Azacitidin sandoz

Absorpce
Po subkutánním podání jednorázové dávky 75 mg/m2 se azacitidin rychle vstřebával s maximální
plazmatickou koncentrací 750 ± 403 ng/ml po 0,5 h po aplikaci (první odběrový bod). Absolutní
biologická dostupnost azacitidinu po subkutánním podání v porovnání s intravenózním podáním
(jednorázové dávky 75 mg/m2) byla přibližně 89 % na základě plochy pod křivkou (AUC).

Plocha pod křivkou a maximální plazmatická koncentrace (Cmax) po subkutánním podání
azacitidinu byly přibližně proporcionální v dávkovém rozmezí 25 až 100 mg/m2.

Distribuce
Po intravenózně podané dávce byl průměrný objem distribuce 76 ± 26 l a systémová clearance byla
147 ± 47 l/hod.

Biotransformace
Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy
cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázou (UGT), sulfotransferázou (SULT) ani
glutathiontransferázou (GST).

Azacitidin podléhá spontánní hydrolýze a deaminaci zprostředkované cytidindeaminázou. U Sfrakcí z lidských jater probíhala tvorba metabolitů nezávisle na NADPH, což naznačuje, že
metabolismus azacitidinu nebyl zprostředkován izoenzymy cytochromu P450. In vitro studie
azacitidinu s kultivovanými lidskými hepatocyty naznačuje, že v koncentracích 1,0 μM až 100 μM
(tj. až asi 30násobně vyšší než klinicky dosažitelné koncentrace) azacitidin neindukuje CYP 1A2,
2C19, 3A4 ani 3A5. Ve studiích hodnotících inhibici sady izoenzymů P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) azacitidin v koncentracích až do 100 μM nezpůsoboval inhibici. Z
tohoto důvodu je indukce či inhibice CYP enzymů azacitidinem v klinicky dosažitelných
plazmatických koncentracích nepravděpodobná.

Eliminace
17/21
Azacitidin se rychle ztrácí z plazmy s průměrným poločasem eliminace (t½) 41 ± 8 minut po
subkutánním podání. Po subkutánním podání 75 mg azacitidinu/m2 jednou denně po dobu 7 dní
nedochází k žádné kumulaci. Hlavní cestou eliminace azacitidinu a/nebo jeho metabolitů je
vylučování močí. Po intravenózním a subkutánním podání 14C-azacitidinu bylo 85 %, resp. 50 %
podané radioaktivity zjištěno v moči, zatímco ve stolici to bylo < 1 %.

Zvláštní populace
Vlivy poruch funkce jater (viz bod 4.2), pohlaví, věku nebo rasy na farmakokinetické vlastnosti
azacitidinu nebyly formálně zkoumány.

Pediatrická populace
Ve studii AZA-JMML-001 byla farmakokinetická analýza určena na základě 10 pediatrických
pacientů s MDS a 18 pediatrických pacientů s JMML v den 7 cyklu 1 (viz bod 5.1). Medián věku
(rozpětí) pacientů s MDS byl 13,3 (1,9 – 15) roku a 2,1 (0,2 – 6,9) roku u pacientů s JMML.

Po intravenózním podání dávky 75 mg/ m2, azacitidin rychle dosáhl Cmax během 0,083 hodiny jak
v populaci s MDS, tak v populaci s JMML. Geometrická střední hodnota Cmax byla 1797,5 a
1066,3 ng/ml, a geometrická střední hodnota AUC0-∞ byla 606,9 a 240,2 ng-h/ml v daném pořadí u
pacientů s MDS a JMML. Geometrická střední hodnota distribučního objemu u subjektů s MDS
byla 103,9 a u subjektů s JMML 61,1 l. Ukázalo se, že celková plazmatická expozice azacitidinu
byla vyšší u subjektů s MDS; nicméně mírná až vysoká variabilita mezi pacienty byla
zaznamenána jak u AUC, tak u Cmax.

Geometrická střední hodnota t½ byla 0,4 a 0,3 hodiny a geometrická střední hodnota clearance byla
u MDS 166,4 a u JMML 148,3 l/h.

Farmakokinetická data ze studie AZA-JMML-001 byla spojena a porovnána s farmakokinetickými
daty od 6 dospělých subjektů s MSD, kterým bylo intravenózně podáváno 75 mg/m2 azacitidinu ve
studii AZA-2002-BA-002. Střední hodnota Cmax a AUC0-t azacitidinu byla podobná mezi
dospělými pacienty a pediatrickými pacienty po intravenózním podání (2750 ng/ml versus ng/ml a 1025 ng-h/ml versus 882,1 ng-h/ml, v daném pořadí).

Ve studii AZA-AML-004 byla farmakokinetická analýza provedena u 6 ze 7 pediatrických
pacientů, kteří měli alespoň jednu měřitelnou farmakokinetickou koncentraci po podání dávky (viz
bod 5.1). Medián věku (rozmezí) pacientů s AML byl 6,7 (2–12) let.

Po opakovaných dávkách 100 mg/m2 byly geometrické průměry pro Cmax a AUC0-tau v cyklu 1, den
rovny 1557 ng/ml a 899,6 ng∙h/ml, s vysokou interindividuální variabilitou (CV% 201,6 % a
87,8 %). Azacitidin rychle dosáhl Cmax s mediánem doby po intravenózním podání 0,090 hodin,
která klesala s geometrickým průměrem t1/2 =0,380 hodin. Geometrické průměry pro clearance a
distribuční objem byly 127,2 l/h a 70,2 l.

Farmakokinetická expozice (azacitidinu) pozorovaná u dětí s AML při molekulárním relapsu po
CR1 byla srovnatelná s expozicí získanou ze souhrnných údajů 10 dětí s MDS a 18 dětí s JMML a
rovněž srovnatelná s expozicí azacitidinu u dospělých s MDS.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin nemá žádný výrazný vliv na farmakokinetickou expozici azacitidinu po
jednorázovém ani po opakovaném subkutánním podání. Po subkutánním jednorázovém podání
dávky 75 mg/m2 byly průměrné hodnoty expozice (AUC a Cmax) u pacientů s lehkou, středně
těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin zvýšené o 11-21 %, 15-27 %, resp. 41-66 %, ve srovnání
s pacienty s normální funkcí ledvin. Expozice se však pohybovala ve stejném celkovém rozmezí
expozic, jaké byly pozorovány u pacientů s normální funkcí ledvin. Azacitidin lze podávat
pacientům s poruchou funkce ledvin bez počáteční úpravy dávek, pokud je u těchto pacientů
18/21
sledována toxicita, protože azacitidin a/nebo jeho metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.

Farmakogenomika
Účinek známého polymorfizmu cytidindeaminázy na metabolismus azacitidinu nebyl cíleně
zkoumán.