Leflunomid aurobindo

U pacientů mladších 18 let se užívání leflunomidu nedoporučuje, protože účinnost a bezpečnost u pacientů s
juvenilní revmatoidní artritidou (JRA) dosud nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).
Způsob podání
Tablety leflunomidu jsou určeny pro perorální podání. Tablety leflunomidu se polykají celé s dostatečným
množstvím tekutiny. Užívání leflunomidu s jídlem neovlivňuje míru jeho vstřebávání.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku, na hlavní aktivní metabolit teriflunomid (zejména u pacientů se
Stevens-Johnsonovým syndromem, toxickou epidermální nekrolýzou a multiformním erytémem v
anamnéze) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Pacienti s poruchou jaterních funkcí.
• Pacienti v těžkém stavu imunodeficience, např. AIDS.
• Pacienti s významně poškozenou funkcí kostní dřeně nebo výraznou anémií, leukopenií, neutropenií
či trombocytopenií vzniklými z jiných příčin než v důsledku revmatoidní nebo psoriatické artritidy.
• Pacienti s těžkou infekcí (viz bod 4.4).
• Pacienti se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí z důvodů nedostatečných klinických
zkušeností u této skupiny pacientů.
• Pacienti s těžkou hypoproteinemií, např. u nefrotického syndromu.
• Těhotné ženy, nebo ženy ve fertilním věku, které neužívají spolehlivou antikoncepci po dobu léčby
leflunomidem a po jejím ukončení až do doby poklesu plazmatické koncentrace aktivního metabolitu
pod 0,02 mg/l (viz také bod 4.6). Před zahájením léčby leflunomidem musí být těhotenství
vyloučeno.
• Kojící ženy (viz také bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Současné podávání hepatotoxických nebo hematotoxických DMARD (např. metotrexátu) se nedoporučuje.
Aktivní metabolit leflunomidu A771726 má dlouhý poločas, obvykle 1 až 4 týdny. Závažné nežádoucí
účinky (např. hepatotoxicita, hematotoxicita nebo alergické reakce, viz níže) se mohou projevit i po ukončení
léčby leflunomidem. V případech výskytu těchto toxických reakcí, nebo pokud je třeba z jiných důvodů
A771726 rychle odstranit z těla, je nutné podstoupit eliminační kůru. Eliminační kůra může být podle
klinické potřeby opakována.
Postup eliminační kúry a další doporučené postupy pro případ plánovaného nebo nechtěného těhotenství viz
bod 4.6.
Jaterní reakce
Vzácně byly hlášeny během léčby leflunomidem případy těžkého poškození jater, včetně případů s fatálním
zakončením. Většina případů se objevila během prvních 6 měsíců léčby. Obvykle se vyskytovala současná
léčba jinými hepatotoxickými léky. Považuje se za nezbytné, že jsou přísně dodržována monitorovací
doporučení.
Před zahájením léčby leflunomidem je nutno zkontrolovat ALT (SGPT) enzymy a dále je nutné tyto enzymy
kontrolovat ve stejných intervalech jako úplné vyšetření krevního obrazu (každé 2 týdny) během prvních
šesti měsíců léčby a dále pak každých 8 týdnů.
Při zvýšení ALT (SGPT) na hodnoty mezi 2-3násobkem horní hranice normy je možné zvažovat snížení
dávky z 20 mg na 10 mg a monitorování musí být prováděno v týdenních intervalech. Pokud zvýšení ALT
(SGPT) na více než dvojnásobek horní hranice normy přetrvává nebo pokud dojde ke zvýšení ALT na více
než trojnásobek horní hranice normy, podávání leflunomidu musí být ukončeno a zahájena eliminační kúra.
Doporučuje se, aby se v monitorování jaterních enzymů pokračovalo i po ukončení léčby leflunomidem,
dokud hladiny jaterních enzymů neklesnou na normální hodnoty.
Při léčbě leflunomidem je doporučeno vyvarovat se konzumaci alkoholu, který může mít aditivní
hepatotoxický účinek.
U pacientů s hypoproteinemií lze očekávat zvýšené plazmatické hladiny aktivního metabolite leflunomidu
A771726, protože tento metabolit A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je v játrech metabolizován a
vylučován žlučí. Leflunomid je kontraindikován u pacientů s těžkou hypoproteinemií nebo poškozením
jaterních funkcí (viz bod 4.3).
Hematologické reakce
Před začátkem léčby leflunomidem, dále každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a potom každý 8.
týden je nutno provést společně s ALT úplné vyšetření krevního obrazu, včetně stanovení diferenciálního
počtu leukocytů a krevních destiček.
U pacientů s anémií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s porušenou funkcí kostní dřeně stejně
jako u pacientů s rizikem útlumu kostní dřeně existuje zvýšené riziko vzniku hematologických poruch. V
případě výskytu takových nežádoucích účinků je vhodné zvážit provedení eliminační kúry (viz níže), aby se
snížila plazmatická koncentrace A771726.
Vyskytne-li se vážná hematologická reakce, např. pancytopenie, podávání leflunomidu a případně další
myelosupresivní léčby musí být přerušeno a je třeba zahájit eliminační proceduru leflunomidu.
Kombinace s jinou léčbou
Podávání leflunomidu s antimalariky užívanými u revmatických chorob (např. chlorochin a
hydroxychlorochin), intramuskulárně nebo perorálně podávaným zlatem, D-penicilaminem, azathioprinem a
jinými imunosupresivy včetně inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru alfa nebylo dosud adekvátně
prozkoumáno v randomizovaných klinických studiích (s výjimkou metotrexátu, viz bod 4.5). Nejsou proto
známá rizika spojená s kombinovanou, zejména dlouhodobou, léčbou. Kombinace s jinými DMARD (např.
metotrexátem) se nedoporučuje, protože taková léčba může vést k aditivní nebo dokonce synergické toxicitě
(např. hepato nebo hematotoxicitě).
Současné podávání teriflunomidu s leflunomidem se nedoporučuje, protože leflunomid je parentní látka
teriflunomidu.
Převádění na jinou léčbu
V důsledku dlouhodobého přetrvávání leflunomidu v těle může změna na jiné DMARD (např. metotrexát)
bez provedení eliminační kúry (viz níže) navýšit aditivní riziko a tím zvýšit možnost vzniku nežádoucích
účinků, dokonce i dlouhou dobu po převedení (tj. kinetická interakce, orgánová toxicita).
Podobně předcházející léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými přípravky (např. metotrexátem) může
vést ke zvýšení vzniku nežádoucích účinků; proto musí být zahájení léčby vždy zváženo s ohledem na poměr
očekávaného přínosu a možných rizik a v počáteční fázi po převedení se doporučuje důsledné monitorování.
Kožní reakce
Při výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukončit.
U pacientů léčených leflunomidem byly jen velmi vzácně hlášeny případy Stevens-Johnsonova syndromu
nebo toxické epidermální nekrolýzy a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS). Jakmile
jsou pozorovány reakce na kůži a/nebo sliznicích, které vedou k podezření na tyto závažné nežádoucí účinky,
je nutno podávání leflunomidu a případně veškeré další léčby, která by mohla tyto reakce vyvolat, okamžitě
ukončit a zahájit eliminační proceduru leflunomidu. V takových případech je nutné, aby vyloučení bylo
úplné. Opětovné zahájení léčby leflunomidem je v těchto případech kontraindikováno (viz bod 4.3).
Po použití leflunomidu byla hlášena pustulózní psoriáza a zhoršení psoriázy. Je možné zvážit ukončení léčby
s ohledem na pacientovo onemocnění a anamnézu.
Během léčby leflunomidem se u pacientů mohou vyskytnout kožní vředy. Pokud existuje podezření, že kožní
vřed vznikl v souvislosti s leflunomidem nebo pokud kožní vředy přetrvávají i přes vhodnou léčbu, je třeba
zvážit vysazení leflunomidu a provedení kompletní vymývací (washout) procedury.
Rozhodnutí o pokračování v léčbě leflunomidem po výskytu kožních vředů má být založeno na klinickém
posouzení adekvátního hojení ran.
Infekční onemocnění
Je známo, že léčivé přípravky s imunosupresivními vlastnostmi - stejně jako leflunomid – mohou způsobit
vyšší vnímavost pacientů k infekcím, včetně oportunních infekcí. Infekce mohou mít těžší průběh a mohou
proto vyžadovat včasnou a důraznou léčbu. V případě rozvinutí těžké nezvladatelné infekce může být
nezbytné léčbu leflunomidem přerušit a provést eliminační kúru, jak je popsáno dále.
U pacientů, kteří dostávali leflunomid spolu s jinými imunosupresivy, se vzácně vyskytly případy
progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
Před zahájením léčby mají být všichni pacienti testováni v souladu s lokálními doporučeními na aktivní a
inaktivní („latentní“) tuberkulózu. To může zahrnovat anamnézu, možný předchozí kontakt s tuberkulózou
a/nebo příslušné vyšetření jako například rentgen plic, tuberkulinový test a/nebo test založený na detekci
uvolněného interferonu gama, podle toho, co je vhodné. Předepisujícím lékařům se připomíná riziko falešně
negativních výsledků tuberkulinového kožního testu především u pacientů, kteří jsou vážně nemocní nebo
mají sníženou imunitu. Pacienty s tuberkulózou v anamnéze je třeba pečlivě sledovat z důvodu možné
reaktivace infekce.
Respirační reakce
Během léčby leflunomidem bylo zaznamenáno intersticiální plicní onemocnění a také vzácné případy plicní
hypertenze (viz bod 4.8). Riziko jejich výskytu může být zvýšené u pacientů s intersticiálním plicním
onemocněním v anamnéze. Intersticiální plicní onemocnění je potenciálně smrtelné onemocnění, které může
vzniknout náhle během léčby. Plicní symptomy jako kašel a dušnost mohou být důvodem pro přerušení
léčby a případnému dalšímu odpovídajícímu vyšetření.
Periferní neuropatie
U pacientů léčených leflunomidem byly hlášeny případy periferní neuropatie. U většiny pacientů se stav po
přerušení léčby leflunomidem zlepšil. Přesto byla v konečném výsledku značná variabilita, tj. u některých
pacientů neuropatie odezněla, u některých však příznaky přetrvávaly. Riziko periferní neuropatie se může
zvýšit, pokud je pacient starší 60 let, pokud má souběžně jinou neurotoxickou léčbu anebo pokud má
diabetes. Jestliže se u pacienta užívajícího leflunomid objeví periferní neuropatie, je zapotřebí zvážit
ukončení léčby leflunomidem a zahájení eliminační kúry (viz bod 4.4).
Kolitida
U pacientů léčených leflunomidem byla hlášena kolitida, včetně mikroskopické kolitidy. U pacientů
léčených leflunomidem, kteří trpí neobjasněným chronickým průjmem, je třeba provést náležitá diagnostická
vyšetření.
Krevní tlak
Před zahájením léčby leflunomidem a dále pravidelně v jejím průběhu je nutno kontrolovat krevní tlak.
Plodnost (doporučení pro muže)
Pacienti mužského pohlaví by si měli být vědomi možné fetální toxicity přenášené muži. Během léčby
leflunomidem by měla být zajištěna spolehlivá antikoncepce.
O riziku možné fetální toxicity přenášené jedinci mužského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétní
informace. Testy na zvířatech, které by zjistily toto specifické riziko, nebyly provedeny. Aby se
minimalizovalo jakékoliv možné riziko, doporučuje se mužům, kteří plánují otcovství, nejprve podávání
leflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dní nebo 50 g práškového
aktivního uhlí čtyřikrát denně po dobu 11 dní.
Potom je třeba v obou případech nejprve stanovit koncentraci A771726 v plazmě a plazmatická koncentrace
A771726 musí být znovu stanovena v intervalu nejméně 14 dní. Jsou-li obě naměřené koncentrace pod
hodnotou 0,02 mg/l, je riziko fetální toxicity po následném vyčkávacím období dalších 3 měsíců velmi nízké.
Eliminační kúra
Podává se cholestyramin 8 g třikrát denně. Alternativně je možné podat 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát
denně. Délka kompletní eliminační kúry je obvykle 11 dní. Délka může být upravena v závislosti na
klinickém vyšetření a laboratorních hodnotách.
Laktóza
Přípravek Leflunomid Aurobindo obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek
užívat.
Interference při stanovování hladin ionizovaného kalcia
Měření hladin ionizovaného kalcia při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním metabolitem
leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného kalcia (např. analyzátoru
krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované snížení hladin ionizovaného
kalcia u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo teriflunomidem interpretovat s opatrností. V
případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se doporučuje stanovit celkovou koncentraci kalcia v séru po
korekci na sérový albumin.