Topotecan accord

Distribuce
Po intravenózním podání topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m2 ve formě 30minutové infuze
po dobu 5 dnů je jeho plazmatická clearance vysoká (62 l/hodinu; SD 22), odpovídá přibližně jaterního krevního průtoku. Topotekan má též velký distribuční objem (okolo 132 l; SD 57) a relativně
krátký biologický poločas, asi 2 až 3 hodiny. Srovnání farmakokinetických parametrů nenaznačuje
žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha pod křivkou roste
proporcionálně se zvyšující se dávkou léku. Při opakovaném denním podávání nedochází k žádnému
nebo pouze mírnému hromadění topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změně farmakokinetiky po

Stránka 11 z
podání opakovaných dávek. V preklinických studiích bylo prokázáno, že vazba na plazmatické
bílkoviny je nízká (35%) a distribuce mezi krevními buňkami a plazmou je homogenní.

Biotransformace
Eliminace topotekanu z lidského organismu byla hodnocena jen částečně. Topotekan je metabolizován
z převážné části hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.

Metabolismus představuje < 10 % eliminace topotekanu. N-demetylovaný metabolit, u kterého byla v
testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl nalezen v moči,
plazmě a stolici. Průměrný poměr AUC metabolitu a mateřské látky byl < 10 % pro celkový topotekan
i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu a N-demethylovaný
topotekan byly nalezeny v moči.

Eliminace
Celkové vyloučení topotekanu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71 až 76 %
podané intravenózní dávky. Přibližně 51 % bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3 % ve
formě N-demethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18 %, zatímco
vylučování N-demethylovaného metabolitu stolicí bylo 1,7 %. Celkově N-demethylovaný metabolit
tvořil v průměru méně než 7 % (rozmezí 4-9 %) z celkového množství topotekanu příbuzných látek v
moči a stolici. Množství topotekan-O-glukuronidu a N-demethylovaného topotekan-O-glukuronidu v
moči bylo menší než 2,0 %.

Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy naznačují tvorbu malého množství N-
demethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhibuje humánní P450 enzymy CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A ani humánní cytosolové
enzymy dihydropyrimidin a xanthinoxidázu.

Při kombinované léčbě s cisplatinou (cisplatina podaná 1.den, topotekan podán 1. až 5. den) došlo ke
snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem (19,1 l/h/m2 oproti 21,3 l/h/m2) [n = 9]
(viz bod 4.5).

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater
Plazmatická clearance u pacientů s jaterním poškozením (sérový bilirubin v rozmezí od 1,5 mg/dl do
10 mg/dl) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Biologický poločas topotekanu
byl prodloužen asi o 30 %, nebyl však prokázán rozdíl v jeho distribučním objemu. Plazmatická
clearance celkového topotekanu (aktivní i inaktivní formy) se u pacientů s jaterním poškozením snížila
jen o 10 % ve srovnání s kontrolní skupinou.

Porucha funkce ledvin
Plazmatická clearance u pacientů s poškozením ledvin (clearance kreatininu 41 až 60 ml/min) byla
snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Distribuční objem byl lehce snížen a biologický
poločas zvýšen pouze o 14 %. U pacientů se středně závažnou poruchou renálních funkcí byla
plazmatická clearance topotekanu snížena na 34 % hodnoty kontrolní skupiny. Průměrný biologický
poločas vzrostl z 1,9 hodin na 4,9 hodin.

Věk/tělesná hmotnost
V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a žádný významný vliv na clearance
celkového topotekanu (aktivní i inaktivní formy).

Pediatrická populace
Farmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů byla posuzována
ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 mg/m2 do 2,4 mg/m2 u dětí
(ve věku od 2 do 12 let, n=18), dospívajících (ve věku od 12 do 16 let, n=9) a mladých dospělých (ve

Stránka 12 z
věku 16 až 21 let, n=9) s refrakterními solidními nádory. Ve druhé studii bylo hodnoceno dávkové
rozmezí od 2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2 u dětí (n=8), dospívajících (n=3) a mladých dospělých (n=3) s
leukemií. V těchto studiích nebyly zaznamenány zjevné rozdíly ve farmakokinetice topotekanu mezi
dětmi, dospívajícími a mladými dospělými se solidními nádory nebo s leukemií, vzhledem k
omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto studií konečné závěry.