Arsenic trioxide mylan

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX
Mechanismus účinku

Mechanismus účinku přípravku Arsenic trioxide Mylan není zcela znám. Oxid arsenitý vyvolává
změny v morfologii a fragmentaci deoxyribonukleové kyseliny buněk humánní promyelocytární leukemie NB4 in vitro. Oxid arsenitý dále způsobuje poškození nebo
degradaci fúzního proteinu promyelocytární leukemie / alfa receptoru kyseliny retinové alfa
Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaní pacienti s APL, kteří nejsou ohroženi vysokým rizikem
Oxid arsenitý byl studován u 77 nově diagnostikovaných pacientů s APL ohrožených nízkým až
středním rizikem v kontrolované, randomizované klinické studii noninferiority fáze 3, která srovnávala
účinnost a bezpečnost oxidu arsenitého v kombinaci s kyselinou all-transretinovou s účinností a bezpečností ATRA v kombinaci s chemoterapií APL0406tv leukemických buňkách. K dispozici nejsou žádné údaje o pacientech s variantními translokacemi,
jako je tabnormalitami EKG tachyaritmie v současnosti nebo v anamnéze, klinicky významná klidová bradykardie minutubifascikulární blokarsenitým obdrželi perorálně ATRA v dávce 45 mg/m² denně a intravenózně oxid arsenitý v dávce
0,15 mg/kg denně do dosažení kompletní remise. Během konsolidace byla ATRA podávána ve stejné
dávce po dobu 2 týdnů s přerušením v délce 2 týdny, celkem v 7 cyklech. Oxid arsenitý byl aplikován
ve stejné dávce 5 dnů v týdnu po 4 týdny s přerušením v délce 4 týdnů, a to celkem ve 4 cyklech.
Pacienti v léčebné skupině s ATRA a chemoterapií obdrželi intravenózně idarubicin v dávce 12 mg/m²
ve dny 2, 4, 6 a 8 a perorálně ATRA v dávce 45 mg/m² denně až do dosažení kompletní remise.
Během konsolidace byl pacientům podáván idarubicin v dávce 5 mg/m² ve dny 1 až 4 a ATRA
v dávce 45 mg/m² denně po dobu 15 dnů. Poté jim byl intravenózně aplikován mitoxantron v dávce
10 mg/m² ve dny 1 až 5 a znovu ATRA v dávce 45 mg/m² denně po dobu 15 dnů, a nakonec
jednorázová dávka idarubicinu 12 mg/m² a ATRA v dávce 45 mg/m² denně po dobu 15 dnů. Každý
cyklus konsolidace byl zahájen při hematologickém zotavení z předchozího cyklu, definovaném jako
absolutní počet neutrofilů > 1,5 × 109/l a trombocytů > 100 × 109/l. Pacienti v léčebné skupině ATRA
+ chemoterapie též podstoupili udržovací léčbu až po dobu 2 let, která sestávala z perorálně
podávaného 6-merkaptopurinu v dávce 50 mg/m² denně, intramuskulárně podávaného methotrexátu
v dávce 15 mg/m² týdně a ATRA v dávce 45 mg/m² denně pod dobu 15 dnů jednou za 3 měsíce.

Klíčové výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3 níže:

Tabulka Cílový parametr ATRA + oxid
arsenitý
ATRA +
chemoterapie
Interval
spolehlivosti
P-hodnota
[%] [%]
2letá doba přežití
bez příhod rozdíl,
2-22 procentních
bodů
p < 0,pro noninferioritu

p = 0,pro superioritu
ATRA + oxid
arsenitý
Kompletní
hematologická
remise 100 95 p = 0,2letá doba
celkového přežití
99 91 p = 0,2letá doba přežití
bez nemoci incidence relapsu
6 p = 0,APL = akutní promyelocytární leukemie; ATRA = kyselina all-transretinová

Relabující/refrakterní APL
Oxid arsenitý byl studován u 52 pacientů s APL, kteří byli předtím léčeni antracyklinem a retinoidy,
a to ve dvou otevřených, jednoduchých nekomparativních studiích. V jednom případě se jednalo
o klinickou studii jednoho řešitele konala v devíti institucích 0,16 mg/kg/den dostávali fixní dávku 0,15 mg/kg/den. Oxid arsenitý byl podáván intravenózně po dobu jedné až dvou
hodin až do doby, kdy byla kostní dřeň oproštěna od leukemických buněk, maximálně však po dobu
60 dnů. Pacienti s kompletní remisí dostali v rámci konsolidační léčby oxidem arsenitým dalších
25 dávek v pětitýdenním období. Konsolidační léčba byla zahájena 6 týdnů ve studii konané v rámci jedné instituce a 4 týdny Kompletní remise byla definována jako absence viditelných leukemických buněk v kostní dřeni
a periferní obnova trombocytů a leukocytů.
Pacienti ve studii konané v jediném místě hodnocení relabovali po 1-6 předchozích léčebných
režimech a dva pacienti relabovali po transplantaci kmenových buněk. Pacienti v multicentrické studii
relabovali po 1-4 předchozích léčebných režimech a 5 pacientů relabovalo po transplantaci
kmenových buněk. Střední věk ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 33 let rozmezí 9 až 75 let
Přehled výsledků je uveden v následující tabulce 4:

Tabulka Studie v jediném místě
hodnocení
Multicentrická studie
n = 12 n = Dávka oxidu arsenitého
v mg/kg/den 0,16 Doba, než došlo k remisi kostní
dřeně 32 dnů 35 dnů
Doba, než došlo ke kompletní
remisi 54 dnů 59 dnů
Přežití po 18 měsících 67 % 66 %

Do studie konané v jediném místě hodnocení byli zařazeni dva pediatričtí pacienti u obou došlo ke kompletní remisi. Do multicentrické studie bylo zařazeno pět pediatrických pacientů

V rámci následné léčby po konsolidaci dostávalo sedm pacientů ve studii konané v jediném místě
hodnocení a 18 pacientů v multicentrické studii další udržovací léčbu oxidem arsenitým. Tři pacienti
ze studie v jediném místě hodnocení a 15 pacientů z multicentrické studie podstoupili po ukončení
léčby oxidem arsenitým transplantaci kmenových buněk. Kaplan-Meierův medián trvání kompletní
remise ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 14 měsíců, v multicentrické studii jej nebylo
dosaženo. Při poslední kontrole žilo šest z 12 pacientů ze studie konané v jediném místě hodnocení,
střední doba následné péče představovala 28 měsíců 27 pacientů ze 40 se střední dobou následné péče 16 měsíců odhady přežití po 18 měsících u obou studií jsou uvedeny níže.



Cytogenetické potvrzení konverze k normálnímu genotypu a detekce konverze PML/RARα k normálu
pomocí reverzní transkriptázové - polymerázové řetězové reakce
Měsíce
Rizikových Úmrtí 18 měsíců
— Jediné místo hodnocení 12 6 67 %
··· Multicentrická studie 40 13 66 %

Cytogenetika po léčbě oxidem arsenitým

Tabulka Pilotní studie v jediném
místě hodnocení
Multicentrická studie
n s kompletní remisí = 11 n s kompletní remisí = Konvenční cytogenetika
[t
Neprovedena 8 Provedena 1 Nehodnotitelná 2 RT-PCR u PML/ RARα
Negativní 8 Pozitivní 3 Nehodnotitelné 0 3
Odpovědi byly patrné ve všech zkoumaných věkových skupinách pohybujících se od 6 do 75 let.
Poměr odpovědi byl u obou pohlaví obdobný. Zkušenosti s účinky oxidu arsenitého u variantní APL
obsahující chromozomální translokace t
Pediatrická populace
Zkušenosti u dětí jsou limitované. Ze 7 pacientů do 18 let věku arsenitým v doporučené dávce 0,15 mg/kg/den 5 pacientů dosáhlo kompletní odpovědi