Aptivus

Profil interakcí přípravku Aptivuspodávaného s ritonavirem v nízké dávce je složitý a vyžaduje zvláštní
pozornost zvláště vkombinaci sjinými antiretrovirovými látkami.
Studie interakcíbyly provedeny pouze udospělých.
Metabolický profil tipranaviru
Tipranavir je substrát, induktor a inhibitor cytochromu P450 CYP3A. Pokud je podáván spolu
sritonavirem vdoporučeném dávkování podávání přípravku Aptivusa ritonaviru v nízké dávce spřípravky primárně metabolizovanými CYP3A
může vést ke změně plazmatických koncentrací tipranaviru nebo jiných látek, což může měnit jejich
terapeutické i nežádoucí účinky podávání je kontraindikováno specificky z důvodu předpokládaného rozsahu interakce a potenciálního
vzniku závažných nežádoucích účinků, jsou podrobně popsány vtomto bodě a vyjmenovány vbodě 4.U16zdravých dobrovolníků byla provedena koktejlová studie spodáváním kombinace tipranavir500mg
a ritonavir 200mgdvakrát denně v tobolkách po dobu 10dní. Byl hodnocen celkový vliv na aktivitu
jaterního cytochromu CYP 1A2 cytochromu CYP 3A4 kvýznamné indukci CYP 1A2 a mírné indukci CYP 2C9. Byla pozorována silná inhibice aktivity CYP
2D6 a aktivity jaterního i střevního CYP 3A4. Aktivita P-gpje významně inhibována po podání první
dávky, ale vrovnovážném stavu dochází kjejí mírné indukci. Praktická doporučení vyvozená ztéto studie
jsou uvedena níže.
Ve studiích s lidskými jaterními mikrosomy se tipranavir jevil jako inhibitor of CYP 1A2, CYP 2C9, CYP
2C19 a CYP 2D6. Potenciálním celkovým účinkem tipranaviru s ritonavirem na CYP 2D6 je inhibice,
protože ritonavir je také CYP 2D6 inhibitor. Celkový účinek tipranaviru s ritonavirem na CYP 1A2, CYP
2C9 a CYP 2C19 in vivonení znám, ukazuje v předběžné studii indukční potenciál kombinace
tipranavir/ritonavir na CYP1A2, a vmenší míře na CYP2C9 a P-gppo několika dnech podávání. Nejsou
kdispozici údaje ukazující, zda tipranavir inhibuje nebo indukuje glukuronosylové transferázy.
In vitrostudie naznačují, že tipranavir je substrátema také inhibitoremP-gp.
Je obtížné předpovědět celkový účinek přípravku Aptivuspodávaného s ritonavirem v nízké dávce na
perorální biologickou dostupnost a plazmatické koncentrace látek, které jsou duálními substráty pro
CYP3A a P-gp. Celkový účinek bude kolísat v závislosti na poměrné afinitě současně podávané látky pro
CYP3Aa P-gpa stupni střevního first-pass metabolismu/efluxu.
Současné podávání přípravku Aptivusa látek, které indukují CYP3A a/nebo P-gpmůže snižovat
koncentrace tipranaviru a snižovat jeho terapeutický účinek Současné podávání přípravku Aptivusa přípravků, které inhibují P-gp, může zvyšovat plazmatické
koncentrace tipranaviru.
Známé a teoretické interakce svybranými léčivými přípravky ze skupiny antiretrovirotik a
non-antiretrovirotik jsou uvedeny vtabulce níže.
Tabulka interakcí
Interakce mezi přípravkem Aptivusa současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny vtabulce
níže dvakrát denně jako “2xD”, koncentrace na konci dávkovacího intervalu jako „Cτ“Pokud není uvedeno jinak, studie popisované níže byly provedeny sdoporučeným dávkováním přípravku
Aptivus/r dávkováním provedeny nebyly. Výsledky mnoha těchto interakčních studií lze přesto extrapolovat na
doporučené dávkování, protože použité dávky představovaly extrémy indukce a inhibice jaterních enzymů a rámovaly doporučené dávky přípravku
Aptivus/r.
Léky podle terapeutické
oblasti
Interakce
Změnageometrického
průměruDoporučení týkající se
společného podávání
Antiinfektiva
Antiretrovirotika
Nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy Vzhledem ktomu, že neexistuje žádný významný vliv nukleosidových a nukleotidových analogů na
enzymatický systém P450, není třeba žádných úprav dávkování přípravku Aptivuspři současném
podávání stěmito léky.
Abakavir 300mg 2xD
Abakavir: Cmax↓ Abakavir: AUC ↓ Klinický význam tohoto poklesu
nebyl určen, ale může snížit účinnost
abakaviru.
Mechanismus neznámý
Současné podávání přípravku
Aptivussritonavirem v nízké
dávce spolu sabakaviremse
nedoporučuje, je možné jen
pokud nejsou žádná jiná
dostupná NRTI, vhodná pro
léčbu pacienta. Vtakových
případech nelze doporučit
žádnou úpravu dávkování
abakaviruDidanosin 200mg 2xD,
≥60kg2xD<60kg
Didanosin: Cmax↓ Didanosin: AUC ↓ Didanosin: Cmax↓ Didanosin: AUC ↔
Podávání didanosinu
venterosolventníchtobolkách a
přípravku Aptivusv měkkých
tobolkách spolu sritonavirem
vnízké dávce musí být odděleno
nejméně 2hodinami, aby se
předešloinkompatibilitě
lékových forem.
Klinický význam tohoto poklesu
koncentrací didanosinu nebyl určen.
Mechanismus neznámý
Emtricitabin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Potenciální interakce srenálními
přenašeči nemůže být plně
vyloučena.
Úprava dávkováníupacientů
snormální funkcí ledvinnení
nutná.
Vpřípadě současnéhopodávání
emtricitabinuapřípravku
Aptivus/ritonavirmusíbýt
funkce ledvin posouzenapřed
zahájenímsouběžného podávání.
Lamivudin150mg 2xD
Není pozorována žádná klinicky
významná interakce.
Úprava dávkování není nutná.
Stavudin
40mg 2xD >60kg
30mg 2xD < 60kg
Není pozorována žádná klinicky
významná interakce.
Úprava dávkování není nutná.
Zidovudin300mg 2xD
Zidovudin: Cmax↓ Zidovudin: AUC ↓ Klinický význam tohoto poklesu
nebyl určen, ale může snížit účinnost
zidovudinu.
Mechanismus neznámý
Současné podávání přípravku
Aptivussritonavirem vnízké
dávce spolu se zidovudinem se
nedoporučuje, je možné pokud
nejsou žádná jiná dostupná
NRTI, vhodná pro léčbu
pacienta. Vtakových případech
nelze doporučit žádnou úpravu
dávkování zidovudinubod4.4Tenofovir300mg 1xD
Není pozorována žádná klinicky
významná interakce.
Úprava dávkování není nutná.
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy Efavirenz 600mg 1xDNení pozorována žádná klinicky
významná interakce.
Úprava dávkování není nutná.
EtravirinEtravirin Cmax↓ Etravirin AUC ↓ Etravirin Cmin↓ Současné užívání přípravku
Aptivus/ritonavir způsobilopokles
expozice etravirinu, který mohl
významně narušit virologickou
odpověďna etravirin.
Současné podávání etravirinu a
přípravku Aptivus/ritonavir se
nedoporučuje.
Nevirapin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Omezené údaje dostupné ze studie
fáze IIa uHIV-pozitivních pacientů
naznačují, že se neočekává žádná
významná interakce mezi
nevirapinema TPV/r. Vedle toho
studie sTPV/r a jiným NNRTI
klinicky významnou interakci výšeÚprava dávkování není nutná.
Rilpivirin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Současné užívání rilpivirinu
sněkterými ritonavirem zesílenými
inhibitory proteázy prokázalo
Doporučuje se pečlivé sledování
známek toxicity rilpivirinu a
případně takéúprava dávkování
zvýšení plazmatických koncentrací
rilpivirinu.
rilpivirinu při současném
podávání přípravku
Aptivus/ritonavir.
Inhibitory proteázy Podle současných léčebných postupů se duální terapie s inhibitory proteázy obecně nedoporučuje.
s3:úýMčž4úCú4,šMčž4ú
600/100mg 2xD
Amprenavir: Cmax↓ Amprenavir: AUC ↓ Amprenavir: Cmin↓ Klinický význam tohoto poklesu
koncentrací amprenaviru nebyl
určen.
Mechanismus neznámý
Současné podávání přípravku
Aptivussritonavirem vnízké
dávce spolu
samprenavirem/ritonavirem se
nedoporučuje.
Pokud je přesto kombinace
považována za nezbytnou,
důrazně se doporučuje sledovat
plazmatické hladiny
amprenaviru
Atazanavir/ritonavi
300/100mg 1xD
Atazanavir: Cmax↓ Atazanavir: AUC ↓ Atazanavir: Cmin↓ Mechanismus neznámý
Tipranavir: CmaxTipranavir: AUC Tipranavir: CminInhibice CYP 3Aatazanavirem/ritonavirem a indukce
tipranavirem/ritonavirem.
Současné podávání přípravku
Aptivussritonavirem vnízké
dávce spolu
samprenavirem/ritonavirem se
nedoporučuje.
Pokud je přesto současné
podávání považováno za
nezbytné, důrazně se doporučuje
pečlivě sledovat bezpečnost
tipranaviru a monitorovat
plazmatické koncentrace
atazanaviruLopinavir/ritonavir
400/100mg 2xD
Lopinavir: Cmax↓ Lopinavir: AUC ↓ Lopinavir: Cmin↓ Klinický význam tohoto poklesu
koncentrací lopinaviru nebyl určen.
Mechanismus neznámý
Současné podávání přípravku
Aptivussritonavirem vnízké
dávce spolu
slopinavirem/ritonavirem se
nedoporučuje.
Pokud je přesto kombinace
považována za nezbytnou,
důrazně se doporučuje sledovat
plazmatické hladiny lopinaviru
Sachinavir/ritonavi
600/100mg 1xD
Sachinavir: Cmax↓ Sachinavir: AUC ↓ Sachinavir: Cmin↓ Klinický význam tohoto poklesu
koncentrací sachinaviru nebyl určen.
Mechanismus neznámý
Současné podávání přípravku
Aptivussritonavirem vnízké
dávce spolu se
sachinavirem/ritonavirem se
nedoporučuje.
Pokud je přesto kombinace
považována za nezbytnou,
důrazně se doporučuje sledovat
plazmatické hladiny sachinaviru
Inhibitory proteázy jiné,
než výše uvedené
Vsoučasnosti nejsou kdispozici
žádné údaje ointerakcích tipranaviru
podávaného spolu sritonavirem
vnízké dávce a jinými inhibitory
proteázy než výše uvedenými.
Kombinace spřípravkem
Aptivuspodávaným spolu
sritonavirem vnízké dávce se
nedoporučuje Inhibitory fúze
Enfuvirtid
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Ve studiích, ve kterých byl
tipranavirspolu s ritonavirem
vnízké dávce podáván spolu
senfuvirtidem nebo bez něj bylo
pozorováno, že minimální
plazmatické koncentrace
tipranaviru vrovnovážném stavu
upacientů léčených enfuvirtidem
byly o45% vyšší vporovnání
spacienty, kteří enfuvirtid
nedostávali. Není kdispozici
žádná informace,pokud jde
oparametry AUC a Cmax.
Farmakokinetická interakce není
mechanisticky očekávána a
vkontrolované studii interakce
nebyla žádná interakce potvrzena.
Klinický dopad pozorovaných
údajů, zejména pokud jde
obezpečnostní profil tipranaviru
sritonavirem, zůstává neznámý.
Přesto klinické údaje dostupné ze
studií RESIST nenaznačily žádnou
významnou změnu bezpečnostního
profilu tipranavirusritonavirem
při kombinaci senfuvirtidem
vporovnání spacienty, kteří byli
léčeni tipranaviremsritonavirem
bez enfuvirtidu.
Inhibitory integrázy
Raltegravir 400mg 2xDRaltegravir: Cmax↔
Raltegravir: AUC 0-12↔
Raltegravir: C12: ↓ Navzdory téměř polovičnímu
snížení C12, dřívější klinické
studie stouto kombinací
neprokázaly žádný důkaz snížení
účinku.
Má se za to, že mechanismus
účinku je indukce
glukuronosyltransferázy
tipranavirem/ritonavirem.
Nedoporučuje se žádná zvláštní
úprava dávkování, je-lipřípravek
Aptivus/ritonavir podáván
sraltegravirem400mg 2xD.
Ujiných dávek raltegravirusi
prostudujtepříslušnéinformace
opřípravkuobsahujícím
raltegravir.
Dolutegravir50mg 1xDDolutegravir ↓
AUC ↓ Cmax↓ Cτ↓ Doporučená dávka dolutegraviru
udospělých je 50mg dvakrát
denně, je-lipodávánasoučasně
stipranavirem/ritonavirem.
Vpřítomnosti rezistence ke třídě
inhibitorů integrázy je třeba se této
kombinaci vyhnout údajů opřípravku obsahujícím
dolutegravirFarmakokinetické posilovače
Kobicistat a přípravky
obsahující kobicistat
Přisoučasném podávání
tipranaviruakobicistatu jsou
expozicevýrazněnižšíve srovnání
stipranaviremposíleným
ritonavirem vnízkédávce.
Přípravek Aptivus/ritonavir se
nemá podávat současně
skobistatem nebo přípravky
obsahujícími kobistat.
Antimykotika
Flukonazol200mg 1xD
Flukonazol: ↔
Tipranavir: Cmax↑ 32%
Tipranavir: AUC ↑ 50%
Nedoporučuje se žádná úprava
dávkování. Dávky flukonazolu
200mg/den se nedoporučují.
Tipranavir: Cmin↑ 69%
Mechanismus neznámý
Itrakonazol
Ketokonazol
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
očekává, že tipranavir podávaný
spolu sritonavirem vnízké dávce
zvyšuje koncentrace itrakonazolu
nebo ketokonazolu.
Na základě teoretických úvahse
mohou zvýšit koncentrace
tipranaviru nebo ritonaviru při
současném podávání spolu
sitrakonazolem nebo
ketokonazolem.
Itrakonazol nebo ketokonazol je
nutno podávat opatrně 200mg/den se nedoporučujíVorikonazol
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Vzhledem kmnohočetnosti
systémů CYP izoenzymů
zapojených do metabolizmu
vorikonazolu je obtížné předvídat
interakci stipranavirem,
podávaným spolu sritonavirem
vnízké dávce.
Na základě známé interakce
vorikonazolu sritonavirem vnízké
dávce třeba se současnému podávání
tipranaviru/ritonaviru a
vorikonazoluvyhnout, svýjimkou
případů, kdy zhodnocení
přínosu/rizika pro pacienta použití
vorikonazolu ospravedlňuje.
Přípravky proti dně
Kolchicin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
mohou zvýšit koncentrace
kolchicinu při současném podávání
tipranaviru sritonavirem v nízké
dávce vzhledem kinhibici CYP3A
a P-gp tipranavirem/ritonavirem.
Nicméně pokles koncentrace
kolchicinu nemůže být vyloučen,
protožeexpozice tipranaviru i
ritonaviru vyvolává potenciál vůči
CYP3A a P-gp.
Kolchicin je substrátem CYP3A4 a
P-gp efluxuSnížení dávkykolchicinunebo
přerušeníléčbykolchicinemse
doporučujeupacientů snormální
funkcí ledvinnebojater, pokud je
požadována léčba přípravkem
Aptivus/ritonavirUpacientů sporuchou funkce
ledvin nebo jater a užívajících
Aptivus/ritonavir jesoučasné
podáváníkolchicinu
kontraindikovánoAntibiotika
Klarithromycin500mg
2xD
Klarithromycin: Cmax↔
Klarithromycin: AUC ↑ 19%
Klarithromycin: Cmin↑ 68%
14-OH-klarithromycin: Cmax↓ 14-OH-klarithromycin: AUC ↓
97%
14-OH-klarithromycin: Cmin↓ 95%
Tipranavir: Cmax↑ Tipranavir: AUC ↑ 66%
Tipranavir: Cmin↑ Zatímco změny vparametrech
klarithromycinunejsou
považovány za klinicky významné,
je nutno zvažovat pokles AUC
metabolitu 14-OH při léčbě infekcí
způsobených Haemophilus
influenzae, u kterých je metabolit
14-OH nejaktivnější. Nárůst Cmin
tipranaviru může být klinicky
významný. Pacienti léčení
klarithromycinem vdávkách
vyšších než 500mg 2x denně musí
být pečlivě sledováni na známky
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavir a P-gp
inhibice klarithromycinem
toxicity klarithromycinu a
tipranaviru. Upacientů sporuchou
funkce ledvin je nutno zvážit
snížení dávkování klarithromycinu
sklarithromycinem a ritonaviremRifabutin 150mg 1xDRifabutin: Cmax↑ 70%
Rifabutin: AUC ↑ 190%
Rifabutin: Cmin↑ 25-O-desacetylrifabutin Cmax ↑
3,2x
25-O-desacetylrifabutin AUC ↑
21x
25-O-desacetylrifabutin Cmin ↑ 7,8x
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem
Nejsou pozorovány žádné klinicky
významné změny parametrů
farmakokinetiky tipranaviru.
Doporučuje se snížení dávky
rifabutinu nejméně o75% obvyklé
dávky 300mg/den každý druhý den, nebo třikrát
týdněa přípravkem Aptivus spolu
sritonavirem vnízké dávce musí
být pečlivě sledováni na projevy
nežádoucích účinků spojených
sléčbou rifabutinem. Může nastat
nutnost další redukce dávky.
RifampicinSoučasné podávání inhibitorů
proteázy srifampicinempodstatně
snižuje koncentrace inhibitorů
proteázy. Vpřípadě tipranaviru
sritonavirem vnízké dávce se při
současném podávání
srifampicinem očekává, že dojde
ksuboptimálním hladinám
tipranaviru, což může vést ke
ztrátě virologické odpovědi a
kmožné rezistenci vůči
tipranaviru.
Současné podávání přípravku
Aptivusspolu sritonavirem
vnízké dávcea rifampicinu je
kontraindikovánonutno zvážit podávání
alternativních
antimykobakteriálních přípravků,
jako je rifabutin.
Antimalarika
Halofantrin
Lumefantrin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
očekává zvýšení koncentrací
halofantrinu a lumefantrinu po
podání tipranaviru spolu
sritonavirem v nízké dávce.
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem
Vzhledem k jejich metabolickému
profilu a průvodnímu riziku vzniku
torsade de pointes se podání
halofantrinu a lumefantrinu
spřípravkem Aptivus podávaným
sritonavirem v nízké dávce
nedoporučuje Antikonvulziva
Karbamazepin200mg
2xD
Karbamazepin celkem*: Cmax↑
Karbamazepin celkem*: AUC ↑
16%
Karbamazepin celkem*: Cmin↑ *Karbamazepin celkem =
dohromady karbamazepin a
epoxy-karbamazepin farmakologicky aktivní látkyKarbamazepin je nutno podávat
opatrně vkombinaci spřípravkem
Aptivus sritonavirem vnízké
dávce. Vyšší dávky
karbamazepinu vést kještě výraznějšímu poklesu
plazmatických koncentrací
tipranaviru Neočekává se, že zvýšení
farmakokinetických parametrů
celkového karbamazepinu bude
mít klinické důsledky.
Tipranavir: Cmin↓ 61% srovnání shistorickými údaji)
Pokles koncentrací tipranaviru
může vést kpoklesu jeho
účinnosti.
Karbamazepin indukuje CYP 3AFenobarbital
Fenytoin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Fenobarbital a fenytoin indukují
CYP 3AFenobarbital a fenytoin je nutno
podávat opatrně vkombinaci
spřípravkem Aptivus, podávaným
spolu sritonavirem vnízké dávce
Spasmolytika
Tolterodin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
očekává zvýšení koncentrace
tolterodinu po podání tipranaviru
spolu s ritonavirem vnízké dávce.
Inhibice CYP 3A4 a CYP 2Dtipranavirem/ritonavirem
Současné podávání se
nedoporučuje.
Antagonisté endotelinového receptoru
BosentanNa základě teoretických úvah se
mohou zvýšit koncentrace
bosentanu při současném podávání
tipranaviru sritonavirem vnízké
dávce.
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem.
Současné podávání bosentanu a
přípravku Aptivus sritonavirem
vnízké dávce se nedoporučuje bod4.4Inhibitory HMG-CoA reduktázy
Atorvastatin 10mg 1xDAtorvastatin: Cmax↑ 8,6x
Atorvastatin: AUC ↑ 9,4x
Atorvastatin: Cmin↑ 5,2x
Tipranavir: ↔
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem
Současné podávání atorvastatinu
spřípravkem Aptivusspolu
sritonavirem vnízké dávcese
nedoporučuje. Je nutno zvážit
podávání jiných inhibitorů
HMG-CoA reduktázy, jako je
pravastatin, fluvastatin nebo
rosuvastatindoporučení pro rosuvastatin a
pravastatinsoučasné podávání nutné, nesmí
být překročena dávka 10mg
atorvastatinu denně. Je doporučeno
začít snejnižší dávkou a je nutné
pečlivé klinické sledování bod4.4Rosuvastatin 10mg 1xDRosuvastatin: Cmax↑ Rosuvastatin: AUC ↑ 37%
Rosuvastatin: Cmin↑ 6%
Tipranavir: ↔
Mechanismus neznámý
Současné podávání přípravku
Aptivusspolu sritonavirem
vnízké dávcea rosuvastatinu je
nutno zahájit nejnižší možnou
dávkourosuvastatinu dávku titrovat podle odpovědi na
léčbu a současně pečlivě klinicky
sledovat výskyt příznaků
spojených sužíváním
rosuvastatinu, popsaných vjeho
příbalové informaci.
Pravastatin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě podobnosti eliminace
pravastatinu a rosuvastatinu by
tipranavir/ritonavir mohl zvýšit
plazmatické hladiny pravastatinu.
Mechanismus neznámý
Současné podávání přípravku
Aptivusspolu sritonavirem
vnízké dávcea pravastatinu je
nutnozahájit nejnižší možnou
dávkoupravastatinu dávku titrovat podle odpovědi na
léčbu a současně pečlivě klinicky
sledovat výskyt příznaků
spojených sužíváním pravastatinu,
popsaných vjeho příbalové
informaci.
Simvastatin
Lovastatin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Metabolismus inhibitorů
HMG-CoA reduktázy simvastatinu
a lovastatinu je vysoce závislý na
CYP 3A.
Současné podávání přípravku
Aptivus sritonavirem vnízké
dávce spolu se simvastatinem nebo
lovastatinem je kontraindikováno
vzhledem ke zvýšenému riziku
myopatie, včetně rhabdomyolýzy
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Plazmatické hladiny tipranaviruse
mohou snížit současným
podáváním rostlinného přípravku
střezalkou tečkovanou
dáno tím, že třezalka indukuje
enzymy, které lék metabolizují.
Rostlinné přípravky
obsahujícítřezalku tečkovanou
nesmí být kombinovány spolu
spřípravkem Aptivus podávaným
spolu sritonavirem vnízké dávce.
Očekává se, že současné podávání
přípravku Aptivus s ritonavirem
spolu střezalkou tečkovanou
podstatně snižujekoncentrace
tipranaviru a ritonaviru a může
vést ksuboptimálním hladinám
tipranaviru a následně ke ztrátě
virologické odpovědi a kmožné
rezistenci vůči tipranaviru.
Inhalační beta-agonisté
SalmeterolSoučasné podávání tipranaviru
sritonavirem vnízkédávce může
vést ke zvýšení rizika
kardiovaskulárních nežádoucích
příhod spojených se salmeterolem,
včetně prodloužení QT, palpitací a
sinusové tachykardie.
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem.
Současné podávání přípravku
Aptivussritonavirem vnízké
dávce se nedoporučuje.
Perorální antikoncepce / estrogeny
Ethinylestradiol0,035mg
/ Norethisteron1,0mg
1xD
Ethinylestradiol: Cmax↓ 52%
Ethinylestradiol: AUC ↓ 43%
Mechanismus neznámý
Norethisteron: Cmax↔
Norethisteron: AUC ↑ Tipranavir ↔
Současné podávání spolu
spřípravkem Aptivus
sritonavirem vnízké dávce se
nedoporučuje. Pokud je spolu
spřípravkem Aptivus
sritonavirem vnízké dávce
užívána perorální antikoncepce
založená na estrogenech, mají být
použity alternativní nebo další
antikoncepční prostředky.
Upacientek užívajících estrogeny
jako hormonální substituční terapii
musí být klinicky sledovány
známky svědčící pro deficit
estrogenů Inhibitory fosfodiesterázy 5 Sildenafil
Vardenafil
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Očekává se, že současné podávání
tipranavirusritonavirem vnízké
dávcea inhibitorů PDE5 podstatně
zvýší koncentrace PDE5, a může
vést knárůstu nežádoucích účinků
spojených sinhibicí PDE5 včetně
hypotenze, změn zraku a
priapismu.
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem
Zvláštní opatrnosti je třeba při
předepisování inhibitorů
fosfodiesterázy nebo vardenafilu upacientů
užívajících přípravek Aptivus
sritonavirem vnízké dávce.
Bezpečná a účinná dávka nebyla
stanovena, pokud jsou užívány
spřípravkem Aptivus
sritonavirem vnízké dávce. Je
zvýšené riziko nežádoucích příhod
spojených sinhibitory PDEhypotenzi, prodloužení erekce a
synkopuSoučasné podávání přípravku
Aptivus/ritonavir se sildenafilem
během léčby pulmonální arteriální
hypertenze je kontraindikováno.
Tadalafil10mg 1xDTadalafil, po první dávce: Cmax↓
Tadalafil, po první dávce: AUC ↑
133%
Inhibice a indukce CYP 3Atipranavirem/ritonavi
Tadalafil, rovnovážný stav: Cmax↓
Tadalafil, rovnovážný stav: AUC
↔
Nejsou pozorovány žádné klinicky
významné změny parametrů
farmakokinetiky tipranaviru.
Doporučuje se předepisovat
tadalafil nejdříve po 7dnech
užívání přípravku Aptivus
sritonavirem. Bezpečná a účinná
dávka nebyla stanovena, pokud je
užíván spřípravkem Aptivus
sritonavirem vnízké dávce. Je
zvýšené riziko nežádoucích příhod
spojených sinhibitory PDEhypotenzi, prodloužení erekce a
synkopuNarkotická analgetika
Methadon5mg 1xDMethadon: Cmax↓ 55%
Methadon: AUC ↓ 53%
Methadon: Cmin↓ 50%
R-methadon: Cmax↓ 46%
R-methadon: AUC ↓ S-methadon: Cmax↓ 62%
S-methadon: AUC ↓ 63%
Mechanismus neznámý
Pacienty je třeba monitorovat pro
možný výskyt opiátového
abstinenčního syndromu. Může
nastat potřeba zvýšit dávkování
methadonu.
Pethidin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Očekává se, že podávání
tipranavirusritonavirem vnízké
dávcesníží koncentrace pethidinu
a zvýší koncentrace metabolitu
norpethidinu.
Zvýšené dávkování a dlouhodobé
podávání pethidinu spřípravkem
Aptivus sritonavirem vnízké
dávcese nedoporučuje vzhledem
ke zvýšeným koncentracím
metabolitu norpethidinu, který má
jak analgetickou aktivitu, tak i
stimulační aktivitu vCNS
Buprenorfin/NaloxonBuprenorfin: ↔
Norbuprenorfin: AUC ↓ Norbuprenorfin: Cmax↓ Norbuprenorfin: Cmin↓ Vzhledem ke snížení hladin
aktivního metabolitu
norbuprenotfinu, současné podání
přípravku Aptivus spolu
sritonavirem vnízké dávce a
buprenorfinu/naloxonu může vést
ke snížené klinické účinnosti
buprenorfinu. Proto musí být
pacienti sledováni zhlediska
syndromu z vysazení opiátů.
Imunosupresiva
Cyklosporin
Takrolimus
Sirolimus
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Koncentrace cyklosporinu,
takrolimu, nebo sirolimu nelze
předvídat při současném podávání
stipranavirem sritonavirem v
nízké dávcedíky konfliktním
účinkům tipranaviru sritonavirem
vnízké dávce na CYP 3A a P-gp.
Doporučuje se častější sledování
koncentrace těchto léčivých
přípravků, dokud nedojde
kustálení krevních hladin.
Antitrombotika
Warfarin10mg 1xDPrvní dávka tipranaviru/r:
S-warfarin: Cmax↔
S-warfarin: AUC ↑ 18%
Rovnovážný stav tipranavir/r:
S-warfarin: Cmax↓ 17%
S-warfarin: AUC ↓ 12%
Inhibice CYP 2C9 první dávkou
tipranaviru/r, poté indukce
CYP2C9 při rovnovážném stavu
tipranaviru/ritonaviru
Současné podávání přípravku
Aptivussritonavirem vnízké
dávcea warfarinu může být
spojeno se změnami hodnot INR
může ovlivnit antikoagulaci
riziko krvácení. Doporučuje se
pečlivé klinické a biochemické
sledování podávání kombinace warfarinu a
tipranaviru.
Antacida
Antacida obsahující
aluminium a magnesium
1xD
Tipranavir: Cmax↓ Tipranavir: AUC ↓ Mechanismus neznámý
Podávání přípravku Aptivus
sritonavirem vnízké dávce spolu
santacidy je nutno oddělit
časovým intervalem nejméně
2hodiny.
Inhibitory protonové pumpy Omeprazol40mg 1xDOmeprazol: Cmax↓ 73%
Omeprazol: AUC ↓ Podobné účinky byly pozorovány
uS-enantiomeru esomeprazolu.
Indukce CYP 2Ctipranavirem/ritonavirem
Tipranavir ↔
Podávání přípravku Aptivus
sritonavirem vnízké dávce spolu
someprazolem nebo
sesomeprazolem se nedoporučuje
nevyhnutelné, je možno zvážit
zvýšení dávky omeprazolu nebo
esomeprazolu na základě klinické
odpovědi na léčbu. Nejsou
kdispozici žádné údaje svědčící
otom, že úprava dávky
omeprazolu nebo esomeprazolu
překoná pozorovanou
farmakokinetickou interakci.
Doporučení týkající se
maximálních dávek omeprazolu
nebo esomeprazolu lze nalézt
vpříslušných informacích otěchto
přípravcích. Není nutná žádná
úprava dávkování
tipranaviru/ritonaviru.
Lansoprazol
Pantoprazol
Rabeprazol
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě metabolických profilů
tipranaviru/ritonavir a inhibitorů
protonové pumpy lze interakci
očekávat. V důsledku inhibice
CYP 3A4 a indukce CYP2Ctipranavirem/ritonavir je obtížné
předvídat plazmatické koncentrace
lansoprazolu a pantoprazolu.
Plazmatické koncentrace
rabeprazolu mohou být sníženy
vdůsledku indukce CYP 2Ctipranavirem/ritonavirem.
Podávání přípravku Aptivus
sritonavirem v nízké dávce spolu
sinhibitory protonové pumpy se
nedoporučuje Jestliže je současné podávání
nevyhnutelné, musí být pečlivě
klinicky sledováno.
Antagonisté H2-receptorů
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Nejsou k dispozici žádné údaje
oantagonistech H2-receptorů
vkombinaci stipranavirem a
ritonavirem vnízké dávce.
Neočekává se, že nárůst
žaludečního pH, který může nastat
vdůsledku léčby antagonisty
H2-receptorů, má nějaký dopad na
plazmatické koncentrace
tipranaviru.
Antiarytmika
Amiodaron
Bepridil
Chinidin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
očekává po podání tipranaviru
sritonavirem v nízké dávce
zvýšení koncentrací amiodaronu,
bepridilu a chinidinu.
Podávání přípravku Aptivus
sritonavirem v nízké dávce spolu
samiodaronem, bepridilem nebo
chinidinem je kontraindikováno
vzhledem k potenciálně závažným
a/nebo život ohrožujícím příhodám
Flekainid
Propafenon
Metoprolol srdečním selhávání)
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
očekává po podání tipranaviru
sritonavirem v nízké dávce
zvýšení koncentrací flekainidu,
propafenonu a metoprololu.
Inhibice CYP 2Dtipranavirem/ritonavirem
Podávání přípravku Aptivus
sritonavirem v nízké dávce spolu
sflekainidem, propafenonem a
metoprololem je kontraindikováno
Antihistaminika
Astemizol
Terfenadin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
očekává po podání tipranaviru
sritonavirem v nízké dávce
zvýšení koncentrací astemizolu a
terfenadinu.
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem
Podávání přípravku Aptivus spolu
sritonavirem v nízké dávce
sastemizolem nebo terfenadinem
je kontraindikováno vzhledem
kpotenciálně závažným a/nebo
život ohrožujícím příhodám bod4.3Deriváty námelových alkaloidů
Dihydroergotamin
Ergometrin
Ergotamin
Methylergometrin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
očekává po podání tipranaviru
sritonavirem v nízké dávce
zvýšení koncentrací
dihydroergotaminu, ergometrinu,
ergotaminu a
methylergometrinu.
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem
Podávání přípravku Aptivusspolu
sritonavirem v nízké dávce
sdihydroergotaminem,
ergometrinem, ergotaminem a
methylergometrinem je
kontraindikováno vzhledem
kpotenciálně závažným a/nebo
život ohrožujícím příhodám bod4.3Látky ovlivňující motilitu gastrointestinálního traktu
Cisaprid
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
očekává po podání tipranaviru
sritonavirem v nízké dávce
zvýšení koncentrací cisapridu.
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem
Podávání přípravku Aptivusspolu
sritonavirem v nízké
dávcescisapridem je
kontraindikováno vzhledem
kpotenciálně závažným a/nebo
život ohrožujícím příhodám bod4.3Antipsychotika
Pimozid
Sertindol
Kvetiapin
Lurasidon
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
očekává po podání tipranaviru
sritonavirem v nízké dávce
zvýšení koncentrací pimozidu,
sertindolu, kvetiapinu alurasidonu.
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem
Podávání přípravku Aptivus spolu
sritonavirem v nízké dávce
současně santipsychotiky, jako je
pimozid, sertindol, kvetiapin nebo
lurasidone, je kontraindikováno
vzhledem kpotenciálně závažným
a/nebo život ohrožujícím
příhodám, včetně kómatu bod4.3Sedativa/hypnotika
Midazolam 2 mg 1xD i.v.První dávka tipranaviru/ritonaviru:
Midazolam: Cmax↔
Midazolam: AUC ↑ 5,1x
Podávání přípravku Aptivus spolu
sritonavirem v nízké dávce
současně se sedativy/hypnotiky,
jako je perorální midazolam, je
kontraindikováno Midazolam 5 mg 1xD p.o.
Rovnovážný stav
tipranavir/ritonavir:
Midazolam: Cmax↓ Midazolam: AUC ↑ 181%
První dávka tipranavir/ritonavir:
Midazolam: Cmax↑ 5,0x
Midazolam: AUC ↑ 27x
Rovnovážný stav
tipranavir/ritonavir:
Midazolam: Cmax↑ 3,7x
Midazolam: AUC ↑ 9,8x
Ritonavir je mocným inhibitorem
CYP 3A4 a proto ovlivňuje léky
metabolizované tímto enzymem.
Jestliže je Aptivus sritonavirem
vnízké dávce podán spolu
sparenterálním midazolamem, je
nutno zavést pečlivé klinické
sledování vzhledem k depresi
respirace a/nebo přetrvávající
sedaci a musí být zvážena úprava
dávkování.
Triazolam
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
očekává po podání tipranaviru
spolu sritonavirem vnízké dávce
zvýšení koncentrací triazolamu.
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem
Podávání přípravku Aptivus spolu
sritonavirem v nízké dávce
striazolamem je kontraindikováno
vzhledem k potenciálně závažným
a/nebo život ohrožujícím příhodám
Inhibitory nukleosidových analogů DNApolymerázy
Valaciklovir 500mg
jednotlivá dávka
Současné podávání valacikloviru a
tipranaviru sritonavirem vnízké
dávce nebylo spojeno sklinicky
významnými farmakokinetickými
účinky.
Tipranavir: ↔
Valaciklovir: ↔
Valaciklovir a přípravek Aptivus
sritonavirem vnízké dávce mohou
být podávány současně bez úpravy
dávkování.
Antagonisté alfa-1-adrenoreceptoru
AlfuzosinNa základě teoretických úvah vede
současné podávání alfuzosinu a
tipranaviruspolu sritonavirem
vnízké dávce ke zvýšení
koncentrací alfuzosinu a může vést
khypotenzi.
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem
Současné užívání přípravku
Aptivus spolu sritonavirem
vnízké dávce aalfuzosinu je
kontraindikováno.
Jiné
Theofylin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě údajů z koktejlové
studie, ve které poklesla AUC
kofeinu o43%, se očekává, že tipranavir
sritonavirem sníží koncentraci
theofylinu.
Indukce CYP 1Atipranavirem/ritonavirem
Je třeba monitorovat plazmatické
koncentrace theofylinu během
prvních dvou týdnů společného
podávání spřípravkem Aptivus
spolu sritonavirem vnízké dávce,
a dávku theofylinu je nutno zvýšit
podle potřeby.
Desipramin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Očekává se, že podávání
tipranaviru sritonavirem vnízké
dávce zvýší koncentrace
desipraminu.
Inhibice CYP 2Dtipranavirem/ritonavirem
Doporučuje se snížit dávku a
monitorovat koncentrace
desipraminu.
Digoxin0,25mg 1xD i.v.
Digoxin0,25 mg 1xD p.o.
První dávka tipranaviru/ritonaviru:
Digoxin: Cmax↔
Digoxin: AUC ↔
Rovnovážný stav
tipranavir/ritonavir:
Digoxin: Cmax↓ 20%
Digoxin: AUC ↔
První dávka tipranaviru/ritonaviru:
Digoxin: Cmax↑ 93%
Digoxin: AUC ↑ Přechodná inhibice P-gp
tipranavirem/ritonavir,
následovaná indukcí P-gp
tipranavirem/ritonavirem
vrovnovážném stavu.
Rovnovážný stav
tipranavir/ritonavir:
Digoxin: Cmax↓ 38%
Digoxin: AUC ↔
Doporučuje se monitorovat sérové
koncentrace digoxinu až do
dosažení rovnovážného stavu.
Trazodon
Studie interakce provedena
pouze sritonavirem
Ve farmakokinetické studii
provedené uzdravých
dobrovolníků vedlo současné
podávání ritonaviru vnízké dávce
dávkou trazodonuke zvýšení
plazmatické koncentrace trazodonu
současném podání trazodonu a
ritonaviru byly vtéto studii
pozorovány nežádoucí účinky -
nauzea, závrať, hypotenze a
synkopa. Není však známo, zda
kombinace tipranavir/ritonavir
může vést květšímu zvýšení
expozice vůči trazodonu.
Kombinaci je nutno podávat
opatrně a je třeba zvážit nižší
dávku trazodonu.
Bupropion 150mg 2xDBupropion: Cmax↓ 51%
Bupropion: AUC ↓ Tipranavir ↔
Snížení plazmatických hladin
bupropionu je pravděpodobné díky
indukci CYP 2B6 a UGT aktivitě
ritonaviru.
Pokud je současné podávání
bupropionu považováno za
nevyhnutelné, je navzdory
pozorované indukci nutné pečlivé
klinické sledování účinnosti
bupropionu, bez překročení
doporučeného dávkování.
Loperamid16mg 1xDLoperamid: Cmax↓ 61%
Loperamid: AUC ↓ 51%
Mechanismus neznámý
Tipranavir: Cmax↔
Tipranavir: AUC ↔
Tipranavir: Cmin↓ 26%
Farmakodynamická studie
interakce uzdravých dobrovolníků
ukázala, že podávání loperamidu a
přípravku Aptivussritonavirem
vnízké dávce nevede kžádným
klinicky významným změnám
respirační odezvy na oxid uhličitý.
Klinický význam snížené
plazmatické koncentrace
loperamidu není znám.
Flutikason-propionát
Studie interakce provedena
pouze sritonavirem
Vklinické studii, ve které byly
podávány tobolky ritonaviru
100mg dvakrát denně spolu
s50μg flutikason-propionátu
intranasálně 7dní uzdravých dobrovolníků, se
významně zvýšily plazmatické
hladiny flutikason-propionátu,
zatímco hladiny vnitřního kortizolu
poklesly přibližně o86% interval spolehlivosti 82-89%Výraznější účinky lze očekávat,
když je flutikason-propionát
inhalován. Systémové účinky
kortikosteroidů včetně Cushingova
syndromu a suprese nadledvin byly
hlášeny upacientů užívajících
ritonavir a inhalačně nebo
intranasálně podávaný
flutikason-propionát; k tomu by
mohlo dojít také ujiných
kortikosteroidů metabolizovaných
cestou P450 3A, například
ubudesonidu.
Není známo, zda kombinace
tipranavir/ritonavir může způsobit
větší zvýšení expozice flutikazonu.
Současné podávání přípravku
Aptivussritonavirem vnízké
dávce a těchto glukokortikoidů se
nedoporučuje, kromě situace, kdy
potenciální přínos léčby převažuje
riziko systémových účinků
kortikosteroidů třeba zvážit snížení dávky
glukokortikoidů a pečlivou
monitoraci jejichmístních a
systémových účinků nebo přejít na
glukokortikoid, který není
substrátem CYP3A4 beklomethasonvysazení glukokortikoidů může být
nutné postupné snižování jejich
dávek po delší časové období.
Účinky vysoké systémové
expozice flutikasonu na
plazmatické hladiny ritonaviru
jsou doposud neznámé.