Pleforbil

Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunostimulancia; ATC kód: L03AX
Mechanismus účinku
Plerixafor je derivát bicyclamu, což je selektivní reversibilní antagonista chemokinového receptoru
CXCR4, který blokuje vazbu kognátního ligandu stromálního buněčného faktoru-1α (SDF-1α), který
je také znám jako CXCL12. Leukocytóza a zvýšení počtu cirkulujících hematopoetických
progenitorových buněk po podání plerixaforu se vysvětluje narušením vazby CXCR4 na jeho kognátní
ligand s následným vyplavením zralých i pluripotentních buněk do systémového oběhu.
Buňky CD34+ mobilizované plerixaforem jsou funkční a jsou schopny transplantace s dlouhodobou
repopulační kapacitou.

Farmakodynamické účinky
Ve farmakodynamických studiích u zdravých dobrovolníků došlo po podání samotného plerixaforu k
nejvyšší mobilizaci CD34+ buněk za 6 až 9 hodin po podání. Ve farmakodynamických studiích u
zdravých dobrovolníků, v identickém dávkovém režimu plerixaforu společně s G-CSF jako ve studiích
u pacientů, byl patrný setrvalý vzestup počtu CD34+ v periferní krvi za 4 až 18 hodin od podání
plerixaforu s nejvyšší odezvou mezi 10 a 14 hodinou.

Pro porovnání farmakokinetiky a farmakodynamiky plerixaforu po dávce 0,24 mg/kg a fixní dávce
(20 mg) byla u dospělých pacientů s NHL (n=61) léčených dávkou 0,24 mg/kg nebo 20 mg
plerixaforu provedena studie. Studie byla provedena u pacientů s tělesnou hmotností 70 kg nebo nižší
(medián: 63,7 kg, min: 34,2 kg, max: 70 kg). Fixní dávka 20 mg vykazovala 1,43násobně vyšší
expozici (AUC0-10h) než dávka 0,24 mg/kg (tabulka 2). Fixní dávka 20 mg také vykázala početně
vyšší míru odpovědi (5,2 % [60,0 % vs. 54,8 %] na základě lokálních laboratorních údajů a 11,7 %
[63,3 % vs. 51,6 %] na základě centrálních laboratorních údajů) při dosažení cíle ≥ 5 × 106 CD34+
buněk/kg než dávka mg/kg založená na tělesné hmotnosti. Medián doby k dosažení ≥ 5 × 106 CD34+
buněk/kg byl u obou léčených skupin 3 dny a bezpečnostní profil mezi skupinami byl podobný.
Tělesná hmotnost 83 kg byla určena jako mezní hodnota pro převod pacientů z fixních dávek na
dávkování založené na tělesné hmotnosti (83 kg × 0,24 mg = 19,92 mg/kg).

Tabulka 2. Porovnání systémové expozice (AUC0-10h) fixního dávkovacího režimu a dávkování
založeného na tělesné hmotnosti

Dávkovací režim Geometrický průměr AUC
fixní dávka 20 mg (n=30) 3991,0,24 mg/kg (n=31) 2792,
poměr (90% CI) 1,43 (1,32; 1,54)

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve dvou randomizovaných kontrolovaných klinických studiích fáze III u pacientů s non-
Hodgkinovským lymfomem nebo mnohočetným myelomem dostávali pacienti přípravek plerixafor 0,mg/kg nebo placebo každý večer před aferézou. Pacienti dostávali každé ráno G-CSF v dávce 10 μg/kg
dny před první dávkou plerixaforu nebo placeba a taktéž každé ráno před aferézou.
Optimální (5 nebo 6 x 106 buněk/kg) a minimální (2 x 106 buněk/kg) počty CD34+ buněk/kg v daném
počtu dní stejně jako primární sdružené cílové parametry účinnosti, jejichž součástí bylo úspěšné
uchycení štěpu, jsou uvedeny v tabulkách 3 a 5; podíly pacientů, kteří dosáhli optimálního počtu CD34+
buněk/kg do dne provedení aferézy, jsou uvedeny v tabulkách 4 a 6.

Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studii AMD3100-3101 – mobilizace CD34+ buněk u pacientů s
non-Hodgkinovským lymfomem

Cílový parametr účinnostib

Plerixafor
a
G-CSF
(n=150)
Placebo
a G-CSF
(n = 148)
Hodnota
pa
Pacienti, kteří dosáhli ≥ 5 x 106 buněk/kg v
≤ 4 dnech aferézy a úspěšného uchycení štěpu
86 (57,3 %) 28 (18,9 %) < 0,Pacienti, kteří dosáhli ≥ 2 x 106 buněk/kg v
≤ 4 dnech aferézy a úspěšného uchycení štěpu
126 (84,0 %) 64 (43,2 %) < 0,
a hodnota p vypočtena za použití Pearsonova Chi-kvadrát testu
b Statisticky významný počet pacientů dosáhl ≥ 5 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě
přípravkem plerixafor a G-CSF (n=89; 59,3 %) než při léčbě placebem a G-CSF (n=29; 19,6 %),
p < 0,001; statisticky významně větší počet pacientů dosáhl ≥ 2 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při
léčbě přípravkem plerixafor a G-CSF (n=130; 86,7 %) než při léčbě placebem a G-CSF (n=70; 47,3 %),
p < 0,001.

Tabulka 4. Studie AMD3100-3101 – Podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 5 x 106 CD34+ buněk/kg do
dne aferézy u pacientů s non-Hodgkinovským lymfomem

Dny Podíla při léčbě
plerixaforem a G-CSF
(n=147b)
Podíla při léčbě
placebem a G-CSF
(n=142b)
27,9 % 4,2 %
49,1 % 14,2 %
57,7 % 21,6 %
65,6 % 24,2 %
a Pea Procentuální podíl vypočtený Kaplan Meierovou metodou
b nb n označuje všechny pacienty, kteří absolvovali aferézu alespoň jeden den

Tabulka 5. Výsledky účinnosti studie AMD3100-3102 – mobilizace CD34+ buněk u pacientů s
mnohočetným myelomem

Cílové parametry účinnostib Plerixafor a
G-CSF
(n = 148)
Placebo a
G-CSF
(n = 154)
Hodnota
pa
Pacienti, kteří dosáhli ≥ 6 x 106 buněk/kg v
≤ 2 dnech aferézy a úspěšné uchycení štěpu
104 (70,3 %) 53 (34,4 %) < 0,a Hodnota p vypočtená statistickým postupem podle Cochrana-Mantela-Haenszela při korekci
vstupního počtu krevních destiček

b Statisticky větší počet pacientů dosáhl ≥ 6 x 106 buněk/kg v ≤ 2 dnů aferézy při léčbě plerixaforem a
G-CSF (n=106; 71,6 %) než při léčbě placebem a G-CSF (n=53; 34,4 %), p < 0,001; statisticky
významně vyšší počet pacientů dosáhl ≥ 6 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě přípravkem
plerixafor a G-CSF (n=112; 75,7 %) než při léčbě placebem a G-CSF (n=79; 51,3 %), p < 0,001;
statisticky významně vyšší počet pacientů dosáhl ≥ 2 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě
přípravkem plerixafor a G-CSF (n=141; 95,3 %) než při léčbě placebem a G-CSF (n=136; 88,3 %),
p=0,031.

Tabulka 6. Studie AMD3100-3102 – Podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 6 x 106 CD34+ buněk/kg do
dne aferézy u pacientů s mnohočetným myelomem

Dny Podíla při léčbě
plerixaforem a G-CSF
(n=144b)
Podíla při léčbě placebem
a G-CSF
(n=150b)
54,2 % 17,3 %
77,9 % 35,3 %
86,8 % 48,9 %
86,8 % 55,9 %
a Pea Procentuální podíl vypočten Kaplan Meierovou metodou
b n označuje všechny pacienty, kteří absolvovali alespoň jeden den aferézy
b
Zachránění pacienti
U studie AMD3100-3101 vstoupilo do otevřené Záchranné procedury s přípravkem plerixafor a GCSF
62 pacientů (10 ve skupině přípravek plerixafor + G-CSF a 52 ve skupině placebo + G-CSF ), kteří
nemobilizují dostatečné množství buněk CD+34 a tak nemohou postoupit k transplantaci.
Z těchto pacientů 55 % (34 z 62) mobilizovalo ≥ 2 x106/kg buněk CD34+ a prokázalo úspěšné
uchycení štěpu. U studie AMD3100-3102 vstoupilo do Záchranné procedury 7 pacientů (všichni ve
skupině placebo + G-CSF). Z těchto pacientů 100 % (7 ze 7) mobilizovalo ≥ 2 x106/kg buněk CD34+
a prokázalo úspěšný engraftment.

Dávka hematopoetických kmenových buněk použitá pro každou transplantaci byla určena zkoušejícím
a transplantovány nemusely být všechny hematopoetické kmenové buňky, které byly získány. U
transplantovaných pacientů v klinických studiích fáze III byl medián doby do uchycení štěpu
neutrofilů (10–11 dnů), medián doby do uchycení štěpu destiček (18–20 dnů) a trvanlivost štěpu po
dobu 12 měsíců po transplantaci podobná ve skupině léčené přípravkem plerixafor i ve skupině
placebové.

Údaje o mobilizaci a uchycení štěpu z podpůrných klinických studií fáze II (plerixafor 0,24 mg/kg
podávaný večer nebo ráno před aferézou) u pacientů s non-Hodgkinským lymfomem, Hodgkinovou
nemocí nebo mnohočetným myelomem, byly podobné jako údaje z klinických studií fáze III.

V placebem kontrolovaných studiích došlo k násobnému zvýšení počtu buněk CD34+ v periferní krvi
(buněk/μl) během 24hodinového období, pokud byla hodnocena doba ode dne před první aferézou až
do okamžiku těsně před první aferézou (tabulka 7). Během tohoto 24hodinového období byla první
dávka plerixaforu 0,24 mg/kg nebo placeba podána 10–11 hodin před aferézou.

Tabulka 7. Znásobení počtu CD34+ buněk v periferní krvi po podání plerixaforu

Study

Plerixafor a G-CSF Placebo a G-CSF
Medián Průměr
(SD)
Medián Průměr
(SD)
AMD3100-3101 5,0 6,1 (5,4) 1,4 1,9 (1,5)
AMD3100-3102 4,8 6,4 (6,8) 1,7 2,4 (7,3)

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým obsahujícím plerixaforem u dětí ve věku 0 až 1 rok při myelosupresi způsobené
chemoterapií k léčbě maligních poruch, která vyžaduje autologní transplantaci krvetvorných buněk
(viz bod 4.2 informace o použití u pediatrické populace).

Účinnost a bezpečnost plerixaforu byly hodnoceny v otevřené, multicentrické, kontrolované studii u
pediatrických pacientů se solidními tumory (včetně neuroblastomu, sarkomu, Ewingova sarkomu)
nebo lymfomu, kteří byli způsobilí pro autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk
(DFI12860). Pacienti s leukémií, u kterých přetrvává vysoké procento postižení kostní dřeně před
mobilizací, nebo kteří dříve podstoupili transplantaci kmenových buněk, byli vyloučeni.

45 pediatrických pacientů (od 1 roku do 18 let) bylo randomizováno v poměru 2:1 k léčbě
plerixaforem v dávce 0,24 mg/kg plus standardní mobilizace (G-CSF s nebo bez chemoterapie) vs.
kontrola (samotná standardní mobilizace). Medián věku byl 5,3 let (min:max 1:18) v rameni s
přípravkem plerixafor vs. 4,7 let (min:max 1:17) v kontrolním rameni.
Do léčebného ramene s plerixaforem byl randomizován pouze jeden pacient mladší 2 let. Došlo k
nerovnováze mezi léčebnými rameny v počtu CD34+ buněk v periferní krvi v den před první aferézou
(tj. před podáním plerixaforu), s méně cirkulujícími CD34+ buňkami v periferní krvi v rameni s
plerixaforem. Medián výchozího počtu CD34+ buněk v periferní krvi byl 15 buněk/μl v rameni s
přípravkem plerixafor vs. 35 buněk/μl v kontrolním rameni. Primární analýza ukázala, že u 80 %
pacientů v rameni s přípravkem plerixafor došlo od rána dne předcházejícího první plánované aferéze
do rána před aferézou minimálně ke zdvojnásobení počtu CD34+ buněk v periferní krvi vs. 28,6 %
pacientů v kontrolním rameni (p=0,0019). Medián zvýšení počtu CD34+ buněk v periferní krvi od
výchozího stavu do dne aferézy byl 3,2násobný v rameni s plerixaforem vs.
1,4násobný v kontrolním rameni.