Emend

Aprepitant induktor CYP2C9. Během léčby přípravkem EMEND je inhibován CYP3A4. Po ukončení léčby
přípravkem EMEND dochází k přechodné mírné indukci CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidace. Nezdá
se, že by aprepitant interagoval s P glykoproteinovým transportérem, jak naznačuje nepřítomnost
interakce aprepitantu s digoxinem.
Účinek aprepitantu na farmakokinetiku dalších léčivých látek
Inhibice CYP3AJako středně silný inhibitor CYP3A4 může aprepitant současně podávaných léčivých látek, které se metabolizují cestou CYP3A4. Celková expozice
perorálně podávaným substrátům CYP3A4 se může zvýšit přibližně 3krát během 3denní léčby
přípravkem EMEND; předpokládá se, že účinek aprepitantu na plazmatické koncentrace intravenózně
podávaných substrátů CYP3A4 bude menší. Přípravek EMEND se nesmí podávat současně
s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem což může vyvolat závažné nebo život ohrožující reakce. Při současném podávání přípravku EMEND
a perorálně podávaných léčivých látek, které jsou metabolizovány převážně prostřednictvím CYP3Aa které mají úzké terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus,
alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin, se doporučuje opatrnost Kortikosteroidy
Dexamethason: Obvyklou dávku perorálně podaného dexamethasonu je nutno při současném podávání
s přípravkem EMEND v režimu 125 mg/80 mg snížit přibližně o 50 %. Dávka dexamethasonu
v klinických studiích nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií na interakce léčivých látek 125 mg spolu s dexamethasonem 20 mg perorálně první den, a poté v dávce 80 mg/den spolu
s dexamethasonem 8 mg perorálně druhý až pátý den, došlo první a pátý den k 2,2-násobnému zvýšení
hodnoty AUC dexamethasonu, který je substrátem CYP3AMethylprednisolon: Při současném podávání s přípravkem EMEND v režimu 125 mg/80 mg je třeba
obvyklou dávku intravenózně aplikovaného methylprednisolonu snížit přibližně o 25 %, a obvyklou
dávku perorálně podávaného methylprednisolonu přibližně o 50 %. Pokud se EMEND podával
v léčebném režimu v dávce 125 mg první den a 80 mg/den 2. a 3. den, zvýšil hodnotu AUC
methylprednisolonu, který je substrátem CYP3A4, 1. den 1,3krát a 3. den 2,5krát v případě, že se
methylprednisolon podával současně intravenózně v dávce 125 mg první den a perorálně v dávce
40 mg 2. a 3. den.
V kontinuální léčbě methylprednisolonem se může hodnota AUC methylprednisolonu koncem
2-týdenního období po zahájení podávání přípravku EMEND snížit v důsledku indukčního účinku
aprepitantu na CYP3A4. Lze očekávat, že tento účinek bude u perorálně podávaného
methylprednisolonu výraznější.
Chemoterapeutické léčivé přípravky
Ve farmakokinetických studiích neměl EMEND při podávání v režimu 125 mg 1. den a 80 mg/den a 3. den, vliv na farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózně 1. den nebo vinorelbinu
podaného intravenózně 1. nebo 8. den. Protože účinek přípravku EMEND na farmakokinetiku
perorálně podávaných substrátů CYP3A4 je větší než účinek přípravku EMEND na farmakokinetiku
intravenózně podávaných substrátů CYP3A4, nelze vyloučit interakce s perorálně podávanými
chemoterapeutickými léčivými přípravky, které se biotransformují převážně nebo částečně cestou
CYP3A4 především nebo i částečně CYP3A4, se doporučuje opatrnost, přičemž může být vhodné tyto pacienty
dodatečně sledovat a ifosfamidu případy neurotoxicity, potenciální nežádoucí účinek ifosfamidu.
Imunosupresiva
V průběhu 3denního režimu léčby nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií se předpokládá
přechodné střední zvýšení následované mírným poklesem expozice imunosupresivům
metabolizovaným prostřednictvím CYP3A4 S ohledem na krátké trvání 3denního režimu a na časově závislé omezené změny expozice se během
dnů současného podávání s přípravkem EMEND snížení dávky imunosupresiv nedoporučuje.
Midazolam
Při současném podávání midazolamu nebo jiných benzodiazepinů metabolizovaných cestou CYP3Aúčinky zvýšených plazmatických koncentrací těchto léčivých přípravků.
EMEND zvýšil hodnotu AUC midazolamu, který je citlivým substrátem CYP3A4, 2,3krát 1. den
a 3,3krát 5. den, pokud byl midazolam podán perorálně v jediné 2mg dávce 1. a 5. den léčebného
režimu s přípravkem EMEND v dávce 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. až 5. den.
V jiné studii s intravenózní aplikací midazolamu se EMEND podával v dávce 125 mg 1. den
a 80 mg/den 2. a 3. den a midazolam v dávce 2 mg se aplikoval intravenózně před zahájením 3denního
léčebného režimu s přípravkem EMEND a 4., 8., a 15. den. EMEND zvýšil hodnotu AUC
midazolamu o 25 % 4. den a snížil hodnotu AUC midazolamu o 19 % 8. den a o 4 % 15. den. Tyto
účinky nebyly považovány za klinicky významné.
Ve třetí studii s intravenózní a perorální aplikací midazolamu se EMEND podával v dávce 125 mg
1. den a 80 mg/den 2. a 3. den společně s ondansetronem 32 mg 1. den, dexamethasonem 12 mg 1. den
a 8 mg 2. až 4. den. Tato kombinace AUC perorálního midazolamu o 16 % 6. den, o 9 % 8. den, o 7 % 15. den a o 17 % 22. den. Tyto
účinky nebyly považovány za klinicky významné.
Byla provedena dodatečná studie intravenózního podávání midazolamu a přípravku EMEND.
Midazolam v dávce 2 mg byl podán intravenózně 1 hodinu po perorálně podané jedné 125mg dávce
přípravku EMEND. Plazmatická hodnota AUC midazolamu se zvýšila 1,5krát. Tento účinek nebyl
považován za klinicky významný.
Indukce
Jako mírný induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidace může aprepitant během dvou týdnů po
zahájení a léčbě snižovat plazmatické koncentrace substrátů eliminovaných těmito cestami. Tento
účinek se může projevit až po skončení třídenní léčby přípravkem EMEND. U substrátů CYP2Ca CYP3A4 je indukce přechodná s dosažením maxima účinku 3 až 5 dní po skončení třídenní léčebné
kúry přípravkem EMEND. Účinek se zachovává po dobu několika dní, poté se zvolna ztrácí a dva
týdny po skončení léčby přípravkem EMEND je již klinicky nevýznamný. Mírnou indukci
glukuronidace lze pozorovat i při perorálním podávání aprepitantu v dávce 80 mg po dobu 7 dní.
Údaje ohledně účinku na CYP2C8 a CYP2C19 nejsou k dispozici. Opatrnost se doporučuje
v případech, kdy se v daném období podávají warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenytoin nebo jiné
léčivé látky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány CYP2CWarfarin
U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je třeba pozorně sledovat protrombinový čas během léčby přípravkem EMEND a po dobu 2 týdnů po každé 3denní léčbě přípravkem EMEND
z důvodu chemoterapií vyvolané nevolnosti a zvracení dávka přípravku EMEND 1. den a dávka 80 mg/den 2. a 3. den zdravým jedincům ve stabilizovaném
stavu při dlouhodobé léčbě warfarinem, neměl EMEND 3. den žádný účinek na hodnotu plazmatické
AUC pro Rke 34% snížení dolní hodnoty koncentrace Shodnoty INR.
Tolbutamid
Pokud se EMEND podával v dávce 125 mg 1. den a v dávce 80 mg/den 2. a 3. den, snížil 4. den
hodnotu AUC tolbutamidu se jediná 500mg dávka tolbutamidu podala perorálně před zahájením 3denní kúry s přípravkem
EMEND a pak 4., 8., a 15. den.
Hormonální antikoncepce
Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání přípravku EMEND a 28 dní poté
snížena. Během léčby přípravkem EMEND a ještě 2 měsíce po poslední dávce přípravku EMEND je
třeba používat alternativní nehormonální záložní antikoncepční metody.
V klinické studii byly 1. až 21. den podávány jednorázové dávky perorální antikoncepce obsahující
ethinylestradiol a norethisteron spolu s přípravkem EMEND, podávaným v režimu v dávce 125 mg
8. den a 80 mg/den 9. a 10. den s ondansetronem v dávce 32 mg podaným intravenózně 8. den
a dexamethasonem v dávce 12 mg podaným perorálně 8. den a dále 8 mg/den 9., 10. a 11. den. V této
studii se minimální koncentrace ethinylestradiolu snížily 9. až 21. den až o 64 % a minimální
koncentrace norethisteronu až o 60 %.
Antagonisté 5-HTV klinických studiích lékových interakcí nevykazoval aprepitant žádné klinicky významné účinky
na farmakokinetiku ondansetronu, granisetronu nebo hydrodolasetronu dolasetronuÚčinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku aprepitantu
K současnému podávání přípravku EMEND s léčivými látkami, které inhibují aktivitu CYP3Aa inhibitory proteázyk několikanásobnému zvýšení plazmatické koncentrace aprepitantu Je nutno se vyvarovat současného podávání přípravku EMEND s léčivými látkami, které silně
indukují aktivitu CYP3A4 protože tato kombinace vede ke snížení plazmatických koncentrací aprepitantu, což může vést
ke snížení účinnosti přípravku EMEND. Současné podávání přípravku EMEND s bylinnými přípravky
obsahujícími třezalku tečkovanou Ketokonazol
Jestliže se podal aprepitant v jediné 125mg dávce 5. den 10denního léčebného režimu se silným
inhibitorem ketokonazolem podaným v dávce 400 mg/den, zvýšila se hodnota AUC aprepitantu
přibližně 5krát a střední hodnota terminálního poločasu aprepitantu se zvýšila přibližně 3krát.
Rifampicin
Jestliže se podal aprepitant v jediné 375 mg dávce 9. den 14denního léčebného režimu se silným
induktorem rifampicinem podaným v dávce 600 mg/den, snížila se hodnota AUC aprepitantu o 91 %
a střední hodnota terminálního poločasu aprepitantu se snížila o 68 %.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.