Verzenios

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EF
Mechanismus účinku

Abemaciklib je silný a selektivní inhibitor cyklin-dependentních kináz 4 a 6 enzymatických testech je nejvíce aktivní vůči cyklin D1/CDK4. Abemaciklib zabraňuje fosforylaci
retinoblastomového proteinu dělení, což vede k potlačení růstu nádoru. V buněčných liniích karcinomu prsu pozitivních na
estrogenové receptory zabránila trvalá inhibice abemaciklibem reaktivnímu nárůstu fosforylace Rb, což vedlo k senescenci a apoptóze buněk. In vitro jsou Rb-negativní a Rb-vyčerpané
nádorové buněčné linie obecně méně citlivé vůči abemaciklibu. Na modelech se štěpy cizí tkáně
karcinomu prsu vedlo každodenní podávání abemaciklibu bez přerušení a v klinicky významných
koncentracích samotného nebo v kombinaci s antiestrogenními přípravky ke snížení velikosti nádoru.

Farmakodynamické účinky

Abemaciklib u pacientů s karcinomem inhibuje CDK4 a CDK6, o čemž svědčí inhibice fosforylace Rb
a topoizomerázy II alfa, což vede k inhibici buněčného cyklu před G1 restrikčním bodem.
Srdeční elektrofyziologie

Účinek abemaciklibu na interval QTcF byl hodnocen u 144 pacientů s pokročilým karcinomem.
Nebyla pozorována žádná velká změna maximální koncentraci abemaciklibu v ustáleném stavu po režimu terapeutického dávkování.
V analýze závislosti odpovědi na expozici u zdravých subjektů abemaciklib neprodloužil QTcF
interval v jakémkoli klinicky významném rozsahu při expozicích srovnatelných s dávkou 200 mg
dvakrát denně.

Klinická účinnost a bezpečnost

Časná stádia karcinomu prsu

Randomizovaná studie fáze 3 monarchE: Přípravek Verzenios v kombinaci s endokrinní terapií
Účinnost a bezpečnost přípravku Verzenios v kombinaci s adjuvantní endokrinní terapií byla
hodnocena ve studii monarchE – randomizované, otevřené studii fáze 3 se dvěma kohortami u žen
a mužů s HR pozitivním, HER2 negativním časným karcinomem prsu s postižením uzlin a s vysokým
rizikem rekurence. Vysoké riziko rekurence v kohortě 1 bylo definováno klinickými a patologickými
znaky: buď ≥ 4 pALN z následujících kritérií: velikost nádoru ≥ 5 cm nebo histologický stupeň
Celkem bylo randomizováno 5 637 pacientů v poměru 1:1 k dvouletému užívání přípravku Verzenios
150 mg dvakrát denně v kombinaci se standardní endokrinní terapií dle volby lékaře, nebo k užívání
standardní endokrinní terapie samotné. Randomizace byla stratifikována podle předchozí
chemoterapie, stavu menopauzy a geografické oblasti. Muži byli stratifikováni jako postmenopauzální.
Pacienti ukončili definitivní lokoregionální léčbu bez níči radioterapií. Před randomizací bylo požadováno washout chemoterapii a 14 dní po radioterapii. Pacientům bylo před randomizací povoleno obdržet až 12 týdnů
adjuvantní endokrinní terapie. Adjuvantní léčba fulvestrantem nebyla jako standardní endokrinní
terapie povolena. Pacienti vhodní pro zařazení do studie, měli stav výkonnosti dle Východní
kooperativní onkologické skupiny s VTE v anamnéze byli ze studie vyloučeni. Po skončení léčebného období studie pacienti v obou
ramenech dále užívali adjuvantní endokrinní terapii celkem po dobu alespoň 5 let a až po dobu 10 let,
pokud to bylo medicínsky vhodné. Dle klinické indikace užívali ženy před menopauzou,
perimenopauzální ženy a muži agonisty LHRH.

Z 5 637 randomizovaných pacientů bylo 5 120 pacientů zařazeno do kohorty 1, což představovalo
91 % ITT populace. V kohortě 1 byly demografické charakteristiky pacientů a charakteristiky nádoru
mezi léčebnými rameny vyváženy. Medián věku zařazených pacientů byl 51 let 15 % pacientů bylo ve věku 65 let a starších, 99 % byly ženy, 71 % bylo bílé rasy, 24 % bylo asijské
rasy a 5 % ostatní rasy. Čtyřicet tři procent pacientů bylo před menopauzou nebo perimenopauzální.
Většina pacientů obdržela předchozí chemoterapii radioterapii tamoxifen
Šedesát pět procent pacientů mělo 4 či více pozitivních lymfatických uzlin, 41 % mělo nádor
histologického stupně nádoru ≥ 5 cm.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez invazivního onemocnění survival, IDFSrekurence invazivního karcinomu prsu, regionální rekurence invazivního karcinomu prsu, vzdálené
rekurence, kontralaterálního invazivního karcinomu prsu, druhého primárního invazivního karcinomu
jiného než karcinom prsu, nebo smrti z jakýchkoli příčin. Hlavním sekundárním cílovým parametrem
bylo přežití bez vzdáleného relapsu jako doba od randomizace do prvního výskytu vzdálené rekurence nebo úmrtí z jakýchkoli příčin.

Primární cíl studie byl splněn při předem plánové interim analýze 2020pozorováno statisticky významné zlepšení IDFS v porovnání s pacienty, kteří obdrželi endokrinní
terapii samotnou. Schválení k léčbě bylo uděleno pro velkou subpopulaci, kohortu 1.

V další analýze pacientů kohorty 1 a medián trvání následného sledování byl 27,7 měsíce.

Výsledky účinnosti v kohortě 1 jsou shrnuty v tabulce 9 a na obrázku 1.

Tabulka 9. Studie monarchE: souhrn údajů o účinnosti

Verzenios plus
endokrinní terapie
n =VDPRWQi
QPřežití bez invazivního onemocnění Počet pacientů s příhodou Poměr rizik IDFS ve 24 měsících 3
HåLWt Počet pacientů s příhodou Poměr rizik DRFS ve 24 měsících Zkratky: CI = interval spolehlivosti.
Ukončení sběru údajů 1. dubna
Obrázek 1. Studie monarchE: Kaplanův-Meierův graf IDFS kohorty 1Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ET = endokrinní terapie; HR = poměr rizik; IDFS = přežití bez
invazivního onemocnění; n = počet pacientů v populaci.
Datum ukončení sběru údajů 1. dubna
Klinický přínos byl v rámci kohorty 1 pozorován napříč podskupinami pacientů definovanými
geografickou oblastí, menopauzálním stavem a předchozí chemoterapií.

Pokročilý nebo metastazující karcinom prsu

Randomizovaná studie fáze 3 MONARCH 3: Přípravek Verzenios v kombinaci s inhibitory aromatázy

Účinnost a bezpečnost přípravku Verzenios v kombinaci s inhibitorem aromatázy letrozolkontrolované studii fáze 3 u žen s HR pozitivním, HER2 negativním lokálně pokročilým nebo
metastatickým karcinomem prsu, které pro toto stádium onemocnění dosud nebyly léčeny systémovou
terapií. Pacientky byly randomizovány v poměru 2 : 1 k léčbě přípravkem Verzenios 150 mg dvakrát
denně plus nesteroidním inhibitorem aromatázy podávaným denně v doporučené dávce, versus
placebem plus nesteroidním inhibitorem aromatázy dle stejného schématu. Primárním cílovým
parametrem bylo přežití bez progrese kritérií RECIST 1.1; klíčové sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly četnost výskytu
objektivní odpovědi CBR
Medián věku zařazených pacientek byl 63 let chemoterapii a 44 % dostávalo antihormonální terapii v rámci absolvovaly randomizací ve studii. Většina pacientek Přibližně 22 % pacientek mělo metastázy pouze v kostech a 53 % pacientek mělo viscerální metastázy.

Studie splnila svůj primární cílový parametr zlepšení PFS. Primární výsledky účinnosti jsou shrnuty v
tabulce 10 a na obrázku 2.

Tabulka 10. STUDIE MONARCH 3: Souhrn údajů o účinnosti populace se záměrem léčit
Verzenios plus inhibitor aromatázy Placebo plus inhibitor aromatázy
Přežití bez progrese n = 328 n = Hodnocení zkoušejícím, počet příhod 0HGLiQPoměr rizik počet příhod 91 Medián [měsíce] Poměr rizik Trvání odpovědiObjektivní odpověď u pacientek s
měřitelným onemocněním
n=
n = 歹Úplná odpověď Částečná odpověď onemocnění[%] 79,0 a Měřitelné onemocnění definované podle kritérií RECIST verze 1.b Úplná odpověď + částečná odpověď
c Úplná odpověď + částečná odpověď + stabilní onemocnění po dobu ≥ 6 měsíců
n = počet pacientek; CI = interval spolehlivosti; NR = nedosaženo.

Obrázek 2. STUDIE MONARCH 3: Kaplanův-Meierův graf přežití bez progrese zkoušejícím, populace se záměrem léčit


Tyto výsledky odpovídají u pacientek léčených abemaciklibem plus inhibitorem aromatázy klinicky
významnému snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí o 46 %.

Údaje pro hodnocení OS nebyly v čase finální analýzy PFS kompletní pozorováno 93 příhod
Řada PFS analýz v předem specifikovaných podskupinách ukázala konzistentní výsledky
v podskupinách pacientek definovaných na základě věku charakteru onemocnění pokročilému rekurentnímuvýchozího stavu výkonnosti dle ECOG. Bylo pozorováno snížení rizika progrese onemocnění nebo
úmrtí u pacientek s viscerálním onemocněním 21,6 měsíců oproti 14,0 měsícům; u pacientek s metastázami pouze v kostech 0,306; 1,044]
Při první interim analýze OS bylo v obou ramenech pozorováno 197 událostí a HR bylo 0,786 CI: 0,589; 1,049
Při druhé interim analýze OS bylo v obou ramenech pozorováno 255 událostí. Medián OS byl 67,měsíce ve skupině s abemaciklibem plus AI a 54,5 měsíce ve skupině s placebem plus AI. Vzhledem
k tomu, že pozorované HR 0,754
Obrázek 3. MONARCH 3: Kaplanův-Meierův graf celkového přežití léčit

Randomizovaná studie fáze 3 MONARCH 2: Přípravek Verzenios v kombinaci s fulvestrantem

Účinnost a bezpečnost přípravku Verzenios v kombinaci s fulvestrantem byla hodnocena ve studii
MONARCH 2, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 u žen s HR
pozitivním, HER2 negativním lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu. Pacientky
byly randomizovány v poměru 2 : 1 buď k léčbě přípravkem Verzenios 150 mg dvakrát denně plus
fulvestrantem 500 mg v intervalech jeden měsíc s dodatečnou dávkou 500 mg podanou dva týdny po
první dávce, nebo k léčbě placebem plus fulvestrantem dle stejného dávkového schématu. Primárním
cílovým parametrem bylo PFS vyhodnocené zkoušejícím dle kritérií RECIST 1.1; klíčové sekundární
cílové parametry účinnosti zahrnovaly četnost výskytu ORR, CBF a OS.

Medián věku zařazených pacientek byl 60 let pacientek bílé rasy a pacientky dosud nedostávaly chemoterapii na metastatické onemocnění. 17 %
pacientek bylo před menopauzou nebo perimenopauzálních a dostávalo agonistu GnRH za účelem
suprese vaječníků. Přibližně 56 % pacientek mělo viscerální metastázy. Přibližně 25 % pacientek mělo
primární rezistenci vůči endokrinní léčbě adjuvantní endokrinní terapie nebo během prvních 6 měsíců endokrinní terapie první linie pro
metastatický karcinom prsupacientek dostávalo poslední endokrinní terapii v rámci metastatického onemocnění.

Studie splnila svůj primární cílový parametr zlepšení PFS. Primární výsledky účinnosti jsou shrnuty
v tabulce 11 a na obrázku 4.

Tabulka 11. STUDIE MONARCH 2: Souhrn údajů o účinnosti populace se záměrem léčit
Verzenios plus fulvestrant Placebo plus fulvestrant
Přežití bez progrese n = 446 n = Hodnocení zkoušejícím, počet příhod Medián [měsíce] Poměr rizik počet příhod 164 Medián [měsíce] Poměr rizik 9êVN\WTrvání odpovědi [měsíce] Objektivní odpověď u pacientek s
měřitelným onemocněníma

n =
n = Výskyt objektivní odpovědiÚplná odpověď Částečná odpověď onemocnění[%] 73,3 a Měřitelné onemocnění definované podle kritérií RECIST verze 1.b Úplná odpověď + částečná odpověď
c Úplná odpověď + částečná odpověď + stabilní onemocnění po dobu ≥ 6 měsíců
n = počet pacientek; CI = interval spolehlivosti; NR = nedosaženo.

Obrázek 4. STUDIE MONARCH 2: Kaplanův-Meierův graf přežití bez progrese zkoušejícím, populace se záměrem léčit


Tyto výsledky odpovídají klinicky významnému snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí o
44,7 % u pacientek léčených přípravkem Verzenios plus fulvestrantem. Přípravek Verzenios plus
fulvestrant prodloužil přežití bez progrese, aniž by došlo ke klinicky významnému, či signifikantnímu
zhoršení kvality života související se zdravím.

Řada hodnocení PFS v předem specifikovaných podskupinách ukázala konzistentní výsledky v
podskupinách pacientek definovaných na základě věku lokalizace onemocnění, rezistence vůči endokrinní terapii, přítomnosti měřitelného onemocnění, stavu
progesteronových receptorů a stavu menopauzy. Bylo pozorováno snížení rizika progrese onemocnění
nebo úmrtí u pacientek s viscerálním onemocněním 14,7 měsíců oproti 6,5 měsícům; u pacientek s metastázami pouze v kostech 0,355; 0,833]pacientek, které byly před menopauzou/perimenopauzální, činil poměr rizik 0,415 0,6980,797
V subpopulaci s lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním, které dosud nebylo léčeno
endokrinní terapií, bylo PFS rovněž konzistentní.

Předem specifikované interim hodnocení OS záměrem léčit fulvestrant ve srovnání s těmi, které dostávaly placebo a fulvestrant. Výsledky pro OS jsou shrnuty
v tabulce 12.

Tabulka 12. STUDIE MONARCH 2: Souhrn údajů celkového přežití léčit
Verzenios plus fulvestrant Placebo plus fulvestrant
Celkové přežití n = 446 n = Medián OS [měsíce] Poměr rizik Hodnota p 0,n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OS = celkové přežití

Hodnocení celkového přežití dle stratifikačních faktorů ukázalo OS HR 0,675 u pacientek s viscerálním onemocněním a 0,686 rezistencí vůči endokrinní léčbě.

V předem specifikovaném konečném hodnocení OS napříč 2 rameny pozorováno 440 příhod. Zlepšení OS dříve pozorované při interim analýze OS
srovnání s ramenem placebo plus fulvestrant, s HR 0,784 45,8 měsíce ve skupině abemaciklib plus fulvestrant a 37,25 měsíce ve skupině placebo plus
fulvestrant. Výsledky OS jsou uvedeny na obrázku 5.

Obrázek 5. STUDIE MONARCH 2: Kaplanův-Meierův graf celkového přežití záměrem léčit


Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Verzenios u všech podskupin pediatrické populace u karcinomu prsu u dětí viz bod 4.2