Hedonin prolong

Stránka 15 z

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny, thiazepiny a oxepiny
ATC kód: N05AH
Mechanismus účinku:
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu v lidské
plazmě, interagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Kvetiapin a norkvetiapin vykazují
afinitu k mozkovým serotoninovým (5-HT2) a dopaminovým D1 and D2 receptorům. Zdá se, že tato
kombinace receptorového antagonismu s vyšší selektivitou k serotoninovým 5-HT2 receptorům oproti
D2 receptorům přispívá ke klinickým antipsychotickým účinkům a nižšímu riziku nežádoucích
extrapyramidových symptomů (EPS) u kvetiapinu oproti typickým antipsychotikům. Kvetiapin a
norkvetiapin nemají významnou afinitu k benzodiazepinovým receptorům, ale mají vysokou afinitu k
histaminovým a adrenergním α1- receptorům a střední afinitu k adrenergním α2-receptorům. Kvetiapin
nemá žádnou nebo má jen nízkou afinitu k muskarinovým receptorům, zatímco norkvetiapin má střední
až vysokou afinitu k několika muskarinovým receptorům což může vysvětlovat anticholinergní
(muskarinové) účinky. Inhibice NET (“norepinephrine transporter”) norkvetiapinem a částečné působení
agonistů na 5-HT1A receptor může přispět k terapeutické účinnosti kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním jako antidepresiva.

Farmakodynamické účinky:
Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako
je podmíněná vyhýbací odpověď. Kvetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo
prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Kvetiapin zvyšuje
koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.

V předklinických testech zaměřených na predikci EPS měl kvetiapin profil atypického antipsychotika,
který se liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká
supersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory dochází
jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický
systém tím, že vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních
dopaminových neuronů. Po akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí
senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost k
dystonickým reakcím (viz bod 4.8).

Klinická účinnost:

Schizofrenie
Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním při léčbě pacientů, kteří splňovali kritéria DSM-IV pro
schizofrenii, byla prokázána v klinické studii kontrolované placebem, trvající 6 týdnů, a dále v klinické
“switch” studii kontrolované aktivní léčbou kvetiapinem s okamžitým uvolňováním oproti kvetiapinu s
prodlouženým uvolňováním u ambulantních pacientů se stabilizovanou schizofrenií.
Primárním cílovým parametrem v placebem kontrolované klinické studii byla změna celkového skóre
ve škále PANSS mezi výchozí hodnotou a konečnou hodnotou. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním
v dávkách 400 mg denně, 600 mg denně a 800 mg denně prokázal statisticky významné zlepšení
psychotických symptomů ve srovnání s placebem. Účinek po dávkách 600 mg a 800 mg byl větší než
po dávce 400 mg.
V 6týdenní “switch” studii kontrolované aktivní léčbou bylo primárním cílovým parametrem účinnosti
zjistit podíl pacientů, kde nebylo dosaženo účinku, tj. pacientů, kteří přerušili léčbu v důsledku
neúčinnosti léčby nebo jejichž skóre ve škále PANSS se zvýšilo o 20 % a více od randomizace do
kterékoliv další návštěvy. U pacientů stabilizovaných na 400 mg až 800 mg kvetiapinu s okamžitým
uvolňováním denně byla účinnost zachována i po převedení na ekvivalentní denní dávku kvetiapinu s
prodlouženým uvolňováním podávanou jednou denně.

V dlouhodobé studii u pacientů se stabilní schizofrenií, kterým byla podávána udržovací dávka
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním po dobu 16 týdnů, byl kvetiapin s prodlouženým uvolňováním
účinnější než placebo při hodnocení prevence relapsů. Odhadované riziko relapsu po šesti měsících
léčby bylo 14,3 % ve skupině kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a 68,2 % ve skupině placebo.
Průměrná podávaná dávka byla 669 mg. S léčbou kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu
Stránka 16 z
až 9 měsíců (medián 7 měsíců) nebyla spojena žádná další bezpečnostní rizika. Zejména se jedná o
nežádoucí účinky EPS a nárůst tělesné hmotnosti, které neměly rostoucí tendenci s prodloužením léčby
kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním.

Bipolární porucha
Kvetiapin v monoterapii vykázal vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů ve 3. a
12. týdnu ve dvou klinických studiích (monoterapie) při léčbě středně závažné až závažné manické
epizody. Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla dále demonstrována ve srovnání s
placebem v další 3týdenní studii. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním byl podáván v dávkovém
rozmezí 400 až 800 mg/den a průměrná dávka byla asi 600 mg/den. Údaje o podávání kvetiapinu
v kombinaci s divalproexem nebo lithiem u akutní středně závažné až závažné manické epizody v
týdnu 3 a 6 jsou omezené, avšak kombinační léčba je dobře tolerována. Údaje ukazují na aditivní
účinek 3. týden léčby. Druhá studie nepotvrdila aditivní účinek 6. týden léčby.

V klinické studii u pacientů s depresivní epizodou u bipolární poruchy I nebo II prokázal kvetiapin
s prodlouženým uvolňováním v dávce 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snížení celkového
skóre podle MADRS.

Ve 4 klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až těžkou
depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním v dávkách a 600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné zlepšení skóre MADRS a
v odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě.
Nebyl pozorován rozdíl ve velikosti účinku kvetiapinu s okamžitým uvolňováním u pacientů, kteří
užívali 600 mg/den oproti 300 mg/den.

V klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s depresivní epizodou,
kteří reagovali na podávání kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg nebo 600 mg,
byla prokázána dlouhodobá účinnost kvetiapinu na depresivní symptomy, nikoliv však na manické
symptomy.

Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence a hodnotících kvetiapin v kombinaci
se stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou byla kombinace s
kvetiapinem superiorní k monoterapii stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence jakékoliv
příhody nálady (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v celkové
dávce 400 mg až 800 mg v kombinaci s lithiem nebo valproátem.

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v porovnání s
placebem a kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánii byl rozdíl
střední hodnoty zlepšení YMRS mezi skupinou s přidaným lithiem a skupinou s přidaným placebem 2,bodu a rozdíl v % respondérů (odpověď definována jako 50% zlepšení v porovnání s výchozími
hodnotami YMRS) činil 11 % (79 % ve skupině s přidaným lithiem vs 68 % ve skupině s přidaným
placebem).

V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s manickou,
depresivní nebo smíšenou epizodou byl kvetiapin superiorní k placebu v prodloužení doby do objevení se
jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet
pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). Z porovnání pokračující léčby kvetiapinem a přechodu z
léčby kvetiapinem na léčbu lithiem, výsledky naznačují, že u pacientů, kteří reagovali na kvetiapin není
pravděpodobně převod na lithium spojen s delší dobou do rekurence příhod nálady.

Depresivní epizody v rámci depresivní poruchy (MDD)
Ve dvou krátkodobých (6týdenních) klinických studiích byli zařazeni pacienti, kteří neodpovídali
adekvátně alespoň na jednu antidepresivní léčbu. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním podávaný
v dávkách 150 mg a 300 mg/den jako doplněk ke stávající antidepresivní léčbě (amitriptylin,
bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin nebo venlafaxin) prokázal
vyšší účinnost než samotná léčba antidepresivy ve snižování symptomů deprese měřenou jako zlepšení
Stránka 17 z
celkového skóre podle MADRS (průměrná změna LS oproti placebu 2 - 3,3 bodu).

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost u pacientů s depresivní poruchou (MDD) nebyla v uspořádání
přídatné léčby hodnocena, avšak u dospělých pacientů byla hodnocena dlouhodobá účinnost a bezpečnost
v monoterapii (viz níže).

Následující studie byly provedeny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v monoterapii, avšak
kvetiapin s prodlouženým uvolňováním je indikován pouze jako přídatná léčba:

Ve třech ze čtyř krátkodobých klinických studií s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním (až týdnů) v monoterapii u pacientů s depresivní poruchou prokázal kvetiapin s prodlouženým uvolňováním
50 mg, 150 mg a 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů měřených
jako zlepšení celkového skóre u pacientů s depresivní poruchou ve škále podle Montgomery-Åsberg
Depression Rating Scale (MADRS), (průměrná změna LS oproti placebu o 2 až 4 body).

V klinické studii zaměřené na prevenci relapsu v monoterapii byli pacienti s depresivní epizodou
stabilizováni v otevřené fázi studie s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu alespoň týdnů a dále randomizováni do skupiny, které byl podáván kvetiapin s prodlouženým uvolňováním
jednou denně nebo placebo po dobu až 52 týdnů. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním v průběhu randomizované fáze studie byla 177 mg/den. Výskyt relapsu byl 14,2 % u
pacientů léčených kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním a 34,4 % u pacientů, kterým bylo podáváno
placebo.

V krátkodobé (9týdenní) studii s flexibilním dávkováním kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v
rozmezí 50 mg až 300 mg denně u starších pacientů (66 až 89 let) bez demence vykázal vyšší
účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů podle celkového zlepšení skóre ve škále
MADRS (průměrná změna LS oproti placebu -7,54). V této studii dostávali pacienti randomizovaní do
skupiny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním 50 mg/den 1. až 3. den, dávka mohla být zvýšena
na 100 mg/den 4. den, 150 mg/den 8. den a až na 300 mg/den v závislosti na klinické odpovědi a
snášenlivosti. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla 160 mg/den. Snášenlivost
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním jednou denně, až na výskyt extrapyramidových symptomů (viz
bod 4.8 a “Klinická bezpečnost” níže), u starších pacientů byla srovnatelná se snášenlivostí pozorovanou
u dospělých (18 až 65 let). Podíl pacientů starších než 75 let byl 19 %.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích u schizofrenie a bipolární mánie byl
celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % pro kvetiapin
a 8,0 % pro placebo; bipolární mánie: 11,2 % pro kvetiapin a 11,4 % pro placebo). Vyšší frekvence
extrapyramidových symptomů byla pozorována u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s těmi,
kterým bylo podáváno placebo v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u depresivní
poruchy (MDD) a bipolární deprese. V krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích u
bipolární deprese byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9 % pro kvetiapin ve srovnání s 3,% pro placebo. V krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích v monoterapii u
depresivní poruchy byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 5,4 % pro kvetiapin s
prodlouženým uvolňováním a 3,2 % pro placebo. V krátkodobé, placebem kontrolované, klinické
studii v monoterapii u starších pacientů s depresivní poruchou byl celkový výskyt extrapyramidových
symptomů 9,0 % pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 2,3 % pro placebo. Jak u bipolární
deprese, tak u MDD nepřekročil výskyt jednotlivých nežádoucích příhod (tj. akatizie, extrapyramidová
porucha, třes, dyskineze, dystonie, neklid, mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická
hyperaktivita a svalová ztuhlost) 4 % v kterékoliv léčebné skupině.

V krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích s fixovanými dávkami (50 mg/den až
800 mg/den), (délka trvání od 3 do 8 týdnů) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti u pacientů léčených
kvetiapinem v rozmezí od 0,8 kg u denní dávky 50 mg, až 1,4 kg u denní dávky 600 mg (s menším
nárůstem tělesné hmotnosti u 800 mg denně), ve srovnání s 0,2 kg pro placebo. Podíl pacientů
léčených kvetiapinem, u kterých došlo k zvýšení tělesné hmotnosti o ≥7 %, byl v rozmezí od 5,3 % u
denní dávky 50 mg do 15,5 % u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem u denních dávek 600 mg a
800 mg) ve srovnání s 3,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.
Stránka 18 z

V 6týdenní randomizované studii s lithiem v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním
oproti placebu v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní
mánií se prokázalo, že kombinace kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a lithia vede k častějším
nežádoucím účinkům (63 % oproti 48 % u pacientů léčených kvetiapinem s prodlouženým
uvolňováním v kombinaci s placebem). Výsledky hodnocení bezpečnosti ukazují na vyšší výskyt
extrapyramidových symptomů hlášený u 16,8 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a u 6,6 %
pacientů ve skupině s přidaným placebem. Většinou šlo o třes hlášený u 15,6 % pacientů ve skupině s
přidaným lithiem a 4,9 % pacientů ve skupině s přidaným placebem. Výskyt somnolence byl vyšší ve
skupině v kombinaci s lithiem (12,7 %) ve srovnání se skupinou s placebem (5,5 %). Větší podíl
pacientů (8,0 %) léčených ve skupině s přidaným lithiem dále zaznamenal nárůst tělesné hmotnosti
(≥7 %) na konci léčby ve srovnání se skupinou s přidaným placebem (4,7 %).

Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly otevřenou
fázi studie, v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou randomizovanou fází,
v průběhu které byli pacienti randomizováni do větve s kvetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří
byli randomizováni do větve s kvetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené
fáze 2,56 kg resp. 3,22 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností v otevřené
fázi. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti
v průběhu otevřené fáze 2,39 kg, resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou
hmotností v otevřené fázi.

V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou podmíněnou demencí
nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 pacientoroků vyšší u pacientů léčených
kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.

Ve všech krátkodobých, placebem kontrolovaných, klinických studiích v monoterapii u pacientů s výchozí
hodnotou počtu neutrofilů ≥1,5x109/l byl výskyt alespoň jednoho měření <1,5x109/l u pacientů léčených
kvetiapinem 1,9 % a 1,5 % u pacientů na placebu. Výskyt měření >0,5 až <1,0x109/l byl stejný u pacientů
léčených kvetiapinem a u pacientů, kterým bylo podáváno placebo (0,2 %). Ve všech klinických studiích
(placebem kontrolovaných, otevřených, s aktivním komparátorem) u pacientů s výchozí hodnotou počtu
neutrofilů ≥1,5x109/l byl výskyt alespoň jednoho měření <1,5x109/l u 2,9 % a výskyt měření <0,5x109/l
byl 0,21 % u pacientů léčených kvetiapinem.

Léčba kvetiapinem je spojena se snížením hladin hormonů štítné žlázy závislým na podávané dávce.
Výskyt posunu hladiny TSH byl u kvetiapinu 3,2 % a u placeba 2,7 %. Výskyt reciprokého klinicky
významného posunu hladin T3 nebo T4 a TSH v těchto klinických studiích byl vzácný a pozorované
změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinickou symptomatologií hypothyreoidismu.
Snížení hladin celkového a volného T4 bylo maximální v průběhu prvních 6 týdnů léčby kvetiapinem,
bez dalšího snižování v průběhu dlouhodobé léčby. Přibližně ve 2/3 všech případů vedlo přerušení
léčby kvetiapinem ke zrušení vlivu na celkový a volný T4 bez ohledu na délku léčby.

Katarakta/zákal oční čočky
V klinické studii hodnotící kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200 až 800 mg/den) ve srovnání s
risperidonem (2 až 8 mg/den) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebyl podíl
pacientů se zvýšeným stupněm zákalu oční čočky vyšší u kvetiapinu (4 %) ve srovnání s pacienty ve
skupině s risperidonem (10 %), kteří byli vystaveni léčbě alespoň 21 měsíců.

Pediatrická populace
Klinická účinnost
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována v 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě
mánie (n=284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu
ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n=pacientů, věk 13 až 17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin. Léčba
kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka
titrována na cílovou dávku (mánie 400 až 600 mg/den; schizofrenie 400 až 800 mg/den) vzestupně po
100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.
Stránka 19 z

Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od bazální hodnoty
v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro
kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS ≥50 %) byl 64 % pro
kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.

Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od bazální
hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) – 8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -
9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou kvetiapinu
(800 mg/den) nebyl superiorní k placebu s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi
definované jako pokles o ≥30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANSS. Vyšší dávky měly
za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.

Ve třetí krátkodobé placebem kontrolované klinické studii nebyl u dětí a dospívajících (10 až 17 let) s
bipolární depresí prokázán účinek kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v monoterapii.
Nejsou k dispozici údaje o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.
Klinická bezpečnost
V krátkodobých pediatrických klinických studiích s kvetiapinem popsanými výše byla frekvence EPS
12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo ve studii u schizofrenie, 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro
placebo ve studii u bipolární mánie a 1,1 % pro kvetiapin a 0 % pro placebo ve studii s bipolární
depresí. Frekvence zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností byla
17 % u aktivní léčby oproti 2,5 % ve skupině s placebem ve studiích se schizofrenií a bipolární mánií a
13,7 % u aktivní léčby oproti 6,8 % u placeba ve studii s bipolární depresí. Výskyt sebevražedných
příhod u aktivní oproti placebové větvi byl 1,4 % oproti 1,3 % ve studii se schizofrenií, 1,0 % oproti
% ve studii s bipolární mánií a 1,1 % oproti 0 % ve studii s bipolární depresí. Během následné
prodloužené sledovací fáze u studie s bipolární depresí se vyskytly dva případy sebevražedných příhod
u dvou pacientů, z toho jeden v té době užíval kvetiapin.

Dlouhodobá bezpečnost
Otevřené, 26týdenní fáze akutních studií (n=380 pacientů) s kvetiapinem s flexibilním dávkováním
v rozmezí 400 až 800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. Vzestup krevního tlaku, zvýšená
chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu byly u dětí a dospívajících
hlášeny s vyšší frekvencí než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8).
S ohledem na zvýšení tělesné hmotnosti, po korekci na normální růst v průběhu delší doby byl vzestup
alespoň o 0,5 standardní odchylky od výchozí hodnoty “Body Mass Index“ (BMI) pokládán za klinicky
významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem alespoň po dobu 26 týdnů splnilo toto
kritérium.