Fulvestrant vipharm

Akutní toxicita fulvestrantu je nízká.

Referenční léčivý přípravek i jiné lékové formy fulvestrantu byly u všech zvířecích druhů ve studiích s
opakovanými dávkami dobře snášeny. Místní reakce včetně myozitidy a granulomů v místě injekce byly
připsány vehikulu, avšak závažnost myozitidy u králíků byla vyšší u fulvestrantu ve srovnání se srovnávací
skupinou, které byl podán fyziologický roztok. Ve studiích toxicity s opakovanými intramuskulárními
dávkami fulvestrantu na potkanech a psech byla antiestrogenní aktivita fulvestrantu odpovědná za většinu
pozorovaných účinků, a to především na samičí reprodukční systém, ale také na další orgány, citlivé na
hormony u obou pohlaví. U některých psů byl po chronickém podávání (12 měsíců) pozorován zánět arterií
zahrnující více různých tkání.

Ve studiích na psech po perorálním i intravenózním podání byly zjištěny účinky na kardiovaskulární systém
(mírná elevace S-T segmentu na EKG [po perorálním podání] a sinusová zástava u jednoho psa [intravenózní
podání]). Tyto účinky se vyskytly při hladině fulvestrantu vyšší než u pacientek (Cmax > 15krát) a je
pravděpodobné, že mají omezený klinický význam pro bezpečnost u lidí při podávání klinických dávek.

Fulvestrant nevykazoval žádný genotoxický potenciál.

Účinky fulvestrantu na reprodukci a vývoj embrya nebo plodu odpovídaly při dávkách podobných dávkám
klinickým jeho antiestrogennímu účinku. U potkanů byl pozorován reverzibilní pokles fertility samic a přežití
embryí, dystokie a zvýšený výskyt abnormalit plodu včetně tarsální flexury. Králičí samice po podání
fulvestrantu neudržely březost. Bylo pozorováno zvýšení hmotnosti placenty a poimplantační ztráta plodů. U
králíků došlo ke zvýšenému výskytu změn plodu (zpětný posun pánevního pletence a 27 presakrálních
obratlů).

Dvouletá studie onkogenity na potkanech (intramuskulární podání fulvestrantu) prokázala zvýšený výskyt
benigních granulózních buněčných nádorů vaječníků u potkaních samic při vysokých dávkách 10 mg na
potkana/15 dnů a zvýšený výskyt nádorů testikulárních Leydigových buněk u samců. Ve dvouleté studii
onkogenity u myší (každodenní perorální podání) byl zjištěn zvýšený výskyt pohlavně vázaných stromálních
tumorů vaječníků (jak benigních, tak maligních) po podání dávek 150 a 500 mg/kg/den. Pro úroveň nulového
účinku s ohledem na tyto nálezy byla systémová expozice (AUC) u laboratorních potkanů přibližně 1,5krát
vyšší než očekávaná expozice u žen a 0,8krát vyšší než expozice u mužů a u myší přibližně 0,8krát vyšší než
očekávaná expozice u žen či mužů. Tvorba těchto nádorů odpovídá farmakologicky navozeným endokrinním
poruchám zpětnovazebné regulace hladin gonadotropinů vyvolaných antiestrogeny u zvířat s cyklickými
změnami. Z tohoto důvodu nejsou tyto poznatky považovány za relevantní k použití fulvestrantu u
postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu.

Studie hodnocení rizika pro životní prostředí (ERA) ukázaly, že fulvestrant může mít potenciál ovlivnit
negativními účinky vodní prostředí (viz bod