Atorstad

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC
kód: C10AA05.

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym
katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor
sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triacylglyceroly a cholesterol zabudovány do lipoproteinů
o velmi nízké hustotě (VLDL) a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny
o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL
receptory.

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a
následně biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném
povrchu, a tím urychluje absorpci a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity
LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně
snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je
skupina pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil
koncentrace celkového cholesterolu (o 30-46 %), LDL-cholesterolu (o 41-61 %), apolipoproteinu B (o
34-50 %) a triacylglycerolů (o 14-33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-
cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi
včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetem mellitem.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje
riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
V multicentrické 8týdenní otevřené studii použití ze soucitu s dobrovolnou možností prodloužení bylo
zapojeno 335 pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolemií. U těchto pacientů bylo průměrné snížení LDL-cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávce až
80 mg/den.

Ateroskleróza
Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil
efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické
léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS
(intravaskulárního ultrazvuku) během angiografie u pacientů s ICHS. V této randomizované, dvojitě
zaslepené, multicentrické, kontrolované klinické studii byl IVUS proveden při zahájení a poté po měsících, a sice u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese
aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinické studie) oproti základním
hodnotám, vyjádřená v procentech, činila –0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 %
(p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu
statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární
cílové parametry (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci této
klinické studie zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,(78,9 mg/dl ± 30) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině
s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26)
oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke
statisticky významnému snížení průměrné hodnoty TC o 34,1 % (pravastatin: –18,4 %, p < 0,0001),
průměrných hladin TG o 20 % (pravastatin: –6,8 %, p < 0,0009) a průměrné hladiny apolipoproteinu
B o 39,1 % (pravastatin: –22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu průměrné hladiny HDL-C
o 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p = NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn průměrný pokles CRP
o 36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s pravastatinem (p < 0,0001).

Výsledky této klinické studie byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na
nižší dávky.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii
sledován. Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci
kardiovaskulárních příhod znám.

Akutní koronární syndrom
Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3 086 pacientů (atorvastastin n=1 538; placebo
n=1 548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina
pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba
atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového
parametru účinnosti (definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční
zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischemií myokardu vyžadující hospitalizaci) ukazující na
snížení rizika o 16 % (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení
hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií myokardu. Další sekundární cílové parametry
nedosáhly statistické signifikance (souhrnně: placebo 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodě 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm
(ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo
léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň
předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření,
diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, periferní cévní
choroba, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na
EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární
příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu)
a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5 168) nebo placebem (n=5 137).

Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem bylo následující:
Příhoda
Relativní
pokles rizika
(%)
Počet příhod
(atorvastatin
vs. placebo)
Absolutní
pokles rizika(%)
p-hodnota
Fatální ICHS plus nefatální IM 36% 100 vs. 154 1,1% 0,Celkové kardiovaskulární příhody
a revaskularizace 20% 389 vs. 483 1,9% 0,Celkové koronární příhody 29% 178 vs. 247 1,4% 0,
Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,3 roku.
ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod,
p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 %
žen), bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u
žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární
mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla
nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární
cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů
léčených amlodipinem (HR: 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem
(HR: 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v
randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem mellitem II. typu, ve věku 40-75 let,
bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů:
hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makroalbuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1 428) nebo placebem (n=1 410), medián
doby sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem bylo následující:
Příhoda Relativní
pokles rizika
(%)
Počet příhod
(atorvastatin
vs. placebo)
Absolutní
pokles rizika(%)
p-hodnota
Závažné kardiovaskulární příhody
(fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá
srdeční smrt, nestabilní angina pectoris,
CABG, PTCA, revaskularizace, CMP)
37% 83 vs. 127 3,2% 0,IM (fatální a nefatální AIM, němý IM) 42% 38 vs. 64 1,9% 0,CMP (fatální a nefatální) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,
1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.
AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), PTCA
= percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika),
CMP = cévní mozková příhoda.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách
LDL-C. Byl pozorován příznivý trend s ohledem na úmrtnost (82 úmrtí ve skupině užívající placebo
vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)
Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen
účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na výskyt CMP u 4 731 pacientů, kteří prodělali CMP
nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou
chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. Šedesát procent pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný
věk 63 let) a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Průměrný LDL-C byl
1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem.
Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP
o 15 % (HR: 0,85; 95% CI: 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI: 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě
vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2 365)
u atorvastatinu vs. 8,9 % (211/2 366) u placeba.

V post-hoc analýze atorvastatin v dávce 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2 365, 9,2 % vs.
274/2 366, 11,6 %, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2 365, 2,3 % vs. 33/2 366,
1,4 %, p=0,02) ve srovnání s placebem.

- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou
CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR: 4,06; 95% CI: 0,84-19,57), a
riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba;
HR: 1,64; 95% CI: 0,27-9,82).
14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu
vs. 102/701 u placeba; HR: 0,76; 95% CI: 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené
u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu versus 10,4 % (5/48) u podskupiny
pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708)
u atorvastatinu vs. 9,1 % (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním
infarktem.

Pediatrická populace
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let
U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí
hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l byla provedena 8týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit
farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo
zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6-17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-12 let,
vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojový
stupeň ≥ 2 dle Tannera.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně
ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojnásobit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt
nedosáhl cílové hladiny LDL-C < 3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se
zdvojnásobenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po
zvýšení dávky. Střední hodnoty procentuálního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou
kohort, nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se
hladina LDL-cholesterolu snížila v průměru o 40 % ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina
celkového cholesterolu v průměru o 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou.

Ve druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zahrnuto 271 chlapců a dívek s HeFH ve věku 6-let a léčeno atorvastatinem až po dobu 3 let. Pro zahrnutí do této studie bylo nutné potvrzení HeFH a
výchozí hladina LDL-C ≥ 4 mmol/l (cca 152 mg/dl). Studie zahrnovala 139 dětí ve vývojovém stupni
dle Tannerovy stupnice (obecně v rozmezí 6-10 let). Dávkování atorvastatinu (jednou denně) bylo
u dětí mladších 10 let zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta).
U dětí ve věku od 10 let bylo zahájeno na 10 mg atorvastatinu (jednou denně). U všech dětí mohla být
titrována vyšší dávka k dosažení cíle < 3,35 mmol/l LDL-C. Průměrná vážená dávka u dětí ve věku až 9 let byla 19,6 mg a průměrná vážená dávka u dětí ve věku od 10 let byla 23,9 mg.

Průměrná výchozí hodnota (+/- SD) LDL-C byla 6,12 (1,26) mmol/l, což bylo cca 233 (48) mg/dl.
Konečné výsledky viz níže uvedená tabulka 3.

Údaje byly konzistentní a bez účinku léku na kterýkoli z parametrů růstu a vývoje (tj. tělesná výška,
tělesná hmotnost, BMI, Tannerova stupnice, hodnocení zkoušejícího stran celkového zrání a vývoje) u
pediatrických a dospívajících subjektů s HeFH podstupujících léčbu atorvastatinem během 3leté
studie. Při návštěvách nebyl zkoušejícími zaznamenán žádný účinek léku na tělesnou výšku, tělesnou
hmotnost ani BMI podle věku či podle pohlaví.

Tabulka 3: Hypolipidemické účinky atorvastatinu u dospívajících chlapců a dívek s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (mmol/l)

Časový bod n TC (S.D.) LDL-C
(S.D.)
HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B
(S.D.) #
Výchozí
hodnota
271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,(0,28) **
30. měsíc 206 4,95 (0,77) * 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38) * 0,(0,17) *
36. měsíc /
ukončení
léčby
240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41) 0,(0,20) ***
TC = celkový cholesterol, LDL-C = cholesterol transportovaný lipoproteiny s nízkou hustotou;
HDL-C = cholesterol transportovaný lipoproteiny s vysokou hustotou; TG = triacylglyceroly;
Apo B = apolipoprotein B; „36. měsíc/ukončení léčby“ zahrnuje údaje z konečné návštěvy u subjektů,
které ukončily účast před naplánovaným časovým bodem za 36 měsíců, a také úplné 36měsíční údaje
od subjektů, které dokončily 36měsíční účast; „*“ = n pro 30. měsíc tohoto parametru bylo 207; „**“
= n pro výchozí hodnotu tohoto parametru bylo 270; „***“ = n pro 36. měsíc/ukončení léčby tohoto
parametru bylo 243; „#“ = g/l pro Apo B.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u pediatrických pacientů ve věku 10-17 let
Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (průměrný věk 14,1 roku) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů
randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140) nebo placebem (n=47), a poté byl všem po
dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg
a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C byla >3,36 mmol/l. Během 26týdenní dvojitě
zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plazmatických hladin celkového
cholesterolu, LDL-cholesterolu, triacylglycerolů a apolipoproteinu B. Během 26týdenní dvojitě
zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l)
ve skupině užívající placebo.

Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve
věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu
(n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p < 0,05).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní
hypercholesterolemie) zahrnoval 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle
odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg atorvastatinu denně). Studie probíhala po
dobu 3 let: LDL-C byl snížen o 36 %.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti
nebyla stanovena.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s atorvastatinem u dětí ve věku 0 až 6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku
až 18 let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, smíšené hypercholesterolemie,
primární hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz
bod 4.2).