
Lopinavir 400 mg 2x denně/
ritonavir 100 mg 2x denně, dnů
20 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
5,9 V případech, kdy je souběžné
podávání s atorvastatinem
nezbytné, je doporučena nižší
udržovací dávka atorvastatinu.
Při dávkách atorvastatinu
překračujících 20 mg, je
doporučeno klinické sledování
těchto pacientů.
Klarithromycin 500 mg
2x denně, 9 dnů
80 mg 1x denně
po dobu 8 dnů
4,5
Sachinavir 400 mg
2x denně/ritonavir (300 mg 2x
denně od 5.-7. dne, zvýšení na
400 mg 2x denně 8. den), 4.-
18. den, 30 min po podání
atorvastatinu
40 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
3,9 V případech, kdy je souběžné
podávání s atorvastatinem
nezbytné, je doporučena nižší
udržovací dávka atorvastatinu.
Při dávkách atorvastatinu
překračujících 40 mg, je
doporučeno klinické sledování
těchto pacientů.

Darunavir 300 mg 2x denně/
ritonavir 100 mg 2x denně,
dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
3,4
Itrakonazol 200 mg
1x denně, 4 dny
40 mg jednorázová
dávka
3,3
Fosamprenavir 700 mg
2x denně/ritonavir 100 mg 2x
denně, 14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
2,5
Fosamprenavir 1 400 mg
2x denně, 14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
2,3
Elbasvir 50 mg 1x denně /
grazoprevir 200 mg 1x denně,
13 dnů
10 mg jednorázová
dávka
1,95 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími elbasvir
nebo grazoprevir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.
Letermovir 480 mg 1x denně,
10 dnů
20 mg jednorázová
dávka
3,29 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími
letermovir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.
Nelfinavir 1 250 mg
2x denně, 14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 28 dnů
1,74 Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml
1x denně*
40 mg jednorázová
dávka
1,37 Příjem velkého množství
grapefruitové šťávy současně
s atorvastatinem se nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg 1x denně,
28 dnů
40 mg jednorázová
dávka
1,51 Po zahájení léčby nebo po úpravě
dávky diltiazemu, je doporučeno
klinické sledování těchto
pacientů.
Erytromycin 500 mg
4x denně, 7 dnů
10 mg, jednorázová
dávka
1,33 Doporučuje se nižší maximální
dávka a klinické sledování těchto
pacientů.
Amlodipin 10 mg,
jednorázová dávka
80 mg jednorázová
dávka
1,18 Žádné zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg 4x denně,
týdny
10 mg 1x denně po
dobu 2 týdnů
1,00 Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g 2x denně, týdnů
40 mg 1x denně po
dobu 8 týdnů
0,74** Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující suspenzi
hydroxidu hořečnatého a
hlinitého, 30 ml 4x denně, dnů
10 mg 1x denně po
dobu 15 dnů
0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg
1x denně, 14 dnů
10 mg po dobu 3 dnů 0,59 Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg
1x denně, 7 dnů (souběžné
podání)
40 mg jednorázová
dávka
1,12 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, je doporučeno
současné podání atorvastatinu
s rifampicinem, s klinickým
sledováním.
Rifampicin 600 mg
1x denně, 5 dnů (oddělené
dávky)
40 mg jednorázová
dávka
0,Gemfibrozil 600 mg
2x denně, 7 dnů
40 mg jednorázová
dávka
1,35 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování těchto
pacientů.
Fenofibrát 160 mg
1x denně, 7 dnů
40 mg jednorázová
dávka
1,03 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování těchto
pacientů.
Boceprevir 800 mg
3x denně, 7 dnů
40 mg jednorázová
dávka
2,3 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování těchto
pacientů. Dávka atorvastatinu
nesmí při souběžném podávání s
boceprevirem překročit denní
dávku 20 mg.

& Představuje poměr léčby (souběžné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný.
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace
léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za
následek snížení AUC o 20,4 % u aktivního ortohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové
šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvýšila AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních
inhibitorů HMG-CoA reduktázy (atorvastatin a metabolity) 1,3x.
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8-16 h po dávce

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin
a dávkovací režim
Souběžně podávané léčivé přípravky
Léčivý přípravek/ dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení
80 mg 1x denně po
dobu 10 dnů
Digoxin 0,25 mg 1x denně, 20 dnů 1,15 Pacienti užívající digoxin
musí být náležitě
klinicky sledováni.
40 mg 1x denně po
dobu 22 dnů
Perorální kontraceptiva 1x denně, měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg
1,28
1,19
Žádné zvláštní
doporučení.
80 mg 1x denně po
dobu 15 dnů
* Fenazon, 600 mg jednorázová
dávka
1,03 Žádné zvláštní
doporučení.
10 mg jednorázová
dávka
Tipranavir 500 mg 2x denně
/ritonavir 200 mg 2x denně, 7 dnů
1,08 Žádné zvláštní
doporučení.
10 mg, 1x denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 1 400 mg 2x denně,
14 dnů
0,73 Žádné zvláštní
doporučení.
10 mg, 1x denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 700 mg 2x denně
/ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů
0,99 Žádné zvláštní
doporučení.

& Představuje poměr léčby (souběžné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
* Souběžné podávání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo
nezjistitelný účinek na clearance fenazonu.