Venclyxto

Léčbu venetoklaxem musí zahájitamonitorovat lékař se zkušenostmi spoužitím protinádorových
léčivých přípravků.Upacientů léčených venetoklaxem se může vyvinout syndrom nádorového
rozpadu popsanýmivtéto části, včetně hodnocení rizika, profylaktických opatření, plánu titrace dávky,
laboratorního monitorování alékových interakcí.
Dávkování
Chronická lymfocytárníleukémie
Plántitrace dávky
Zahajovací dávka je 20mg venetoklaxujednou denně po dobu 7 dnů.Dávkase musí po dobu 5týdnů
postupně zvyšovat způsobem uvedeným vtabulce 1 až na denní dávku 400mg.
Tabulka 1: Rozpiszvyšování dávkyupacientů sCLL
TýdenDenní dávka venetoklaxu
120mg
250mg
3100mg
4200mg
5400mg
Účelem pětitýdenního plánutitrace dávky je postupné zmenšování nádorové zátěže asnižování rizika TLS.
Venetoklax vkombinaci sobinutuzumabem
Venetoklax se podávácelkem 12cyklů, přičemž každý cyklus má 28dní: 6cyklů vkombinaci
sobinutuzumabem anásledně 6cyklů venetoklaxu samostatně.
Obinutuzumab podávejte 1.den 1.cyklu vdávce 100mg,následná dávka 900mg může být podána 1.
nebo 2.den. 8.a15.den 1.cykluapak 1.den každého dalšího 28denního cyklu –celkem 6cyklů –
podávejte dávku 1000mg.
Dvacátý druhýden 1.cyklu začněte postupovat podle 5týdenního plánu titrace dávky venetoklaxu tabulka 1Po dokončeníplánutitracedávky je doporučená dávka venetoklaxu od 1.dne 3.cyklu obinutuzumabu
až do posledního dne 12.cyklu 400mg jednou denně.
Dávka venetoklaxu po titracivkombinaci srituximabem
Doporučená dávka venetoklaxu vkombinaci srituximabem je 400mg jednou denně podrobnosti okombinovaném režimuRituximab podávejtepoté, co pacient dokončilplán titrace dávkyadostával doporučenou denní dávku
400mg venetoklaxu po dobu 7dnů.
Venetoklax se užívá24měsíců od 1. dne 1. cyklu rituximabu Dávka venetoklaxu po titracivmonoterapii
Doporučená dávka venetoklaxu je 400mg jednou denně.Léčbapokračujeaž do progrese onemocnění
nebo do doby, kdy ji pacient přestane tolerovat.
Akutní myeloidní leukémie
Doporučené dávkovacíschéma venetoklaxu DenDenní dávka venetoklaxu
1100mg
2200mg
adalší400mg
Azacitidin se má podávat vdávce 75mg/m2plochy povrchu těla v1. až 7. dnikaždého 28denního cyklu počínaje 1. dnem 1. cyklu.
Decitabin se má podávat vdávce 20mg/m2BSA intravenózně v1. až 5. dnikaždého 28denního cyklu
počínaje 1. dnem 1. cyklu.
Podávání venetoklaxu lze podle potřeby přerušit kvůli léčbě hematologické toxicity aobnově krevního
obrazu Vpodávání venetoklaxu vkombinaci shypometylačnílátkouse má pokračovat, dokud není zjištěna
progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.
Prevence syndromu nádorového rozpaduUpacientů léčených venetoklaxem se může vyvinout TLS.Specifické podrobnosti oléčbě podle
indikace onemocnění vyhledejte vpříslušném bodě níže.
Chronická lymfocytární leukémie
Venetoklaxmůže vpočáteční 5týdenní fázi titrace dávky vyvolat rychlé zmenšení tumoru, což ssebou
nese riziko TLSuvšech pacientů sCLL bez ohledu na nádorovou zátěž ajiné charakteristikypacienta.
Změny velektrolytech odpovídající TLSavyžadující rychlý zásah se mohou objevit již 6 až 8 hodin
po první dávce venetoklaxuapři každém zvýšení dávky.Abybylosníženoriziko TLS, mají být
posouzenyfaktory specifické pro pacienta ohledně úrovně rizika TLS apřed první dávkou
venetoklaxu má býtpacientůmposkytnutaprofylaktickáhydrataceaantihyperurikemika.
Riziko TLS je stálé, založené na mnoha faktorech včetně komorbidit, zejména snížené funkci ledvin
splenomegalie. Riziko se může snižovat zároveň se snižováním nádorové zátěže při léčbě
venetoklaxemPřed zahájením podávání venetoklaxuseuvšech pacientů musí provést posouzení nádorové zátěže
včetně skiagrafického hodnocení Tabulka3níže popisuje doporučenou profylaxi TLS amonitorování během léčby venetoklaxem na
základě stanovení nádorové zátěže zúdajů zklinických studií uprofylaxe amonitorování sohledem na riziko zvážit všechny komorbidity pacientů, ať už
ambulantně, nebo vnemocnici.
Tabulka3: Doporučená profylaxe TLS založená na nádorové zátěži upacientů sCLL
Nádorová zátěžProfylaxeSledování biochemiekrvec,d
HydrataceaAntihyperurikemikabNastavení ačetnost hodnocení
NízkáVšechny LN <5cm
AZÁROVEŇ
ALC <25×109/l
Perorálně
Alopurinol Ambulantně
•Pro první dávku 20mg
a50mg: před dávkou,
po 6 až 8hodinách, po
24hodinách
•Unásledných zvýšení
dávek: před dávkou
StředníJakákoli LN 5cm
až <10cm
NEBO
ALC ≥25×109/l
Perorálně
azvažte další
intravenózní
podání
AlopurinolAmbulantně
•Pro první dávku 20mg
a50mg: před dávkou,
po 6 až 8hodinách, po
24hodinách
•Unásledných zvýšení
dávek: před dávkou
•Pro první dávku 20mg
a50mg: upacientů
sCrCl <80ml/min, viz
níže, zvažte
monitorování
vnemocnici
VysokáJakákoli LN
≥10cm, NEBO
ALC ≥25×109/l
AZÁROVEŇ
jakákoli LN ≥5cm
Perorálně
aintravenózně
podle
snášenlivosti)
Alopurinol; pokud je
výchozí hladina
kyseliny močové
zvýšená, zvažte
rasburikázu
Vnemocnici
•Pro první dávku 20mg
a50mg: před dávkou,
po 4, 8, a24hodinách
Ambulantně
•Unásledných zvýšení
dávek: před dávkou, po
až 8hodinách, po
24hodinách
ALC=absolutní počet lymfocytů; CrCl=clearance kreatininu; LN=lymfatická uzlina.
aPoučte pacienty, aby pili vodu každý den počínaje 2dny před aběhem fáze titrace dávky, konkrétně
před podáním ave dnech podání dávky při zahájení léčby apři každém následném zvýšení dávky.
Podávejte nitrožilní hydrataci každému pacientovi, který netoleruje perorální hydrataci.
bNasaďte alopurinol nebo inhibitor xanthinoxidázy 2 až 3dny před zahájením léčby venetoklaxem.
cVyhodnoťte biochemické složení krve kontrola vreálném čase.
dPři následném zvyšování dávky sledujte biochemii krve po 6 až 8hodinách apo 24hodinách
upacientů, unichž inadále hrozí riziko TLS.
Modifikace dávkyusyndromu nádorového rozpaduadalších toxicit
Chronická lymfocytární leukémie
Může být nutné přerušit dávkování a/nebo snížit dávku kvůli toxicitě. Vtabulce4atabulce5jsou
uvedeny doporučené úpravy dávek utoxicit souvisejících svenetoklaxem.
Tabulka4: Doporučené úpravy dávky venetoklaxu zdůvodu toxicityauCLL
PříhodaVýskytAkce
Syndrom nádorového rozpadu
Změny vbiochemii
krve nebo příznaky
naznačující TLS
KaždýVynechte dávku následujícího dne. Pokud odezní během
24 až 48hodin od poslední dávky, pokračujte ve stejné
dávce.
Uvšech změn vbiochemii krve, jejichž vyřešení vyžaduje
více než 48hodin,po přerušenípokračujte ve snížené
dávce Ujakýchkoli případů klinického TLSbpo přerušení
pokračujte po jejich vyřešení ve snížené dávce tabulka5Nehematologické toxicity
Nehematologické
toxicity 3.nebo
4.stupně
1.výskytVysaďte venetoklax.
Jakmile toxicita ustoupí na 1.stupeň nebo na výchozí
úroveň, může být léčba venetoklaxem obnovena ve stejné
dávce. Úprava dávky není nutná.
2.anásledný výskytVysaďte venetoklax.
Při obnovení léčby venetoklaxem po odeznění se řiďte
pokyny ke snížení dávky vtabulce5. Květšímu snížení
dávky může dojít podle uvážení lékaře.
Hematologické toxicity
Neutropenie
3.stupně sinfekcí
nebo horečkou;
nebo hematologické
toxicity 4.stupně
1.výskytVysaďte venetoklax.
Aby se snížilo riziko infekce spojené sneutropenií, může
se svenetoklaxem podávat faktor stimulující kolonie
granulocytů Jakmile toxicita ustoupí na 1.stupeň nebo na výchozí
úroveň, může být léčba venetoklaxem obnovena ve stejné
dávce.
2.anásledný výskytVysaďte venetoklax.
Zvažte použití G-CSF, jak je klinicky indikováno.
Při obnovení léčby venetoklaxem po odeznění se řiďte
pokyny ke snížení dávky vtabulce5. Květšímu snížení
dávky může dojít podle uvážení lékaře.
Zvažte přerušení léčby venetoklaxem upacientů, ukterých je nutné snížit dávku na méně než 100mg
po dobu delší než 2týdny.aNežádoucí účinky byly hodnoceny pomocí NCI CTCAE verze4.bKlinický TLS byl definován jako laboratorní TLS sklinickými důsledky, jako je akutní selhání
ledvin, srdeční arytmie nebo záchvaty a/nebo náhlá smrt Tabulka 5: Modifikace dávky uTLS adalších toxicit upacientů sCLL
Dávka při přerušení
Dávka při obnovení léčby
aModifikovaná dávka se musí podávat po dobu 1 týdne ateprve pak může být zvýšena.
U pacientů spřestávkou vpodávání přípravku trvající více než 1 týden vprůběhu prvních 5 týdnů
titrace dávky nebo více než 2 týdny po dokončení fáze titrace dávky je třeba znovu posoudit riziko
TLS aurčit, zda je třeba léčbu obnovit se sníženou dávkou dávky; viz tabulka 5Akutní myeloidní leukémie
Titrační fázedenní dávky venetoklaxu sazacitidinem nebo decitabinem trvá3 dnyJe třeba dodržovat níže uvedená profylaktická opatření:
Všichni pacienti majímít před zahájením podávání venetoklaxu počet leukocytů <25 × 109/l apřed
léčbou může být vyžadována cytoredukce.
Všichni pacienti majíbýt před zahájením první dávky venetoklaxu aběhem fáze titrace dávky
dostatečně hydratováni amajídostávat přípravky snižující hyperurikémii.
Zhodnoťte biochemické hodnoty vkrvi apreexistující abnormality korigujtepřed zahájením léčby venetoklaxem.
Sledujte biochemické hodnoty vkrvi související sTLS před podáním dávky, během titrace za 6 až hodin po každé nové dávce aza 24 hodin po dosažení konečné dávky.
U pacientů srizikovými faktory pro TLS vkostní dřeni, zvýšenými hodnotami laktátdehydrogenázy [LDH] před léčbou nebo sníženou renální
funkcízahajovací dávky venetoklaxu.
Vprůběhu léčby cytopenie často monitorujte krevní obraz. Úprava dávky apřerušení podávání
zdůvodu cytopenie závisí na stavu remise. Úpravy dávky venetoklaxu zdůvodu nežádoucích účinků
jsou uvedeny vtabulce Tabulka6: Doporučené úpravy dávky zdůvodu nežádoucích účinků uAML
Nežádoucí účinekVýskytÚprava dávkování
Hematologické nežádoucí účinky
+ŘTIkSDŘÍCŘ í3 2ITDÍt
aJ12SOTIÍc DSvŘI
ÍŘTIkSxCOé
ň.RR5NC4kSOCIkp
2ŮSkŘv4ST ÍŘ1S
CÍxŘ4Lc ÍŘ1S 1ŘM ÍCLŮX
ÍŘ1S IkSN1SLHISDŘÍCŘ
í32ITDÍt aDSvŘI
IkSN1SLHIé
ňb.ČUR3/mikrolitr)
Výskyt před
dosažením remisea
Ve většině případů podávání venetoklaxu vkombinaci
sazacitidinem nebo decitabinem zdůvodu cytopenie
před dosažením remise nepřerušujte.
První výskyt po
dosažení remise
atrvající alespoň
7dnů
Pozdržte následující cyklus venetoklaxu vkombinaci
sazacitidinem nebo decitabinem amonitorujte krevní
obraz. Podejte faktor stimulující kolonie granulocytů
Po zlepšení na 1. nebo 2. stupeň znovu zahajte podávání
venetoklaxu ve stejné dávce vkombinacisazacitidinem
nebo decitabinem.
Další výskyty
vcyklech po dosažení
remise atrvající 7dnů
nebo déle
Pozdržte následující cyklus venetoklaxu vkombinaci
sazacitidinem nebo decitabinem amonitorujte krevní
obraz. Podejte G-CSF, pokud je pro neutropenii
klinicky indikován.
Po zlepšení na 1. nebo 2. stupeň znovu zahajte podávání
venetoklaxu ve stejné dávce vkombinaci sazacitidinem
nebo decitabinem aomezte dobu podávání venetoklaxu
vkaždém znásledných cyklů o7dnů, např. 21dnů
místo 28dnů.
Další informace naleznete vinformacích opřípravku
azacitidin.
Nežádoucí účinekVýskytÚprava dávkování
Nehematologické nežádoucí účinky
Nehematologické
toxicity 3.nebo
4.stupně
Jakýkoli výskytPokud nelze vyřešit podpůrnou péčí, přerušte podávání
venetoklaxu.
Po zlepšení na 1.stupeň nebo na výchozí úroveň znovu
zahajte podávání venetoklaxu ve stejné dávce.
aZvažte vyšetření kostní dřeně.
Modifikace dávky při použití sinhibitory CYP3A
Současné použití venetoklaxuse silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A zvyšuje expozici
venetoklaxuariziko dalších toxicit U pacientů sCLL je současné použití venetoklaxu se silnými inhibitory CYP3A při zahájení léčby
ave fázi titrace dávky kontraindikováno Uvšech pacientů, pokud musí být použit inhibitor CYP3A, se řiďte doporučeními týkajícími se
lékových interakcí souhrnně uvedených vtabulce 7.Pacienty je třeba důkladnějimonitorovat kvůli
známkám toxicityamůže být zapotřebí dávku dále upravit.Venetoklaxse vdávce užívané před
zahájením léčby inhibitorem CYP3A začne znovu podávat 2 až 3 dny po ukončení léčby inhibitorem
Tabulka 7: Postup připotenciálních interakcíchvenetoklaxusinhibitory CYP3A
InhibitorFázeCLLAML
Silný inhibitor
CYP3A
Zahájení terapie afáze
titracedávkyKontraindikováno
1.den –10mg
2.den –20mg
3.den –50mg
4.den –100mg nebo méně
Stabilní denní dávka
Snižte dávku venetoklaxuna 100mg nebo méně
zjiných důvodů)
Středně silný
inhibitor CYP3AaVšechnySnižte dávku venetoklaxuonejméně aUpacientů sCLL se při zahájení léčby aběhem fáze titrace dávky vyhněte současnému použití
venetoklaxuse středně silnými inhibitory CYP3A. Zvažte alternativní léčivé přípravky nebo snižte
dávku venetoklaxu, jak je uvedeno vtéto tabulce.
Vynechaná dávka
Pokud si pacient zapomene vzít dávku venetoklaxudo 8 hodin od chvíle, kdy jej obvykle užívá, vezme
si vynechanou dávku co nejdříve vten samý den.Pokud si pacient zapomene vzít dávkuaod té doby
uplynulo již více než 8 hodin, vynechanou dávku neužijeanásledující den bude pokračovat podle
obvyklého rozpisuaplikace.
Pokud pacient po podání dávkyzvrací, vdaný den žádnou další dávku neužije. Další předepsaná
dávka se podá následující den vobvyklou dobu.
Zvláštní populace
Vyšší věk
U starších pacientů Porucha funkceledvin
Pacienti se sníženou funkcí ledvin amonitorování kvůlisnížení rizika TLS při zahájení terapieave fázi titrace dávky syndromu nádorového rozpaduledvin třeba důkladnějimonitorovat kvůli známkámtoxicity vzhledem kezvýšenému riziku TLS 4.4U pacientů slehkou, středně těžkou nebotěžkou poruchou funkce ledvin a<90ml/minPorucha funkcejater
U pacientů slehkounebo středně těžkouporuchou funkcejater se žádná úprava dávkynedoporučuje.
Pacientyse středně těžkouporuchou funkcejater jetřeba při zahájení terapieave fázi titrace dávky
důkladněji monitorovat kvůli známkámtoxicity U pacientů stěžkou poruchou funkce jater je doporučeno vprůběhu léčby snížení dávky minimálně
o50% 4.8Pediatrická populace
Bezpečnostaúčinnost venetoklaxuudětí do 18 let nebyla stanovena.Nejsou kdispozici žádné
informace.
Způsob podání
Potahované tablety přípravku Venclyxto jsou určeny kperorálnímu podání.Pacienty je třeba poučit,
že mají tablety polykat celéazapíjetvodou každý den přibližně vestejnou dobu. Tablety se musí
užívat sjídlem, aby se zamezilo riziku nedostatečné účinnosti spolknutím kousat, drtit ani rozlamovat.
Ve fázi titrace dávky je třeba venetoklax užívat ráno kvůli snadnějšímu laboratornímu monitorování.
Během léčby venetoklaxemje třeba se vyvarovat výrobkůobsahujícíchgrapefruity, pomerančovníku
hořkéhoačínskéhvězdice