Adempas

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Absolutní rozsah interakcí u pediatrické populace
není znám. U pediatrické populace je třeba vzít v úvahu údaje o interakcích zjištěné u dospělých
a upozornění uvedená v bodě 4.4.

Farmakodynamické interakce

Nitráty
V klinické studii zvýšila nejvyšší dávka riocigvátu sublingválně podávaného nitroglycerinu podávání riocigvátu s nitráty nebo donory oxidu dusnatého včetně rekreačních drog, takzvaných „poppers“, je proto kontraindikováno
Inhibitory PDEPreklinické studie na zvířecích modelech prokázaly aditivní účinek na snížení krevního tlaku při
kombinaci riocigvátu buď se sildenafilem nebo vardenafilem. Se zvýšením dávek byly v některých
případech pozorovány zvýšené aditivní účinky na systémový krevní tlak.
V explorativní studii interakcí u 7 pacientů s PAH se stabilní léčbou sildenafilem měly jednotlivé dávky riocigvátu riocigvátu nad 1 mg nebyly v této studii hodnoceny.
Byla provedena 12 týdenní kombinovaná studie u 18 pacientů s PAH na stabilní léčbě sildenafilem
monoterapii. V prodlouženém sledování studie sildenafilu a riocigvátu k vysoké míře ukončení léčby převážně v důsledku hypotenze. U sledované
populace se neprokázal žádný příznivý klinický účinek při podávání této kombinace.
Současné užívání riocigvátu s inhibitory PDE5 kontraindikováno RESPITE byla 24 týdenní nekontrolovaná studie určená ke sledování převodu z PDE5 inhibitorů na
riocigvát u 61 dospělých pacientů s PAH na stabilní dávce PDE5 inhibitorů. Všichni pacienti ve studii
byli WHO funkční třída III a 82 % dostávalo souběžnou léčbu antagonistou endotelinového receptoru
pro tadalafil. Celkově byl bezpečnostní profil pozorovaný ve studii srovnatelný s bezpečnostním
profilem pozorovaným v pivotních studiích, přičemž během přechodného období nebyly hlášeny
žádné závažné nežádoucí účinky. Šest pacientů zhoršení včetně 2 úmrtí nesouvisejících se sledovaným lékem.
Změny oproti výchozím hodnotám ukázaly příznivý účinek u vybraných pacientů, např. zlepšení
6MWD min/m2
Stimulátory rozpustné guanylátcyklázy
Současné podávání riocigvátu s jinými stimulátory rozpustné guanylátcyklázy je kontraindikováno bod 4.3
Warfarin/fenprokumon
Současná léčba riocigvátem a warfarinem neměla vliv na protrombinový čas indukovaný
antikoagulační látkou. Také se neočekává, že by současné užívání riocigvátu s dalšími kumarinovými
deriváty Byl prokázán nedostatek farmakokinetických interakcí mezi riocigvátem a warfarinem, substrátem
CYP2C9 in vivo.

Kyselina acetylsalicylová
Riocigvát neprodlužoval krvácivost způsobenou acetylsalicylovou kyselinou a neměl vliv na agregaci
trombocytů u člověka.

Účinky dalších látek na riocigvát

Riocigvát je metabolizován hlavně oxidačním metabolismem zprostředkovaným cytochromem Prenálním vylučováním nezměněného léku glomerulární filtrací.

Současné podávání se silnými vícecestnými inhibitory CYP a P-gp/BCRP

Vysoce účinná antiretrovirová terapie
In vitro abakavir, rilpivirin, efavirenz, ritonavir, kobicistat a elvitegravir inhibovaly CYP1A1 a
metabolismus riocigvátu v uvedeném pořadí s abakavirem jako nejsilnějším inhibitorem. Kobicistat,
ritonavir, atazanavir a darunavir jsou dále klasifikovány jako inhibitory CYP3A. Navíc ritonavir
vykazoval inhibici P-gp.

Účinky léčby HAART dolutegraviru, efavirenzu, elvitegraviru, emtricitabinu, lamivudinu, rilpivirinu, ritonaviru a tenofoviruna expozici riocigvátu byly zkoumány ve specializované studii u HIV pacientů. Současné podávání
kombinací HAART léčby vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC riocigvátu až na přibližně 160 %
a k přibližně 30% zvýšení Cmax. Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s HIV, kteří užívali
jednorázovou dávku 0,5 mg riocigvátu s různými kombinacemi HIV léků používaných v HAART, byl
obecně srovnatelný s ostatními populacemi pacientů.
Ke zmírnění rizika hypotenze v případě zahájení léčby riocigvátem u pacientů na stabilních dávkách
silných vícecestných inhibitorů CYP obsaženy v HAART léčbě, zvažte snížení počáteční dávky. Doporučuje se u těchto pacientů
monitorovat známky a příznaky hypotenze
Antimykotika

V podmínkách in vitro se prokázalo, že ketokonazol, považovaný za silný inhibitor CYP3A4 a
P-glykoproteinu riocigvátu průměrné AUC o 150 % eliminační poločas se zvýšil ze 7,3 na 9,2 hodiny a celková tělesná clearance se snížila z 6,1 na 2,4 l/h.

Ke zmírnění rizika hypotenze v případě zahájení léčby riocigvátem u pacientů na stabilních dávkách
silných vícecestných inhibitorů CYP posakonazol nebo itrakonazol, zvažte snížení počáteční dávky. Doporučuje se u těchto pacientů
monitorovat známky a příznaky hypotenze
Současné podávání s dalšími inhibitory CYP a P-gp/BCRP

Léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory P-gp/BCRP, jako je imunosupresivum cyklosporin A,
se mají používat s opatrností
Inhibitory UDP-glykosyltransferázy metabolitu riocigvátu M1, který je farmakologicky aktivní riocigvátu4.2
Z rekombinantních isoforem CYP hodnocených in vitro katalyzoval CYP1A1 tvorbu hlavního
metabolitu riocigvátu nejúčinněji. Inhibitory tyrosinkinázy byly identifikovány jako silné inhibitory
CYP1A1, které spolu s erlotinibem a geftinibem vykazují nejvyšší inhibiční potenciál in vitro. Proto
by lékové interakce mohly prostřednictvím inhibice CYP1A1 vést ke zvýšení expozice riocigvátu,
zvláště u kuřáků
Současné podávání s léčivými přípravky zvyšujícími žaludeční pH

Riocigvát vykazuje sníženou rozpustnost v neutrálním pH oproti kyselému prostředí. Současná léčba
léčivými přípravky, které zvyšují gastrointestinální pH může vést k nižší perorální biologické
dostupnosti.

Současné podávání antacida obsahujícího hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý snižovalo průměrnou
AUC riocigvátu o 34 % a průměrnou Cmax o 56 % nejméně 2 hodiny před užitím riocigvátu nebo 1 hodinu po jeho užití.

Současné podávání s induktory CYP3A
Bosentan, který je středně silným induktorem CYP3A4, vedl ke snížení plazmatických koncentrací
riocigvátu za ustáleného stavu u pacientů s PAH o 27 % s bosentanem dodržujte doporučení pro titraci dávky
Současné užívání riocigvátu se silnými induktory CYP3A4 fenobarbital nebo třezalka tečkovanáPro současné podávání se silnými induktory CYP3A4 dodržujte doporučení pro titraci dávky 4.2
Kouření

U kuřáků cigaret je snížena expozice riocigvátu o 50-60 % doporučeno přestat kouřit
Účinky riocigvátu na další látky

Riocigvát a jeho hlavní metabolit jsou silnými inhibitory CYP1A1 in vitro. Proto není možné vyloučit
klinicky významné lékové interakce se současně užívanými léky, které podstupují významnou
biotransformaci zprostředkovanou CYP1A1, jako je erlotinib nebo granisetron.

Riocigvát a jeho hlavní metabolit nejsou při terapeutických plazmatických koncentracích in vitro
inhibitory nebo induktory hlavních isoforem CYP P-gp/BCRP
Během léčby riocigvátem pacientka nesmí otěhotnět neměl klinicky významný účinek na plazmatické hladiny kombinované perorální antikoncepce
obsahující levonogestrel a ethinylestradiol při současném podávání zdravým ženám. Na základě této
studie, a protože riocigvát není induktor žádného z příslušných metabolických enzymů, se neočekávají
žádné farmakokinetické interakce ani s jinými hormonálními kontraceptivy.