Simvastatin-ratiopharm

Farmakoterapeutická skupina: inhibitor HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10AAPo perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na odpovídající
beta-hydroxy kyselinu se silnou aktivitou na inhibici reduktázy HMG-CoA (3-hydroxy-methylglutaryl CoA reduktáza).Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, časný a
rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.
Simvastatin snižuje normální i zvýšenou hladinu LDL-cholesterolu. LDL je vytvářen z VLDL a je
katabolizován hlavně přes LDL-receptory.

Mechanismus účinku snižování LDL-cholesterolu simvastatinem pravděpodobně zahrnuje jak snížení
koncentrace VLDL-cholesterolu, tak i indukci LDL-receptorů, což vede ke snížení tvorby a také ke
zvýšení katabolismu LDL-cholesterolu. Koncentrace apolipoproteinu B se během léčby simvastatinem
také snižuje. Simvastatin vyvolává mírné zvýšení HDL-cholesterolu a snížení triglyceridů v plazmě. V
souhrnu tyto změny vedou ke snížení poměru celkového cholesterolu k HDL-cholesterolu a LDL-
cholesterolu k HDL-cholesterolu.

Vysoké riziko ischemické choroby srdeční nebo stávající ischemická choroba srdeční
Ve studii HPS (Heart Protection Study) byl účinek léčby simvastatinem hodnocen u 20 536 pacientů
(ve věku 40 až 80 let), bez hyperlipidémie nebo s ní, a s ischemickou chorobou srdeční, jiným
okluzivním tepenným postižením nebo s diabetem mellitus. V této studii bylo 10 269 pacientů léčeno
simvastatinem v dávce 40 mg/den a 10 267 nemocných dostávalo placebo po střední hodnotu doby
let. Při výchozím vyšetření vykázalo 6 793 pacientů (33 %) koncentrace LDL-C nižší než 116 mg/dl;
063 (25 %) hodnoty mezi 116 a 135 mg/dl a 8 680 pacientů (42 %) hodnoty nad 135 mg/dl.

Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem významně snížila riziko mortality ze
všech příčin (1 328 [12,9 %] u pacientů léčených simvastatinem versus 1 507 [14,7 %] u pacientů
s placebem; p = 0,0003), a to v důsledku 18% snížení koronární smrti (587 [5,7 %] versus [6,9 %]; snížení absolutního rizika o 1,2 %). Pokles výskytu smrti z nevaskulárních příčin nedosáhl
statistické významnosti. Simvastatin také snížil riziko závažných koronárních příhod (souhrnný
hodnocený parametr nefatálního IM nebo smrti v důsledku ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatin
snížil potřebu koronární revaskularizace (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální
koronární angioplastiky) a periferních a jiných nekoronárních revaskularizačních výkonů o 30 %
(p < 0,0001) a 16 % (p = 0,006) (v uvedeném pořadí). Simvastatin snížil riziko cévních mozkových
příhod o 25 % (p < 0,0001), tento výsledek lze připsat 30% snížení výskytu ischemických cévních
mozkových příhod (p < 0,0001). Navíc v podskupině pacientů s diabetem snížil simvastatin riziko
rozvoje makrovaskulárních komplikací včetně periferních revaskularizačních procedur (operace nebo
angioplastika), amputací dolních končetin nebo vředů na dolních končetinách o 21 % (p = 0,0293).
Úměrné snížení výskytu příhod bylo v každé podskupině pacientů podobné, včetně podskupiny bez
jedinců ischemické choroby srdeční, ale s postižením cerebrovaskulárních nebo periferních tepen,
mužů i žen, a to jedinců ve věku pod i nad 70 let při vstupu do studie, s hypertenzí nebo bez ní,
a hlavně jedinců se vstupní koncentrací LDL-cholesterolu pod 3,0 mmol/l.

Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby simvastatinem na
celkovou mortalitu u 4 444 pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového cholesterolu 212 až
309 mg/dl (5,5 až 8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii byli nemocní s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni
dietou, standardní péčí a buď simvastatinem 20 až 40 mg/den (n = 2 221) nebo placebem (n = 2 223) s
mediánem trvání 5,4 roku. Simvastatin snížil riziko smrti o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3 %).
Riziko smrti pro ICHS se snížilo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin snižoval riziko
smrti o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3 %). Riziko smrti v důsledku ischemické choroby srdeční
bylo sníženo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin rovněž snižoval riziko velké
koronární příhody (smrt v důsledku ischemické choroby srdeční plus v nemocnici ověřený a tichý
nefatální infarkt myokardu) o 34 %. Dále simvastatin významně snižoval riziko fatálních a nefatálních
cerebrovaskulárních příhod (mrtvice a přechodná ischemická příhoda) o 28 %. U nekardiovaskulární
mortality nebyl mezi skupinami žádný statisticky významný rozdíl.

Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine
(SEARCH) hodnotila účinky léčby simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 20 mg (medián doby
pozorování 6,7 roku) na velké cévní příhody (major vascular events − MVEs; definované jako fatální
ischemická choroba srdeční, nefatální infarkt myokardu, koronární revaskularizace, nefatální nebo
fatální mrtvice nebo periferní revaskularizace) u 12 064 pacientů s infarktem myokardu v anamnéze. V
incidenci MVEs mezi těmito dvěma skupinami nebyl žádný významný rozdíl; simvastatin v dávce
20 mg (n = 1 553; 25,7 %) vs. simvastatin v dávce 80 mg (n = 1 477; 24,5 %); RR 0,94, 95% interval
spolehlivosti: 0,88 až 1,01. Absolutní rozdíl v LDL−C mezi těmito dvěma skupinami byl v průběhu
studie 0,35 ± 0,01 mmol/litr. Bezpečnostní profily byly v obou skupinách podobné s tou výjimkou, že
incidence myopatie byla přibližně 1,0 % u pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg v
porovnání s 0,02 % u pacientů na dávce 20 mg. Přibližně polovina těchto případů myopatie se
vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku léčby byla
přibližně 0,1 %.

Primární hypercholesterolémie a kombinovaná hyperlipidémie
Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávce 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg
denně u pacientů s hypercholesterolémií bylo dosaženo středních hodnot snížení LDL-C o 30 %,
38 %, 41 % a 47 %. Ve studiích s pacienty s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidémií, kteří dostávali
simvastatin v dávce 40 mg a 80 mg, medián snížení triglyceridů byl 28, respektive 33 % (u placeba
o 2 %). Střední hodnoty zvýšení hladin HDL-C byly 13, respektive 16 % (u placeba 3 %).

Klinické studie u dětí a dospívajících (10 až 17 let věku)
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 175 pacientů (99 chlapců Tannerova stadia II
a vyššího a 76 dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci) ve věku 10 až 17 let (střední
hodnota věku 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (heFH) randomizováno do
skupiny léčené simvastatinem nebo placebem po dobu 24 týdnů (základní studie). Zařazení do studie
vyžadovalo výchozí hodnoty LDL-C mezi 160 a 400 mg/dl a alespoň jednoho rodiče s hladinou
LDL-C > 189 mg/dl. Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg prvních 8 týdnů,
20 mg druhých 8 týdnů a následně 40 mg. Ve 24týdenním prodloužení studie, si pokračování v léčbě
zvolilo 144 pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg simvastatinu nebo placebo.

Simvastatin významně snižoval plazmatické hladiny LDL−C, TG, a Apo B. Výsledky pokračování po
48 týdnech byly srovnatelné s výsledky základní studie. Po 24 týdnech léčby byla střední hodnota
dosažených hodnot LDL−C 124,9 mg/dl (rozpětí: 64,0 až 289,0 mg/dl) ve skupině léčené
simvastatinem v dávce 40 mg v porovnání s 207,8 mg/dl (rozpětí: 128,0 až 334,0 mg/dl) ve skupině
léčené placebem.

Po 24 týdnech léčby simvastatinem (se zvyšováním dávky z 10 na 20 mg až na 40 mg denně
v 8týdenních intervalech) simvastatin snižoval střední hodnoty LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1%
vzestup výchozích hodnot), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladin TG o 7,9 % (placebo:
3,2 %) a zvyšoval střední hodnoty hladin HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlouhodobé přínosy
simvastatinu na kardiovaskulární příhody u dětí s heFH nejsou známy.
Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyly u dětí s heterozygotní familiární
hypercholesterolémií studovány. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem v dětství na snížení
morbidity a mortality v dospělosti nebyla zjišťována.