DUODOPA SC -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Duodopa SC 240 mg/ml + 12 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje 240 mg foslevodopy a 12 mg foskarbidopy.
10 ml obsahuje 2 400 mg foslevodopy a 120 mg foskarbidopy.

Foslevodopa a foskarbidopa jsou proléčiva ekvivalentní přibližně 170 mg levodopy a 9 mg karbidopy
v jednom ml.

Pomocná látka se známým účinkem

Duodopa SC obsahuje přibližně 1,84 mmol (42,4 mg) sodíku v jednom ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok (infuze).

Duodopa SC je čirý až mírně opalescentní roztok ve skleněné injekční lahvičce. Roztok musí být bez
částic. Duodopa SC se může měnit od bezbarvé přes žlutou až po hnědou a může mít fialový nebo
červený nádech. Barevné odchylky jsou očekávané a nemají vliv na kvalitu léčivého přípravku.
Roztok může po propíchnutí zátky lahvičky nebo v injekční stříkačce ztmavnout.

Hodnota pH je přibližně 7,4. Osmolalita je přibližně 2 200 až 2 500 mosmol/kg, ale může dosahovat
až 2 700 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba pokročilé Parkinsonovy nemoci, která reaguje na léčbu levodopou a je doprovázena těžkými
motorickými fluktuacemi a hyperkinezí nebo dyskinezí, pokud dostupné kombinace antiparkinsonik
neposkytují uspokojivé výsledky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Duodopa SC se podává jako kontinuální subkutánní infuze, 24 hodin denně.

Doporučená počáteční rychlost infuze přípravku Duodopa SC se stanoví přepočtem denního příjmu
levodopy na ekvivalenty levodopy (LE) a následným zvýšením, aby se zohlednilo 24hodinové
podávání (viz Zahájení léčby). Dávku lze upravit tak, aby bylo dosaženo klinické odpovědi, která
maximalizuje funkční „On“ periodu a minimalizuje počet a trvání „Off“ period a „On“ period
s obtěžující dyskinezí. Maximální doporučená denní dávka foslevodopy je 6 000 mg (nebo 25 ml
přípravku Duodopa SC denně, což odpovídá přibližně 4 260 mg levodopy denně).

Duodopa SC nahrazuje léky obsahující levodopu a inhibitory katechol-O-methyltransferázy (COMT).
Pokud je třeba, lze současně podávat jiné skupiny léčivých přípravků k léčbě Parkinsonovy nemoci.

Zahájení léčby
Pacienti vybraní k léčbě přípravkem Duodopa SC mají být schopni sami nebo s pomocí pečovatele
porozumět systému pro podávání přípravku a obsluhovat jej.

Pacienti mají být před zahájením léčby přípravkem Duodopa SC a v případě potřeby i poté proškoleni
o správném používání přípravku Duodopa SC a systému pro jeho podávání (viz Způsob podání).

K zahájení léčby přípravkem Duodopa SC jsou nutné tři kroky.

• Krok 1: Vypočítejte LE na základě přípravků obsahujících levodopu podávaných pacientovi
v době, kdy byl vzhůru.

• Krok 2: Určete hodinovou rychlost infuze přípravku Duodopa SC.

• Krok 3: Určete objem nasycovací dávky.

Krok 1: Vypočítejte LE na základě přípravků obsahujících levodopu podávaných pacientovi v době,
kdy byl vzhůru.

Množství levodopy ze všech přípravků obsahujících levodopu užívaných během bdělé denní doby
(obvykle 16 hodin/den) má být převedeno na LE pomocí příslušného koeficientu násobícího dávku
z tabulky 1 a poté sečteno. Pro tento výpočet berte v úvahu pouze levodopu a inhibitory COMT. Do
tohoto výpočtu nezapočítávejte mimořádné (záchranné) dávky levodopy ani žádná jiná
antiparkinsonika nebo léčbu, včetně přípravků užívaných mimo dobu bdění (např. noční dávky).
Pokud jsou v průběhu 24 hodin užívány jakékoli inhibitory COMT, bez ohledu na dávku inhibitoru
COMT, je třeba použít korekční faktor na součet LE, jak je uvedeno v tabulce 1.

Tabulka 1. Výpočet ekvivalentů levodopy (LE)

Léčivý přípravek s levodopou Koeficient násobící dávku
S okamžitým uvolňováním, včetně enterální suspenze S postupným uvolňováním, s řízeným uvolňováním nebo
s prodlouženým uvolňováníma
0,Pokud je použit jakýkoli inhibitor COMT, vynásobte součet vypočtených LE z výše uvedených
hodnot koeficientem
1,33a
a Levodopa obsažená v kombinovaných přípravcích s LD/CD/inhibitory COMT se počítá jako
levodopa s okamžitým uvolňováním a je třeba ji přičíst k LE ze všech ostatních zdrojů levodopy před
vynásobením součtu pro korekční faktor COMT-inhibitorů (tj. nepoužívejte korekční faktor COMT
na jednotlivé LE).
CD = karbidopa; LD = levodopa; COMT = katechol-O-methyl transferáza; LE = ekvivalenty
levodopy.

Krok 2: Určete hodinovou rychlost infuze přípravku Duodopa SC.

Doporučené počáteční rychlosti infuze přípravku Duodopa SC na základě LE vypočtené v kroku jsou uvedeny v tabulce 2.

Hodinová rychlost infuze pro přípravek Duodopa SC v tabulce 2 vychází z příjmu LE pacientem
během typické 16hodinové bdělé doby (LE16).

Pokud byla LE stanovená v kroku 1 založena na době bdění delší nebo kratší než 16 hodin, má být LE
upravena na 16hodinovou dobu. Pro úpravu na 16hodinovou dobu vezměte hodnotu LE vypočtenou
v kroku 1, vydělte ji počtem hodin, po které je pacient obvykle vzhůru, a poté ji vynásobte 16. Poté se
podívejte na tabulku 2, kde jsou uvedeny doporučené počáteční rychlosti infuze přípravku
Duodopa SC.

Hodinová rychlost infuze stanovená v tomto kroku má být při programování pumpy zadána jako
základní rychlost infuze (podrobnosti naleznete v návodu k použití pumpy).

Tabulka 2. Navrhovaná počáteční hodinová rychlost infuze přípravku Duodopa SC

LE16 (LE ze všech perorálních přípravků
obsahujících LD, které byly užity během
16 hodin bdění (mg))
Navrhovaná počáteční hodinová rychlost infuze
přípravku Duodopa SC (ml/hod)a podávané po
dobu 24 hodin
< 400 0,400–499 0,15–0,500–599 0,17–0,600–699 0,20–0,700–799 0,24–0,800–899 0,27–0,900–999 0,30–0,1 000–1 099 0,34–0,1 100–1 199 0,37–0,1 200–1 299 0,40–0,1 300–1 399 0,44–0,1 400–1 499 0,47–0,1 500–1 599 0,51–0,1 600–1 699 0,54–0,1 700–1 799 0,57–0,1 800–1 899 0,61–0,1 900–1 999 0,64–0,2 000–2 099 0,68–0,2 100–2 199 0,71–0,2 200–2 299 0,74–0,2 300–2 399 0,78–0,2 400–2 499 0,81–0,2 500–2 599 0,84–0,2 600–2 699 0,88–0,2 700–2 799 0,91–0,2 800–2 899 0,94–0,2 900–2 999 0,98–1,3 000–3 099 1,01–1,> 3 100 1,a Hodinovou rychlost infuze lze vypočítat podle následujícího vzorce, kde X je počet hodin bdělosti
pacienta použitý pro stanovení LE (např. X = 16, v tabulce výše).

Hodinová rychlost infuze (ml/hod) = [(LE ∙ 0,92 ∙ 1,41) ∕ 240] ∕ X

Předpoklady použité k vytvoření „Navrhované počáteční hodinové rychlosti infuze přípravku
Duodopa SC“:
• Celkové denní množství LE za 16 hodin se zvyšuje o 50 %, aby se zohlednilo 24hodinové
dávkování.
• Subkutánní foslevodopa je o 8 % biologicky dostupnější než enterálně vstřebávaná levodopa.
• Poměr molekulových hmotností foslevodopy a levodopy je 1,41 : 1.
• Jeden mililitr přípravku Duodopa SC obsahuje 240 mg foslevodopy a 12 mg foskarbidopy.
• Většina pacientů s PD (Parkinsonovou nemocí) je léčena perorálními přípravky k léčbě PD
v době, kdy jsou vzhůru (obvykle 16hodinová doba léčby/den); jakmile je vypočteno
množství foslevodopy potřebné během 16 hodin, vydělí se 240 mg, aby se určil počet mililitrů
potřebných během 16 hodin, a poté se vydělí 16 hodinami, aby se stanovila hodinová rychlost
infuze.

LE = ekvivalenty levodopy; LD = levodopa.

Krok 3: Určete objem nasycovací dávky.

Nasycovací dávku lze podat bezprostředně před zahájením hodinové infuze k rychlému dosažení
symptomatické kontroly při zahájení léčby přípravkem Duodopa SC ve stavu „Off“ (nebo pokud byla
pumpa vypnuta déle než 3 hodiny). Nasycovací dávky lze podávat buď pomocí pumpy, nebo pomocí
perorálních tablet s okamžitým uvolňováním karbidopy-levodopy.

V tabulce 3 je uveden doporučený objem nasycovací dávky (ml) přípravku Duodopa SC, který má být
naprogramován do pumpy (podrobnosti viz návod k použití pumpy), a odpovídající množství
levodopy s okamžitým uvolňováním (mg) bez ohledu na současně podávaný periferní inhibitor
dekarboxylázy DOPA (např. karbidopa, benserazid).

Tabulka 3. Stanovení objemu přípravku Duodopa SC doporučeného pro nasycovací dávku

Doporučený objem nasycovací dávky (ml),
který má být naprogramován do pumpy
Přibližné odpovídající množství levodopy
(mg)
0,6 0,9–1,2 150–1,5–1,8 250–2,0 0,1 ml přípravku Duodopa SC obsahuje 24 mg foslevodopy (což odpovídá přibližně 17 mg
levodopy). Pumpa je schopna podávat nasycovací dávku v rozsahu od 0,1 ml do maximálně
3,0 ml v krocích po 0,1 ml.

Optimalizace a udržování léčby

Zdravotnický pracovník může upravit počáteční hodinovou rychlost infuze, aby dosáhl optimální
klinické odpovědi u pacienta. Přípravek má být podáván hodinovou rychlostí infuze nepřetržitě po
dobu 24 hodin. V případě potřeby může zdravotnický pracovník naprogramovat a povolit
alternativní hodinové rychlosti infuze (nízká/vysoká). Všechny rychlosti infuze mohou být
upravovány po 0,01 ml/hod (což odpovídá přibližně 1,7 mg levodopy/hod) a nemají překročit
1,04 ml/hod (nebo přibližně 4 260 mg levodopy za den [6 000 mg foslevodopy za den]). Pumpa
obsahuje zabezpečený přístup ke konfiguraci dávky, aby se zabránilo pacientům provádět změny
v předprogramovaných průtocích nebo ve funkci Extra dávka.
Přípravek Duodopa SC může být používán samostatně nebo v případě potřeby s jinými souběžně
užívanými léčivými přípravky k léčbě Parkinsonovy nemoci, a to na základě posouzení
zdravotnického pracovníka. Během infuze přípravku Duodopa SC lze zvážit snížení jiných současně
užívaných přípravků k léčbě Parkinsonovy nemoci a následnou úpravu dávkování přípravku
Duodopa SC. Současné používání přípravku Duodopa SC s jinými přípravky obsahujícími levodopu
nebo s léčivými přípravky, které významně regulují synaptické hladiny dopaminu (např. inhibitory
COMT), nebylo studováno.

Alternativní rychlost infuze

Pumpa také umožňuje naprogramovat 2 alternativní možnosti rychlosti infuze pro pacienta
(nízká/vysoká). Alternativní rychlosti infuze musí povolit a předem naprogramovat zdravotnický
pracovník a pacienti si je mohou zvolit s ohledem na změny funkční potřeby, např. snížení dávky
v noční době nebo zvýšení dávky při dlouhodobé intenzivní aktivitě (podrobnosti viz návod k použití
pumpy).

Extra dávky

Pokud to zdravotnický pracovník umožní, mohou si pacienti sami podat extra dávku ke zvládnutí
akutních „Off“ příznaků, které se objeví během kontinuální infuze. Objem extra dávky lze zvolit
z 5 možností (viz tabulka 4). Funkce Extra dávka je omezena na maximálně 1 extra dávku za hodinu.
Pokud pacient během 24hodinového/denního období léčby použije 5 nebo více extra dávek, je třeba
zvážit revizi základní rychlosti infuze. Možnost zapnutí této funkce, stejně jako minimální dobu
potřebnou mezi extra dávkami, určuje zdravotnický pracovník a pacient ji nemůže měnit (podrobnosti
o programování funkce Extra dávka najdete v návodu k použití pumpy).

Tabulka 4. Možnost extra dávky přípravku Duodopa SC

Objem přípravku Duodopa SC
(ml)
Ekvivalenty levodopy
(mg)
0,10 0,15 25,0,20 0,25 42,0,30
Způsob podání

Duodopa SC se podává subkutánně, nejlépe do břicha, přičemž se vyhýbáme oblasti o poloměru 5 cm
od pupku. Při přípravě a podávání tohoto přípravku používejte aseptickou techniku. Infuzní set
(kanyla) může zůstat na místě až 3 dny, pokud je přípravek podáván nepřetržitě. Místo infuze střídejte
a nejméně každé 3 dny použijte nový infuzní set. Doporučuje se, aby nové místo podávání infuze bylo
aspoň 2,5 cm od místa, které se používalo v posledních 12 dnech. Duodopa SC se nemá podávat do
míst, která jsou citlivá, pohmožděná, zarudlá nebo tvrdá na dotek. K podávání přípravku Duodopa SC
se smí používat pouze pumpa Vyafuser (podrobnosti viz návod k použití pumpy) za použití sterilních
jednorázových infuzních komponent (stříkačka, infuzní set a adaptér na injekční lahvičku) určených
pro toto použití. Pacienti mají být před zahájením léčby přípravkem Duodopa SC a následně podle
potřeby proškoleni o správném používání přípravku Duodopa SC a systému pro jeho podávání
(pumpa, injekční lahvička s roztokem, adaptér na injekční lahvičku, stříkačka, infuzní souprava,
příslušenství pro přenášení, dobíjecí baterie a nabíječka).

Ve farmakokinetické zkřížené studii vedlo podání přípravku Duodopa SC do paže a do stehna k téměř
rovnocenné expozici jako při podání do břicha (viz bod 5.2 Absorpce). Dlouhodobá bezpečnost
a účinnost podávání do paže a stehna nebyla hodnocena.

Léčivý přípravek má být uchováván a má se s ním zacházet tak, jak je popsáno v bodě 6.4 Zvláštní
opatření pro uchovávání. Injekční lahvičky s léčivým přípravkem jsou určeny pouze k jednorázovému
použití. Po přenesení obsahu injekční lahvičky do stříkačky má být obsah stříkačky podán do
24 hodin. Použité injekční lahvičky a stříkačky mají být zlikvidovány v souladu s místními předpisy.
Stříkačky musí být zlikvidovány, i když v nich zůstanou zbytky přípravku, podle pokynů
zdravotnického pracovníka (viz bod 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci).

Přerušení léčby

Náhlému přerušení nebo rychlému snížení dávky přípravku Duodopa SC bez podání alternativní
dopaminergní léčby je třeba se obecně vyhnout (viz bod 4.4).

Podávání přípravku Duodopa SC lze bez dalších opatření krátce přerušit, například když se pacient
sprchuje. Při přerušení delším než na 1 hodinu je třeba použít novou infuzní soupravu (hadičku
a kanylu) a použít jiné místo podání infuze. Pokud byla infuze přerušena na dobu delší než 3 hodiny,
může si pacient, pokud mu to zdravotnický pracovník umožní, také sám podat nasycovací dávku, aby
zajistil rychlé obnovení kontroly symptomů.

Pokud je léčba přípravkem Duodopa SC přerušena na delší dobu (> 24 hodin) nebo je trvale ukončena,
má zdravotnický pracovník určit vhodnou alternativní dopaminergní léčbu (např. perorální
levodopu/karbidopu). Léčbu přípravkem Duodopa SC lze kdykoli obnovit podle pokynů pro zahájení
léčby přípravkem Duodopa SC (viz bod 4.2 Zahájení léčby).

Zvláštní skupiny pacientů

Farmakokinetika přípravku Duodopa SC nebyla hodnocena u žádné zvláštní skupiny pacientů.
Přípravek Duodopa SC je určen k použití u pacientů s Parkinsonovou nemocí, kteří již užívají stabilní
dávku perorální levodopy. Rozdíly v expozici nejsou považovány za klinicky významné, protože
přípravek Duodopa SC je optimalizován, jakmile pacient zahájí léčbu. Proto se neočekává, že by
kovariantní vlivy ovlivnily klinickou účinnost nebo bezpečnost. Další informace o farmakokinetice
levodopy a karbidopy u zvláštních skupin pacientů viz bod 5.2.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Duodopa SC je kontraindikován u pacientů s:
• hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• glaukomem s uzavřeným úhlem
• těžkým srdečním selháním
• akutní cévní mozkovou příhodou
• těžkou srdeční arytmií
• užití neselektivních inhibitorů MAO a selektivních inhibitorů MAO typu A je v kombinaci
s přípravkem Duodopa SC kontraindikováno. Podávání těchto inhibitorů musí být přerušeno
minimálně dva týdny před zahájením léčby přípravkem Duodopa SC. Přípravek Duodopa SC
může být podáván současně se selektivními inhibitory MAO typu B v dávkách doporučených
výrobcem (např. selegilin HCl) (viz bod 4.5).
• stavy, za kterých jsou kontraindikovány látky s adrenergním účinkem, jako je například
feochromocytom, hyperthyreoidismus a Cushingův syndrom.

Jelikož levodopa může aktivovat rozvoj maligního melanomu, nesmí být přípravek Duodopa SC
používán u pacientů s podezřelou neurčenou kožní lézí nebo s melanomem v anamnéze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění a opatření pro použití přípravku Duodopa SC

• Duodopa SC se nedoporučuje k léčbě extrapyramidových účinků vyvolaných léky.
• Pacienti s těžkým kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním, bronchiálním astmatem,
ledvinovým, jaterním nebo endokrinním onemocněním nebo s anamnézou vředové choroby
nebo konvulzí mají být léčeni přípravkem Duodopa SC s opatrností.
• U pacientů s anamnézou infarktu myokardu, kteří mají zbytkové atriální nodální nebo
ventrikulární arytmie, má být pečlivě sledována srdeční činnost, a to zvláště v období
počátečního upravování dávkování.
• U všech pacientů léčených přípravkem Duodopa SC má být pečlivě sledován rozvoj změn
duševního stavu, deprese s tendencemi k sebevraždě a jiných závažných duševních změn.
Pacienti s dřívější nebo současnou psychózou mají být léčeni s opatrností. Vyšší frekvence
halucinací se může vyskytnout u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo jinou
dopaminergní léčbou obsahující levodopu včetně přípravku Duodopa SC. Pokud se tyto
příznaky objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit.
• Současné podávání antipsychotik blokujících dopaminové receptory, zvláště antagonistů Dreceptorů, má být prováděno s opatrností a pacienti mají být pečlivě sledováni pro možnou
ztrátu antiparkinsonického účinku nebo zhoršení parkinsonských příznaků (viz bod 4.5).
• Pacienti s chronickým glaukomem s otevřeným úhlem mají být léčeni přípravkem Duodopa SC
s opatrností a pouze za předpokladu, že nitrooční tlak je dobře kontrolován a pacient je během
léčby pečlivě monitorován pro možné změny nitroočního tlaku.
• Duodopa SC může vyvolat ortostatickou hypotenzi. Proto má být přípravek Duodopa SC
podáván s opatrností pacientům, kteří užívají jiné léčivé přípravky, které mohou způsobit
ortostatickou hypotenzi (viz bod 4.5).
• Levodopa je spojována se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku u pacientů
s Parkinsonovou nemocí, a proto má být vyžadována opatrnost při řízení dopravních prostředků
a obsluze strojů (viz bod 4.7).
• Při náhlém vysazení antiparkinsonik byl hlášen komplex příznaků podobných neuroleptickému
malignímu syndromu (NMS), včetně svalové rigidity, zvýšené tělesné teploty, mentálních změn
(např. agitovanost, zmatenost, kóma) a zvýšené hladiny kreatinfosfokinázy v séru. Jako
následek NMS nebo těžké dyskineze byla u pacientů s Parkinsonovou nemocí vzácně
pozorována rhabdomyolýza. Proto při náhlém snížení dávky nebo přerušení podávání
kombinace levodopy s karbidopou mají být pacienti pečlivě sledováni, a to zvláště ti, kteří
užívají antipsychotika. V souvislosti s podáváním přípravku Duodopa SC nebyl hlášen ani NMS
ani rhabdomyolýza.
• Pacienti mají být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch.
Pacienti a jejich pečovatelé mají být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu
a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně přípravku Duodopa SC se
mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného
libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého
přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit.
• Epidemiologické studie prokázaly, že u pacientů s Parkinsonovou nemocí existuje vyšší riziko
rozvoje melanomu než v obecné populaci. Není jasné, zda pozorované zvýšené riziko vzniká
v důsledku Parkinsonovy nemoci nebo má jiné příčiny, jako je užívání přípravků k léčbě
Parkinsonovy nemoci. Z tohoto důvodu jsou pacienti i ošetřující lékaři informováni o nutnosti
pravidelného sledování výskytu melanomů u pacientů, kteří používají přípravek Duodopa SC,
a to v jakékoli indikaci. V ideálním případě mají pacienti absolvovat pravidelné vyšetření kůže
odborníkem s odpovídající specializací (např. dermatologem).
• Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návyková porucha, která u některých pacientů
léčených kombinací karbidopa/levodopa vede k nadměrnému užívání přípravku. Před zahájením
léčby mají být pacienti a jejich pečovatelé upozorněni na potenciální riziko vzniku DDS.
• Aby nevznikla dyskineze vyvolaná levodopou, může být třeba dávku přípravku Duodopa SC
snížit.
• Během delší léčby přípravkem Duodopa SC jsou doporučovány pravidelné kontroly krvetvorby
a jaterních, kardiovaskulárních a renálních funkcí.
• Duodopa SC obsahuje hydrazin, který je produktem štěpení foskarbidopy. Hydrazin může být
genotoxický a možná kancerogenní. Medián denní dávky přípravku Duodopa SC je přibližně
541 mg/den foslevodopy a 127 mg/den foskarbidopy. Maximální doporučená denní dávka je
000 mg foslevodopy a 300 mg foskarbidopy. Tyto obsahují hydrazin až do mediánu expozice
0,2 mg/den, s maximem 0,5 mg/den. Klinický význam této expozice hydrazinu není znám.
• Snížená schopnost zacházet se systémem pro podávání přípravku může způsobit komplikace.
Takovým pacientům má asistovat pečovatel (např. zdravotní sestra nebo blízký příbuzný).
• Náhlé nebo postupné zhoršování bradykineze může být znamením obstrukce zařízení
z jakýchkoli důvodů, a je třeba to vyšetřit.
• U pacientů léčených kombinací přípravky s obsahem levodopy s karbidopou byla hlášena
polyneuropatie. Před zahájením léčby pacienty vyšetřete s ohledem na anamnézu nebo známky
polyneuropatie a známé rizikové faktory a během léčby toto vyšetření pravidelně opakujte.
• U pacientů používajících přípravek Duodopa SC byly hlášeny nežádoucí účinky v místě podání
infuze (viz bod 4.8). Pro snížení rizika se doporučuje dodržovat aseptické techniky při
používání tohoto přípravku a často střídat místo podání infuze. V klinických studiích se
u několika pacientů, kteří hlásili reakce v místě podání infuze, vyskytly také infekce v místě
podání infuze. Proto se doporučuje pečlivé sledování závažných reakcí v místě podání infuze
a infekcí v místě infuze.

Duodopa SC obsahuje sodík

Duodopa SC obsahuje 42,4 mg (přibližně 1,84 mmol) sodíku v jednom ml, což odpovídá 2,1 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO. Maximální denní dávka
tohoto přípravku obsahuje 54 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO.

Duodopa SC má vysoký obsah sodíku. To je třeba vzít v úvahu zejména u pacientů na dietě s nízkým
obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí nebyly s přípravkem Duodopa SC prováděny. U generických kombinací levodopy
s karbidopou jsou obecně známy následující interakce.

Při používání přípravku Duodopa SC současně s následujícími léčivými přípravky je třeba opatrnosti:

Antihypertenziva

Když byly kombinace levodopy s inhibitory dekarboxylázy přidány pacientům, kteří již užívali
antihypertenziva, objevila se symptomatická posturální hypotenze. Může to vyžadovat úpravu
dávkování antihypertenziva.

Antidepresiva

Při současném podávání tricyklických antidepresiv (např. amoxapinu a trimipraminu) a přípravků
obsahujících kombinaci karbidopy s levodopou se objevily vzácně zprávy o nežádoucích účincích,
včetně hypertenze a dyskineze.

Inhibitory COMT (např. tolkapon, entakapon, opikapon)

Současné užívání inhibitorů COMT (katechol-O-methyltransferázy) a přípravku Duodopa SC může
zvýšit biologickou dostupnost levodopy. Může být potřeba upravit dávky přípravku Duodopa SC.

Jiné léčivé přípravky

Antagonisté dopaminových receptorů (některá antipsychotika, např. fenothiaziny, butyrofenony
a risperidon a antiemetika, např. metoklopramid), benzodiazepiny, isoniazid, fenytoin a papaverin
mohou snižovat terapeutický účinek levodopy. Pacienti užívající tyto léčivé přípravky spolu
s přípravkem Duodopa SC mají být pečlivě sledováni kvůli riziku ztráty terapeutické odpovědi.

Inhibitory MAO jsou u pacientů používajících přípravek Duodopa SC kontraindikovány, s výjimkou
selektivních inhibitorů MAO typu B (např. selegilin HCl). Pokud je do léčby přidán selektivní
inhibitor MAO typu B, může být zapotřebí snížit dávku přípravku Duodopa SC.

Současné užití selegilinu a kombinace levodopy s karbidopou je spojováno se závažnou ortostatickou
hypotenzí.

Amantadin má synergický účinek s levodopou a může zvyšovat nežádoucí účinky levodopy. Může být
potřeba upravit dávkování přípravku Duodopa SC.

Sympatomimetika (např. adrenergní léky, kromě jiných – salbutamol, fenylefrin, izoproterenol,
dobutamin) mohou zvýšit kardiovaskulární nežádoucí účinky související s levodopou.

Foskarbidopa byla in vitro identifikována jako potenciální induktor CYP1A2. Při předepisování
přípravku Duodopa SC v kombinaci se substráty citlivými k CYP1A2 (např. fluvoxamin, klozapin,
kofein, theofylin, duloxetin a melatonin) je třeba postupovat s opatrností. Nebyly provedeny žádné
klinické studie lékových interakcí, které by hodnotily klinický význam tohoto zjištění.

Potenciál foslevodopy inhibovat transportní bílkoviny OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT1, OAT3,
OCT2, MATE1 a MATE2K nebyl in vitro plně hodnocen a potenciálně klinicky relevantní účinek na
expozici substrátu nelze vyloučit.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Duodopa SC těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie s levodopou
a karbidopou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud přínos pro matku
nepřevažuje nad možnými riziky pro plod, pak se podávání přípravku Duodopa SC v těhotenství
a u žen ve fertilním věku, které neužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

Levodopa a možná i metabolity levodopy se vylučují do lidského mateřského mléka. Existují důkazy
o tom, že laktace je během léčby levodopou potlačena.

Není známo, zda se karbidopa nebo její metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Studie na
zvířatech však vylučování karbidopy do mateřského mléka prokázaly.

Existují pouze omezené údaje o účincích přípravku Duodopa SC nebo jejich metabolitů
u novorozenců/kojenců. Kojení má být během léčby přípravkem Duodopa SC přerušeno.

Fertilita

V reprodukčních studiích nebyly u potkanů, kterým byla podávána levodopa/karbidopa, pozorovány
žádné účinky na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Duodopa SC může mít výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Levodopa a karbidopa
mohou vyvolat závratě a ortostatickou hypotenzi. Proto má být řízení a obsluha strojů vykonávána
s opatrností. Pacienti léčení přípravkem Duodopa SC, u kterých se objeví somnolence a/nebo epizody
náhlého nástupu spánku, musí být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky a zdrželi se aktivit, které
při zhoršené bdělosti mohou jim nebo ostatním způsobit vážné poranění nebo smrt (např. obsluha
strojů). Těchto aktivit je třeba se vyvarovat až do doby, než takové opakované příhody a somnolence
vymizí, viz také bod 4.4.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 10 %) byly nežádoucí účinky v místě infuze (erytém v místě
podání infuze, uzlík v místě podání infuze, celulitida v místě podání infuze, otok v místě podání
infuze, bolest v místě podání infuze a reakce v místě podání infuze), halucinace, pád, úzkost a závratě.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené v otevřené studii bezpečnosti a snášenlivosti přípravku Duodopa SC
u 244 pacientů nebo přípravku Duodopa intestinální gel na základě četnosti výskytu při léčbě bez
ohledu na přiřazenou příčinnou souvislost jsou uvedeny v tabulce 5 a jsou seřazeny podle tříd
orgánových systémů databáze MedDRA. Frekvence výskytu nežádoucích účinků vycházejí
z následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000).

Tabulka 5. Seznam nežádoucích účinků

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Velmi časté Absces v místě podání infuze
Celulitida v místě podání
infuze
Častéa Infekce v místě podání infuze
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté Anemieb
Méně časté Leukopenieb
Trombocytopenieb
Poruchy metabolismu a výživy Časté Snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy Velmi časté Úzkost
Halucinacec
Časté Abnormální snyb
Agitovanostb
Stav zmatenosti
Bludy
Deprese
Impulzivní porucha
Insomnie
Psychotická porucha
Spánkové atakyb
Porucha spánkub
Suicidální představa
Méně časté Dokonaná sebevraždab
Demenceb
Dopaminový dysregulační
syndrom
Euforická náladab
Strachb
Zvýšené libidob
Paranoia
Suicidální pokusb
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy nervového systému Velmi časté Závratě
Časté Kognitivní porucha
Posturální závrať
Dyskineze
Dystonie
Bolest hlavy
Hypestezie
„On“ a „Off“ fenomén
Parestézie
Polyneuropatied
Somnolence
Synkopa
Tremorb
Méně časté Ataxieb
Konvulzeb
Porucha chůzeb
Poruchy oka Méně časté Glaukom s uzavřeným úhlemb
Blefarospazmusb
Diplopieb
Optická ischemická neuropatieb
Rozmazané viděníb
Srdeční poruchy Časté Nepravidelná srdeční
frekvenceb
Méně časté Palpitace
Cévní poruchy Časté Hypertenze
Hypotenze
Ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Časté Dyspnoe
Méně časté Dysfonieb
Gastrointestinální poruchy Časté Břišní distenzeb
Bolest břicha
Zácpa
Průjem
Sucho v ústech
Dysgeuzieb
Dyspepsieb
Dysfagieb
Flatulenceb
Nausea
Zvracení
Méně časté Hypersalivaceb
Vzácné Bruxismusb
Změna barvy slinb
Glosodynieb
Škytavkab
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Kontaktní dermatitidab
Hyperhidrózab
Pruritus
Vyrážka
Méně časté Alopecieb
Erytémb
Kopřivkab
Vzácné Změna barvy potub
Maligní melanomb
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté Svalové křeče
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté Inkontinence moči
Retence moči
Méně časté Chromaturieb
Vzácné Priapismusb
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté Erytém v místě podání infuze
Reakce v místě podání infuze
Uzlík v místě podání infuze
Edém v místě podání infuze
Bolest v místě podání infuze
Častéa Astenie
Únava
Modřina v místě podání infuze
Exfoliace v místě podání infuze
Extravazace v místě podání
infuze
Hematom v místě podání
infuze
Krvácení v místě podání infuze
Indurace v místě podání infuze
Zánět v místě podání infuze
Podráždění v místě podání
infuze
Rezistence v místě podání
infuze
Papula v místě podání infuze
Pruritus v místě podání infuze
Vyrážka v místě podání infuze
Otok v místě podání infuze
Malátnost
Periferní edémy
Bolestb
Méně časté Bolest na hrudib
Vyšetření Časté Snížená hladina vitaminu BSnížení tělesné hmotnosti
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Velmi časté Pády
a Časté nežádoucí účinky týkající se příhod v místě podání infuze jsou zahrnuty, pokud ≥ 2 %.
b Tyto nežádoucí účinky byly u přípravku Duodopa intestinální gel identifikovány jako příhody
související s lékem. Tyto příhody však nebyly nežádoucími účinky přípravku Duodopa SC.
c Halucinace zahrnuje halucinaci, zrakovou halucinaci, sluchovou halucinaci, čichovou halucinaci
a smíšenou halucinaci.
d Polyneuropatie zahrnuje periferní neuropatii, polyneuropatii, snížené vnímání vibrací, neuralgii,
poruchu čití, ztrátu čití.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce v místě podání infuze

V klinických studiích byly u přípravku Duodopa SC pozorovány příhody v místě infuze, včetně reakcí
v místě podání infuze a infekcí, které se běžně vyskytují u subkutánních infuzí. Většina příhod v místě
infuze nebyla závažná, byla mírná nebo středně závažná a odezněla spontánně nebo po léčbě
antibiotiky a/nebo incizi a drenáži. U tří subjektů s infekcí v místě infuze došlo ke komplikaci
v podobě sepse, která vedla k hospitalizaci. Sledujte jakékoli změny na kůži v místě podání infuze,
které by mohly naznačovat možnou infekci, jako jsou zarudnutí spojené se ztepláním, otok, bolest
a změna barvy při tlaku na toto místo. Při používání tohoto přípravku je třeba dodržovat aseptické
techniky a zvážit střídání místa infuze častěji než každý 3. den a použití nového infuzního setu, pokud
zaznamenáte tyto kožní změny. Doporučuje se, aby nové místo podávání infuze bylo aspoň 2,5 cm od
místa, které se používalo v posledních 12 dnech.

Laboratorní hodnoty: Při léčbě levodopou/karbidopou byly hlášeny následující abnormality
laboratorních vyšetření, a proto je třeba si jich všímat při léčbě pacientů přípravkem Duodopa SC:
zvýšené hodnoty dusíku močoviny, alkalické fosfatázy, S-AST, S-ALT, LDH, bilirubinu, krevního
cukru, kreatininu a kyseliny močové, pozitivní Coombsův test a snížené hodnoty hemoglobinu
a hematokritu. Byly hlášeny leukocyty, bakterie a krev v moči. Levodopa/karbidopa, a tedy
i Duodopa SC, mohou způsobit falešně pozitivní výsledek, pokud se k testování ketolátek v moči
použije testovací proužek; tato reakce se převařením vzorku moči nezmění. Při použití
glukózooxidázových metod mohou být výsledky glykosurie falešně negativní.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

V případě předávkování přípravkem Duodopa SC je třeba infuzi okamžitě zastavit. Léčba akutního
předávkování přípravkem Duodopa SC je stejná jako léčba akutního předávkování levodopou;
pyridoxin však nemá žádný vliv na zvrácení účinku přípravku Duodopa SC. Má být použito
elektrokardiografické monitorování a pacient má být pečlivě sledován pro možnost rozvoje srdečních
arytmií. Pokud je to potřebné, má být poskytnuta odpovídající antiarytmická léčba. Pacient musí být
rovněž monitorován kvůli hypotenzi. Je třeba zvážit i možnost, že pacient užil spolu s přípravkem
Duodopa SC další léčivé přípravky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, foslevodopa a inhibitor dekarboxylázy
ATC kód: N04BA
Mechanismus účinku

Duodopa SC (foslevodopa/foskarbidopa) 240 mg/12 mg v jednom ml infuzního roztoku je kombinace
proléčiv monofosfátu levodopy a monofosfátu karbidopy (poměr 20 : 1) v roztoku pro
24hodinovou/denní kontinuální subkutánní infuzi u pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí, kteří
nejsou dostatečně kontrolováni současnou medikamentózní léčbou. Foslevodopa a foskarbidopa jsou
konvertovány in vivo na levodopu a karbidopu. Levodopa po dekarboxylaci na dopamin v mozku
zmírňuje příznaky Parkinsonovy nemoci. Karbidopa, která neprochází hematoencefalickou bariérou,
inhibuje extracerebrální dekarboxylaci levodopy na dopamin. To znamená, že pro transport do mozku
a transformaci na dopamin je k dispozici větší množství levodopy.

Farmakodynamické vlastnosti

Ukázalo se, že subkutánní podání přípravku Duodopa SC a intestinální podání přípravku Duodopa
mají porovnatelné Cmax, AUC levodopy a stupeň fluktuace, což podporuje srovnatelný profil účinnosti.
Přípravek Duodopa SC, který dosahuje stejných koncentrací levodopy jako Duodopa, snižuje
motorické fluktuace a prodlužuje dobu „On“ u pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí
reagujících na levodopu. Motorické fluktuace a hyperkineze nebo dyskineze se snižují, protože
plazmatické koncentrace levodopy jsou udržovány na stálé úrovni v rámci individuálního
terapeutického okna. Terapeutického účinku na motorické symptomy (stav „On“) je dosaženo první
den léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie s přípravkem Duodopa intestinální gel

Účinnost přípravku Duodopa intestinální gel byla potvrzena ve dvou paralelně probíhajících identicky
designovaných 12týdenních, multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvojitě
matoucích (double-dummy) studiích fáze 3 se skupinou aktivních kontrol, které byly zaměřeny na
účinnost, bezpečnost a snášenlivost přípravku Duodopa intestinální gel v porovnání s podáváním
levodopy/karbidopy v dávce 100/25 mg ve formě tablet. Studie byly prováděny u pacientů
s pokročilou Parkinsonovou nemocí, kteří odpovídali na léčbu levodopou a kteří, i přes
optimalizovanou léčbu perorálně podávanou levodopou/karbidopou a jinými dostupnými
antiparkinsoniky, měli persistující výkyvy motoriky a celkem zahrnovaly 71 pacientů. Výsledky
těchto dvou studií byly shrnuty a byla vypracována jedna výsledná analýza.

Primární cílový parametr účinnosti přípravku, definovaný jako změna standardizované „Off“ periody
(od výchozí do konečné hodnoty), který vychází z hodnocení v „Deníku parkinsonika“ (Parkinson's
Disease Diary, deník PD) a využívá údaje posledního provedeného pozorování, prokázal statisticky
významný průměrný rozdíl určený metodou nejmenších čtverců (least square, LS) ve prospěch
skupiny léčené přípravkem Duodopa (tabulka 6).

Výsledky primárního cílového parametru studie byly podpořeny analýzou opakovaných měření
modelováním smíšených efektů (Mixed Model Repeated Measure (MMRM)), které zkoumaly změnu
proti výchozímu stavu na každé studijní návštěvě, jenž od zahájení studie proběhla. Tato analýza
„Off“ periody prokázala v týdnu 4 statisticky významné větší zlepšení ve skupině pacientů léčených
přípravkem Duodopa v porovnání s aktivní kontrolní skupinou, a toto zlepšení se ukázalo být
statisticky významné i v týdnech 8, 10 a 12.

Tato změna „Off“ periody byla spojena se statisticky významným průměrným rozdílem určeným
metodou LS na základě údajů z deníku PD v porovnání s výchozím stavem průměrných denních
normovaných „On“ period bez obtěžujících dyskinezí u skupiny pacientů léčených přípravkem
Duodopa intestinální gel a skupiny aktivních kontrol. Výchozí hodnoty byly shromážděny tři dny před
randomizací a po uplynutí 28 dní standardizace perorální léčby.

Tabulka 6. Změna od výchozí do konečné hodnoty v „Off“ periodách a v „On“ periodách bez
obtěžujících dyskinezí

Léčebná skupina n
Průměrná
výchozí
hodnota
(SD)
(hodiny)
Průměrná
konečná
hodnota
(SD)
(hodiny)
Průměrná
(SE)
změna LS
(hodiny)
Průměrný
(SE)
rozdíl LS
(hodiny)
Hodnota
P
Primární měření: „Off“ perioda
Aktivní kontrolya 31 6,90 (2,06) 4,95 (2,04) −2,14 (0,66)
Duodopa intestinální gel 35 6,32 (1,72) 3,05 (2,52) −4,04 (0,65) −1,91 (0,57) 0,Klíčové sekundární měření: „On“ perioda bez obtěžujících dyskinezí
Aktivní kontroly 31 8,04 (2,09) 9,92 (2,62) 2,24 (0,76)
Duodopa intestinální gel 35 8,70 (2,01) 11,95 (2,67) 4,11 (0,75) 1,86 (0,65) 0,SD = standardní odchylka (standard deviation); SE = standardní chyba (standard error)
a. Aktivní kontroly, perorálně levodopa/karbidopa, 100/25 mg tablety (Sinemet tablety upravené pro účely studie
do lékové formy tobolek)

Analýzy dalších sekundárních, na účinnost zaměřených cílových parametrů, provedené stupňovitou
testovací procedurou, prokázaly statisticky významné výsledky u přípravku Duodopa intestinální gel
ve srovnání s perorálně podávanou levodopou/karbidopou v souhrnném indexu Dotazníku
parkinsonika (Parkinson's Disease Questionnaire, (PDQ-39) [index týkající se kvality života
u Parkinsonovy nemoci]), v hodnocení skóre celkového klinického dojmu – zlepšení (Clinical Global
Impresssion – Improvement (CGI-I)), jakož i v unifikované hodnotící stupnici Parkinsonovy nemoci
(Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS), konkrétně v části II (každodenní aktivity).
Závěrečné shrnutí dotazníku PDQ-39 prokázalo snížení o 10,9 bodu v týdnu 12 oproti výchozímu
stavu ve skupině s přípravkem Duodopa intestinální gel. Další sekundární cílové parametry, tedy
UPDRS v části III skóre, závěrečné shrnutí EQ-5D (EuroQol 5dimenzionální dotazník) a celkové
skóre Zaritova dotazníku zátěže (ZBI, Zarit Burden Interview), statistické významnosti na podkladě
stupňovité testovací procedury nedosáhly.

Otevřená jednoramenná multicentrická studie fáze 3 byla zaměřená na hodnocení dlouhodobé
bezpečnosti a snášenlivosti přípravku Duodopa, podávaného po dobu delší než 12 měsíců u celkem
354 pacientů. Cílovou skupinou pacientů byli pacienti s pokročilou Parkinsonovou nemocí, kteří i přes
optimalizovanou léčbu dostupnými antiparkinsoniky měli motorické fluktuace a vykazovali odpověď
na léčbu levodopou. Průměrná denní normovaná „Off“ perioda se snížila o 4,44 hodiny od výchozího
do konečného stavu (6,77 hodin ve výchozím stavu a 2,32 hodiny na konci léčby) s odpovídajícím
4,8hodinovým zvýšením v „On“ periodě bez obtěžujících dyskinezí.

Byla provedena otevřená randomizovaná multicentrická studie fáze 3, která hodnotila účinek
přípravku Duodopa intestinální gel na dyskineze ve srovnání s optimalizovanou medikamentózní
léčbou (optimized medical treatment, OMT) po dobu 12 týdnů u 61 pacientů. Cílovou skupinou byli
pacienti reagující na léčbu levodopou s pokročilou Parkinsonovou nemocí a motorickými fluktuacemi
nedostatečně kontrolovanými OMT a s výchozím celkovým skóre ≥ 30 na škále hodnotící dyskineze
související s Parkinsonovou nemocí UDysRS (Unified Dyskinesia Rating Scale). Změna od výchozího
stavu do týdne 12 v celkovém skóre UDysRS (primární cílový parametr účinnosti) prokázala
statisticky významný průměrný rozdíl určený metodou nejmenších čtverců (least square, LS) (−15,05;
p < 0,0001) ve prospěch skupiny léčené přípravkem Duodopa ve srovnání se skupinou OMT. Analýza
sekundárních cílových parametrů účinnosti pomocí pevně stanovené posloupnosti testování (fixed
sequence testing procedure) prokázala statisticky významné výsledky ve prospěch přípravku Duodopa
ve srovnání s OMT při hodnocení „On“ periody bez obtěžujících dyskinezí podle Deníku
parkinsonika, v souhrnném indexu Dotazníku kvality života u Parkinsonovy nemoci PDQ-(Parkinson's Disease Questionnaire-8), ve skóre změny celkového klinického dojmu CGI-C (Clinical
Global Impresssion Change), skóre na stupnici UPDRS pro hodnocení a diagnostiku Parkinsonovy
nemoci, část II (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS Part II) a při hodnocení „Off“
periody podle Deníku parkinsonika. Skóre UPDRS v části III nesplňovalo statistickou významnost.

Studie s přípravkem Duodopa SC

Duodopa SC je kombinace proléčiv monofosfátu levodopy a monofosfátu karbidopy (poměr 20 : 1)
v roztoku určeném pro 24hodinovou/denní kontinuální subkutánní infuzi. Ukázalo se, že subkutánní
podání přípravku Duodopa SC a intestinální podání přípravku Duodopa mají porovnatelné Cmax, AUC
levodopy a stupeň fluktuace, což podporuje porovnatelný profil účinnosti. Studie prokázala stabilní
expozici levodopě s hodnotami fluktuace 0,262 pro přípravek Duodopa SC a 0,404 pro přípravek
Duodopa.

Po podání přípravku Duodopa SC zdravým dobrovolníkům se ustáleného stavu levodopy dosáhne
rychle, obvykle do 2 hodin, a udržuje se po celou dobu infuze. Obrázek 1 níže ukazuje expozici
levodopě po 24hodinovém podávání přípravku Duodopa SC.

Graf 1. Průměrná expozice levodopě po 24hodinové infuzi přípravku Duodopa SC



Výsledky další komparační FK studie ukázaly, že expozice levodopě byla srovnatelná mezi
přípravkem Duodopa SC a přípravkem Duodopa, pokud byly oba přípravky podávány po dobu
24 hodin.

Byla provedena otevřená jednoramenná studie fáze 3, která hodnotila bezpečnost a snášenlivost
24hodinové denní expozice kontinuální subkutánní infuze přípravku Duodopa SC po dobu 52 týdnů
u 244 pacientů. 12 pacientů bylo stále léčeno a 125 pacientů dokončilo 52týdenní studii. Cílovou
populaci tvořili pacienti s Parkinsonovou nemocí reagující na levodopu, jejichž motorické příznaky
nebyly dostatečně kontrolovány současnou léčbou a kteří měli minimálně 2,5 hodiny denně stav
„Off“, jak bylo hodnoceno pomocí deníků PD. Převod dávky z perorálních léků na přípravek
Duodopa SC byl proveden při jedné ambulantní návštěvě lékaře.

Souhrn bezpečnostního profilu přípravku Duodopa SC z této studie je uveden v bodě 4.8 (viz bod 4.Nežádoucí účinky). Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly průměrnou normalizovanou
denní dobu stavu „Off“ a dobu stavu „On“ hodnocenou pomocí deníku PD. V 52. týdnu byly
k dispozici údaje z deníku 104/244 (42,6 %) pacientů. Tato studie stále probíhá.

Pediatrická populace

Bezpečnost přípravku Duodopa SC u pacientů do 18 let nebyla stanovena a jeho použití u pacientů do
18 let se nedoporučuje.

Time (h)
Mean Levodopa Plasma Concentration (ng/ml)
700Produodopa
Duodopa SC
Průměrná plazmatická koncentrace levodopy (ng/ml)

Čas (hod)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Duodopa SC se podává přímo do podkoží a rychle se vstřebává a přeměňuje na levodopu a karbidopu.
Ve studii fáze 1 u zdravých dobrovolníků byly levodopa a karbidopa detekovatelné v plazmě do
30 minut při prvním bodu farmakokinetického odběru. U většiny subjektů bylo dosaženo ustáleného
stavu do 2 hodin, když byl přípravek Duodopa SC podáván jako nasycovací dávka s následnou
kontinuální infuzí.

Za účelem stanovení absorpce přípravku Duodopa SC v různých místech při podkožním podání byl
zdravým dobrovolníkům podán přípravek Duodopa SC do břicha, paže a stehna s využitím třícestného
zkříženého uspořádání. Farmakokinetická analýza z této studie ukázala, že expozice levodopě
a karbidopě při podání na těchto třech místech je téměř identická, což naznačuje, že absorpce
přípravku Duodopa SC je v různých podkožních místech podobná.

Duodopa SC obchází střeva, takže potrava nemění absorpci levodopy/karbidopy ani expozici těmto
léčivům.

Distribuce

Distribuční objem levodopy je středně malý. Poměr rozdělení levodopy mezi erytrocyty a plazmou je
přibližně 1. Levodopa má zanedbatelnou vazbu na plazmatické bílkoviny (< 10 %). Levodopa je
transportována do mozku přenašečovým mechanismem pro velké neutrální aminokyseliny.

Přibližně 36 % karbidopy se váže na plazmatické bílkoviny. Karbidopa neprochází
hematoencefalickou bariérou.

Foslevodopa i foskarbidopa mají nízkou vazbu na plazmatické bílkoviny (24–26 %).

Biotransformace a eliminace

Proléčiva foslevodopa a foskarbidopa jsou rychle přeměněny alkalickými fosfatázami na levodopu
a karbidopu. Levodopa je metabolizována především dekarboxylázou aromatických aminokyselin
(AAAD) a enzymy COMT. Jiné cesty metabolismu jsou transaminací a oxidací. Dekarboxylace
levodopy na dopamin prostřednictvím AAAD je hlavní enzymatická cesta, pokud není současně s ní
užíván i inhibitor tohoto enzymu. Při O-metylaci levodopy účinkem COMT vzniká 3-O-metyldopa.
Pokud je podána společně s karbidopou, je eliminační poločas levodopy přibližně 1,5 hodiny.

Karbidopa je metabolizována na dva hlavní metabolity (α-metyl-3-metoxy-4-hydroxyfenylpropionová
kyselina a α-metyl-3,4-dihydroxyfenylpropionová kyselina). Tyto 2 metabolity jsou primárně
vylučovány močí v nezměněné formě nebo jako glukuronidované konjugáty. 30 % celkové exkrece do
moči tvoří samotná karbidopa v nezměněné formě. Eliminační poločas karbidopy je přibližně
hodiny.

Zvláštní skupiny pacientů

Přípravek Duodopa SC je určen k použití u pacientů s Parkinsonovou nemocí, kteří již užívají stabilní
dávku perorální levodopy. Dávka přípravku Duodopa SC je optimalizována, jakmile pacient zahájí
léčbu.

Starší pacienti

Vliv věku na farmakokinetiku levodopy po infuzi přípravku Duodopa SC nebyl specificky hodnocen.
Studie s levodopou naznačují mírné snížení clearance levodopy s rostoucím věkem.

Porucha funkce ledvin nebo jater

Farmakokinetika přípravku Duodopa SC u osob s poruchou funkce ledvin a/nebo jater nebyla
stanovena.

Předpokládaná denní zátěž fosforem z nejvyšší navrhované klinické dávky foslevodopy/foskarbidopy
(6 000/300 mg/den foslevodopy/foskarbidopy) je přibližně 700 mg, což je podstatně méně než horní
hranice dietního referenčního příjmu Národní akademie věd Spojených států amerických, která činí
000 mg/den; nejsou však k dispozici žádné farmakokinetické ani bezpečnostní údaje o přípravku
Duodopa SC u pacientů s terminálním stádiem onemocnění ledvin vyžadujících dialýzu. Proto je třeba
dbát zvýšené opatrnosti u pacientů s terminálním stádiem onemocnění ledvin na dialýze, kteří
potřebují léčbu přípravkem Duodopa SC, z důvodu snížené schopnosti ledvin eliminovat fosfáty.

Tělesná hmotnost

Vliv tělesné hmotnosti na farmakokinetiku levodopy po infuzi přípravku Duodopa SC nebyl
specificky hodnocen. Předchozí studie levodopy ukázaly, že hmotnost zvyšuje distribuční objem
a může snížit expozici levodopě.

Pohlaví nebo rasa

Po podání přípravku Duodopa SC byly expozice karbidopě a levodopě u subjektů japonského původu
i u subjektů čínské národnosti Han srovnatelné s expozicemi u subjektů kavkazské (europoidní) rasy.

Vliv pohlaví na farmakokinetiku po infuzi přípravku Duodopa SC nebyl specificky hodnocen. Byl
hodnocen vliv pohlaví na farmakokinetiku levodopy a studie naznačily, že neexistuje žádný klinicky
významný rozdíl v expozici levodopě v závislosti na pohlaví. Po podání přípravku Duodopa SC byla
expozice levodopě vyšší u žen po zohlednění tělesné hmotnosti přibližně o 18 % na základě AUC.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka. Ve studiích reprodukční toxicity způsobila jak levodopa, tak kombinace levodopy
s karbidopou viscerální a skeletální malformace u králíků.

Hydrazin je degradačním produktem foskarbidopy. Ve studiích na zvířatech vykazoval hydrazin
zjevnou systémovou toxicitu, zvláště při expozici inhalací. Tyto studie ukázaly, že hydrazin je
hepatotoxický, vykazuje toxicitu na CNS (ačkoli to není popsáno po perorální léčbě) a je genotoxický
a kancerogenní (viz též bod 4.4).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Roztok hydroxidu sodného (k úpravě pH)
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené: 20 měsíců

Po otevření: Použijte okamžitě. Přípravek musí být použit do 24 hodin po přenesení z lahvičky do
stříkačky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte v chladu (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byly chráněny před rozbitím.

Může být uchovávána při pokojové teplotě do maximálně 30 °C po jedno období v délce až 28 dní.
Jakmile je injekční lahvička uchovávána při pokojové teplotě, nevracejte ji do chladničky. Na místě
určeném na krabičce zaznamenejte datum prvního vyjmutí přípravku Duodopa SC z chladničky.

Podmínky uchovávání po prvním otevření léčivého přípravku viz bod 6.3.

Před infuzí má být přípravek při pokojové teplotě. Pokud byla injekční lahvička před použitím
uchovávána v chladničce, je třeba ji z chladničky vyjmout a nechat ji 30 minut při pokojové teplotě
mimo dosah přímého slunečního světla. Pokud je roztok uchováván v chladničce, nesmí se ohřívat
(v injekční lahvičce nebo stříkačce) žádným jiným způsobem než zahřátím při pokojové teplotě.
Nesmí být například ohříván v mikrovlnné troubě nebo v horké vodě.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Celkové množství 10 ml v lahvičce z bezbarvého skla třídy I opatřené šedou pryžovou zátkou,
hliníkovým těsnícím uzávěrem a tyrkysovým plastovým odtrhovacím víčkem. Krabička obsahuje
injekčních lahviček.
Sterilní infuzní součásti na jedno použití (stříkačka, infuzní set a adaptér na injekční lahvičku) vhodné
k použití se dodávají samostatně.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Injekční lahvičky jsou určeny pouze k jednorázovému použití. Celý obsah injekční lahvičky musí být
přenesen do stříkačky k podání. Roztok neřeďte ani nenaplňujte stříkačku žádným jiným roztokem. Po
přenesení přípravku do stříkačky injekční lahvičku zlikvidujte.

Otevřená injekční lahvička se nesmí znovu použít.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Pokud injekční lahvičku nepoužijete během 28 dnů uchovávání při pokojové teplotě, zlikvidujte ji.

Stříkačku a nepoužitý přípravek ve stříkačce zlikvidujte poté, co byl přípravek 24 hodin ve stříkačce.
Nepoužívejte přípravek ze stejné injekční lahvičky nebo stejné stříkačky déle než 24 hodin.

Přehled návodu k použití je uveden v příbalové informaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AbbVie s.r.o.
Metronom Business Center
Bucharova 158 00 Praha 5 – Stodůlky
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

27/341/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 11.



10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 11.