Sunitinib vipharm

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX01.

Mechanismus účinku

Sunitinib působí jako inhibitor mnoha RTK (receptor tyrosine kinases), které se podílejí na růstu tumoru,
patologické angiogenezi a metastazující progresi karcinomu. Sunitinib byl identifikován jako inhibitor
receptorů pro růstový faktor z trombocytů (PDGFRα a PDGFRβ), receptorů pro vaskulární endoteliální
růstový faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk (KIT), Fms-podobné
tyrosinkinázy 3 (Fms-like tyrosine kinase-3, FLT3), receptoru kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a
receptoru pro neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk (glial cell-line derived neurotrophic factor
receptor, RET). Primární metabolit vykazoval v biochemických a buněčných analýzách podobnou účinnost
jako sunitinib.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická bezpečnost a účinnost sunitinibu byla zkoumána v léčbě pacientů s maligním gastrointestinálním
stromálním tumorem (GIST), kteří byli rezistentní k imatinibu (tj. byla u nich zaznamenána progrese choroby
v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem) nebo imatinib netolerovali (tj. byla u nich zaznamenána
významná toxicita v průběhu léčby imatinibem, která znemožnila další léčbu), v léčbě pacientů s
metastazujícím karcinomem ledviny (MRCC) a v léčbě pacientů s neresekovatelným pNET.

Účinnost přípravku je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression, TTP) a zvýšení přežití
u GIST, na přežití bez známek progrese (PFS, progression free survival) a na výskytu objektivní odpovědi
(ORR, objective response rates) u dříve neléčeného, respektive na cytokiny refrakterního MRCC a na PFS u
pNET.
18

Gastrointestinální stromální tumory

Počáteční, otevřená fáze studie s eskalací dávky byla provedena u pacientů s GIST poté, co selhala léčba
imatinibem v důsledku rezistence nebo intolerance (medián maximální denní dávky 800 mg). Devadesát sedm
pacientů bylo zařazeno v různých dávkách a režimech; 55 pacientů dostávalo 50 mg v doporučeném léčebném
režimu 4 týdny s léčbou /2 týdny bez léčby („režim 4/2“).

V této studii byl medián času do progrese (TTP) 34,0 týdnů (95% CI: 22,0; 46,0).

Fáze 3 randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie sunitinibu byla provedena u pacientů
s GIST, kteří netolerovali imatinib nebo u nich byla zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně
po léčbě imatinibem (medián maximální denní dávky 800 mg). V této studii bylo randomizováno 312 pacientů
(2:1) buď na léčbu 50 mg sunitinibu, nebo placebem perorálně jednou denně v režimu 4/2 až do progrese
choroby nebo odstoupení ze studie z jiného důvodu (207 pacientů užívalo sunitinib a 105 pacientů užívalo
placebo). Primárním hodnoceným cílovým parametrem účinnosti této studie byl čas do progrese tumoru (time
to tumor progression, TTP) definovaný jako čas od randomizace do první zaznamenané objektivní progrese
nádoru. V době předem specifikované průběžné analýzy byl medián TTP u sunitinibu 28,9 týdnů (95% CI:
21,3; 34,1) jako výsledek hodnocení zkoušejícími a 27,3 týdnů (95% CI: 16,0; 32,1) jako výsledek hodnocení
nezávislými posuzovateli, což bylo statisticky významně déle než hodnota TTP, která byla zaznamenána při
užívání placeba, a to 5,1 týdnů (95% CI: 4,4; 10,1) jako výsledek hodnocení zkoušejícími a 6,4 týdnů (95%
CI: 4,4; 10,0) jako výsledek hodnocení nezávislými posuzovateli.
Rozdíl v celkovém přežití (OS) byl statisticky příznivější pro pacienty užívající sunitinib [poměr rizika (HR):
0,491; (95% interval spolehlivosti: 0,290; 0,831)], riziko úmrtí bylo v rameni placeba dvakrát vyšší než v
rameni léčeném sunitinibem.

Následně po průběžné analýze účinnosti a bezpečnosti byla studie na doporučení nezávislé komise pro
monitorování dat a bezpečnosti (DSMB, Data Safety Monitoring Board) odslepena a pacientům v rameni s
placebem byla následně nabídnuta otevřená léčba sunitinibem.

Sunitinib užívalo celkem 255 pacientů v otevřené fázi léčby, včetně 99 pacientů, kteří původně dostávali
placebo.

Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů v otevřené fázi studie opětovně potvrdila výsledky
získané v době průběžné analýzy, tak jak ukazuje tabulka 2.

Tabulka 2: Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro GIST
Dvojitě zaslepená léčbaa
Medián (95% CI) Poměr rizika Zkřížené
léčebné rameno
s placebemb Cílový
parametr Sunitinib Placebo (95% CI)
Hodnota
p
Primární
TTP
(týdny)

Průběžná 27,3 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,329 (0,233;
0,466)
< 0,001 -
Finální 26,6 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,339 (0,244;
0,472)
< 0,001 10,4 (4,3; 22,0)
19
Sekundární
PFS
(týdny)c

Průběžná 24,1 (11,1; 28,3) 6,0 (4,4; 9,9) 0,333 (0,238;
0,467)
< 0,001 -
Finální 22,9 (10,9; 28,0) 6,0 (4,4; 9,7) 0,347 (0,253;
0,475)
< 0,001 -
ORR (%)d
Průběžná 6,8 (3,7; 11,1) 0 (-) NA 0,006 -
Finální 6,6 (3,8; 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0; 17,8)
OS (týdny)e
Průběžná - - 0,491 (0,290;
0,831)
0,007 -
Finální 72,7 (61,3; 83,0) 64,9 (45,7; 96,0) 0,876 (0,679;
1,129)
0,306 -
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = intent-to-treat; NA = není k dispozici; ORR = výskyt objektivní odpovědi;
OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese; TTP = doba do progrese tumoru.
a Výsledky dvojitě zaslepené léčby na ITT populaci (intent-to-treat population, populace léčená dle původního
léčebného záměru) s užitím centrálního radiologického vyhodnocení, jak požadováno.
b Výsledky účinnosti na 99 pacientech, kteří přešli po otevření z ramene s placebem na léčbu sunitinibem.
Vstupní výsledky byly při změně anulovány a analýzy účinnosti byly založené na hodnocení zkoušejícím.
c Průběžné číselné hodnoty PFS byly aktualizovány na základě přepočtu původních dat.
d Výsledky výskytu objektivní odpovědi (ORR) jsou stanoveny jako procento pacientů, u nichž byla potvrzena
odpověď s 95% intervalem spolehlivosti.
e Medián nebyl doposud dosažen, protože zatím nebyla získána všechna data.

Medián celkového přežití (OS, overall survival) u ITT populace byl 72,7 týdnů v rameni léčeném sunitinibem
a 64,9 týdnů v rameni s placebem (HR: 0.876; 95% CI: 0,679; 1,129; p=0,306). V rámci této analýzy byli do
ramene s placebem zahrnuti i pacienti randomizovaní původně do tohoto ramene, kteří následně obdrželi
otevřenou léčbu sunitinibem.

Dříve neléčený metastazující renální karcinom (MRCC)
Fáze 3 randomizované, multicentrické, mezinárodní studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu v
porovnání s interferonem-α byla provedena u pacientů s dříve neléčeným MRCC. Bylo randomizováno pacientů do léčebných ramen v poměru 1:1; byli léčeni buď sunitinibem v opakovaných 6týdenních cyklech,
sestávajících z perorálního podávání 50 mg denně po dobu 4 týdnů, po kterých následuje 2týdenní pauza
(režim 4/2), nebo interferonem-α podávaným subkutánní injekcí v dávce 3 miliony jednotek (million units,
MU) první týden, 6 MU druhý týden a 9 MU třetí týden a dále 3krát týdně v po sobě nenásledujících dnech.

Medián délky trvání léčby byl 11,1 měsíců (rozmezí: 0,4–46,1) u léčby sunitinibem a 4,1 měsíců (rozmezí:
0,1–45,6) u léčby interferonem-α. Závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou byly hlášeny u 23,7 % pacientů,
kteří dostávali sunitinib, a u 6,9 % pacientů, kteří dostávali interferon- α. Z důvodu nežádoucích účinků byla
však léčba ukončena ve 20 % u sunitinibu a 23 % u interferonu-α. K přerušení léčby došlo u 202 pacientů (%) užívajících sunitinib a u 141 pacientů (39 %) užívajících interferon-α. Ke snížení dávky došlo u pacientů (52 %) užívajících sunitinib a u 98 pacientů (27 %) užívajících interferon-α. Pacienti byli léčeni až
do progrese onemocnění nebo vyřazení ze studie. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS.
Plánovaná průběžná analýza ukázala statisticky významnou převahu sunitinibu oproti interferonu-α, v této
studii byl medián PFS pro rameno léčené sunitinibem 47,3 týdnů v porovnání s 22,0 týdny pro rameno léčené
interferonem -α; HR byl 0,415 (95% interval spolehlivosti: 0,320; 0,539, p-hodnota < 0,001). Ostatní cílové
20
parametry zahrnovaly ORR, OS a bezpečnost. Základní radiologické hodnocení bylo ukončeno po dosažení
primárního cílového parametru. V závěrečné analýze byl výskyt objektivní odpovědi na léčbu jako výsledek
hodnocení zkoušejícími v rameni se sunitinibem 46 % (95% CI: 41 %, 51 %) a v rameni s interferonem-α
12,0 % (95% CI: 9 %, 16 %), (p < 0,001).

Léčba sunitinibem byla spojena s delším přežitím v porovnání s interferonem-α. Medián celkového přežití byl
114,6 týdnů v rameni se sunitinibem (95% CI: 100,1; 142,9) a 94,9 týdnů v rameni s interferonem-α (95% CI:
77,7; 117,0) s HR 0,821 (95% CI: 0,673; 1,001; p=0,0510 podle nestratifikovaného log-rank testu).

Celková doba přežití bez progrese (overall PFS) a celkové přežití (OS), pozorované u ITT populace, která
byla vyšetřena základním radiologickým laboratorním hodnocením, jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3: Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro dříve neléčený mRCC
Souhrn doby přežití bez progrese (PFS)
Sunitinib
(n = 375)
IFN-α (n
= 375)
Subjekt hodnocení, u kterého nenastala progrese
nebo nezemřel [n (%)]
161 (42,9) 176 (46,9)
Subjekt hodnocení, u kterého byla pozorována
progrese nebo zemřel [n (%)]
214 (57,1) 199 (53,1)
PFS (týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 22,7 (18,0; 34,0) 10,0 (7,3; 10,3)
50% 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0)
75% 84,3 (72,9; 95,1) 58,1 (45,6; 82,1)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,5268
95% CI pro poměr rizika (0,4316; 0,6430)
p-hodnotaa < 0,0001
Přehled celkového přežití (OS)
U subjektu hodnocení není známo, zda zemřel
[n (%)]
185 (49,3) 175 (46,7)
Sledovaný subjekt hodnocení zemřel [n (%)] 190 (50,7) 200 (53,3)
OS (týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 56,6 (48,7; 68,4) 41,7 (32,6; 51,6)
50% 114,6 (100,1; 142,9) 94,9 (77,7; 117,0)
75% NA (NA; NA) NA (NA; NA)
Nestratifikovaná analýza
21
Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,8209
95% CI pro poměr rizika (0,6730; 1,0013)
p-hodnotaa 0,0510
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; INF-α = interferon alfa; ITT = intent-to-treat; n = počet pacientů; NA = není k
dispozici; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese.
a z dvoustranného log-rank testu

Metastazující karcinom ledviny refrakterní na cytokiny
Fáze 2 studie sunitinibu byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové léčbě
interleukinem-2 nebo interferonem-α. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku 50 mg sunitinibu
perorálně jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných 2 týdny bez léčby tak, aby byl
zachován úplný 6týdenní cyklus (režim 4/2). Primárním hodnoceným cílovým parametrem účinnosti byl
výskyt objektivní odpovědi vycházející z kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumor, RECIST).

V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 36,5 % (95% interval spolehlivosti: 24,7 %; 49,6 %) a medián
TTP 37,7 týdnů (95% interval spolehlivosti: 24,0; 46,4).

Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu byla
provedena u pacientů s MRCC, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové terapii. Celkem 106 pacientů
užívalo minimálně jednu 50mg dávku sunitinibu v režimu 4/2.

Primárním hodnoceným cílovým parametrem účinnosti této studie byl výskyt objektivní odpovědi.
Sekundární cílové parametry zahrnovaly TTP, trvání odpovědi (duration of response, DR) a celkové přežití.

V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 35,8 % (95% interval spolehlivosti: 26,8 %; 47,5 %). Medián DR
a OS nebyl zatím dosažen.

Pankreatické neuroendokrinní tumory
Podpůrné otevřené multicentrické klinické hodnocení fáze 2 hodnotilo účinnost a bezpečnost podávání
sunitinibu v dávce 50 mg denně (v monoterapii) podle plánu 4/2 u pacientů s neresekovatelnými pNET. U
kohorty 66 pacientů, kteří měli tumor z ostrůvkových buněk pankreatu, byla odpověď na léčbu 17% (primární
cílový parametr).

Pivotní multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické
hodnocení fáze 3 podání sunitinibu (v monoterapii) bylo provedeno u pacientů s neresekovatelnými pNET.

Pacienti museli mít zdokumentovanou progresi onemocnění podle RECIST kritérií během předcházejících
12 měsíců. Pacienti byli dále randomizováni (1:1) a užívali buď sunitinib v dávce 37,5 mg jednou denně bez
plánované přestávky v terapii (n = 86), nebo placebo (n = 85).

Primárním cílem bylo porovnat délku přežití bez progrese onemocnění (progression-free survival, PFS) u
pacientů, kteří užívali sunitinib, oproti pacientům, kteří užívali placebo. Dalšími cílovými parametry byly
porovnání celkového přežití, odpovědi na léčbu, PRO a bezpečnost užívání daného přípravku.

Demografické údaje mezi ramenem užívajícím sunitinib a ramenem užívajícím placebo byly srovnatelné.
Navíc 49 % pacientů, kteří užívali sunitinib, mělo endokrinně nefunkční tumor, oproti 52 % pacientů, kteří
užívali placebo. Celkem 92 % pacientů z obou ramen mělo jaterní metastázy.

Použití analog somatostatinu bylo v tomto klinickém hodnocení povoleno.

22
Celkově 66 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo dříve systémovou léčbu, ve srovnání se 72 %
pacientů, kteří užívali placebo. Navíc 24 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo léčbu analogy
somatostatinu ve srovnání s 22 % pacientů, kteří užívali placebo.

Bylo pozorováno klinicky významné zlepšení PFS dle hodnocení zkoušejících při užívání sunitinibu ve
srovnání s placebem. Medián PFS byl 11,4 měsíců v rameni, které užívalo sunitinib, ve srovnání s 5,5 měsíci
v rameni, které užívalo placebo [HR (poměr rizika pro definovanou kohortu k průměrnému riziku populace):
0,418 (95% CI: 0,263; 0,662) p=0,0001)]; podobné výsledky progrese onemocnění byly pozorovány, když
hodnocení léčebné odpovědi bylo založeno na aplikaci RECIST kritérií na hodnocení velikosti tumoru
zkoušejícími – viz tabulka 4. HR favorizující použití sunitinibu byla pozorována u všech podskupin podle
hodnocených základních charakteristik včetně počtu předchozích systémových terapií. Celkově 29 pacientů
v rameni se sunitinibem a 24 v rameni s placebem nepodstoupilo dříve žádnou systémovou léčbu; mezi těmito
pacienty byl HR pro PFS 0,365 (95% CI: 0,156; 0,857), p=0,0156. Podobně u 57 pacientů v rameni se
sunitinibem (28 pacientů s jednou předcházející systémovou léčbou a 29 pacientů se dvěma nebo více
předchozími systémovými léčbami) a 61 pacientů v rameni s placebem (25 pacientů s jednou předcházející
systémovou léčbou a 36 pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými léčbami), byl HR pro PFS
0,456 (95% CI: 0,264; 0,787), p=0,0036.

Analýza senzitivity pro PFS byla vedena tam, kde byla progrese založena na hodnocení velikosti nádoru
zkoušejícími a kde všechny subjekty cenzorované z jiných důvodů než ukončení studie byly brány jako
případy s PFS. Tato analýza poskytla konzervativní odhad hodnocení léčebného účinku sunitinibu a podpořila
primární analýzu, demonstrující HR 0,507 (95% CI: 0,350; 0,733), p=0,000193. Pivotní studie u
pankreatických NET byla ukončena předčasně na doporučení nezávislé komise pro sledování léčiv a primární
cílový parametr byl založen na hodnocení zkoušejících, obojí mohlo ovlivnit odhadovaný léčebný efekt.

V zájmu vyřazení bias v hodnocení PFS zkoušejícími byla provedena BICR CT scanů, která podpořila
hodnocení zkoušejících, jak ukazuje tabulka 4.

Tabulka 4: Účinnost u pNET - výsledky studie fáze 3

Parametr účinnosti Sunitinib
(n = 86)
Placebo
(n = 85)
Poměr rizika
(95% CI)
p-hodnota
Přežití bez známek progrese podle hodnocení
zkoušejících [medián, měsíce (95% CI)]
11,4
(7,4; 19,8)
5,5
(3,6; 7,4)
0,418
(0,263; 0,662)
0,0001a
Přežití bez známek progrese [medián, měsíce
(95% CI)] podle hodnocení odpovědi tumoru
založeném na aplikaci RECIST kritérií na
hodnocení velikosti tumoru zkoušejícími
12,6
(7,4; 16,9)
5,4
(3,5; 6,0)
0,401
(0,252; 0,640)
0,000066a
Přežití bez známek progrese [medián, měsíce
(95% CI)] podle zaslepené nezávislé centrální
revize hodnocení tumoru
12,6
(11,1; 20,6)
5,8
(3,8; 7,2)
0,315
(0,181; 0,546)
0,000015a
Celkové přežití [5leté sledování] [medián,
měsíce (95% CI)]
38,6 29,1 0,730 0,0940a
(25,6; 56,4) (16,4; 36,8) (0,504; 1,057)
Výskyt objektivní odpovědi [%, (95% CI)] 9,3
(3,2; 15,4)
NA 0,0066b
Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů, NA = není k dispozici, pNET = pankreatické neuroendokrinní
tumory, RECIST = kritéria pro vyhodnocení odpovědi u solidních tumorů.
a dvoustranný nestratifikovaný log-rank test
23
b Fisherův exaktní test

Obrázek 1: PFS analýza ve studii fáze 3 u pNET – Kaplanův-Meierův graf

Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů, PFS = doba přežití bez progrese, pNET = pankreatické
neuroendokrinní tumory.

Data pro celkové přežití v době ukončení studie [20,6 měsíců (95% interval spolehlivosti: 20,6, medián
nedosažen) pro rameno se sunitinibem oproti NR (nedosaženo) v rameni s placebem (95% interval
spolehlivosti: 15,5, medián nedosažen) HR: 0,409 (95% interval spolehlivosti: 0,187; 0,894), p=0,0204]
nebyla konečná. V rameni se sunitinibem bylo hlášeno 9 úmrtí, v rameni s placebem 21 úmrtí.

Při progresi onemocnění byli pacienti odslepeni a pacientům v rameni s placebem byla nabídnuta léčba
sunitinibem v separátní rozšířené otevřené studii. V důsledku předčasného ukončení studie byla všem
zbývajícím pacientům nabídnuta léčba sunitinibem v této rozšířené otevřené studii. Celkově 59 z 85 pacientů
(69,4 %) z ramene s placebem přešlo do otevřené studie se sunitinibem, která byla určená pro pacienty po
progresi onemocnění nebo pro pacienty, kteří po otevření na konci studie, byli v rameni s placebem. Údaje
celkového přežití pozorované po 5letém sledování v této rozšířené otevřené studii ukázaly HR 0,730 (95%
interval spolehlivosti: 0,504; 1,057).

Výsledky z dotazníku European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire (EORTC QLQ-C30) ukázaly, že celková se zdravím související kvalita života a 5 oblastí
činností (fyzická, funkční, kognitivní, emoční a společenská) byly u pacientů léčených sunitinibem zachovány
ve srovnání s placebem s limitovaným výskytem nežádoucích účinků.

U pacientů s progredujícím, pokročilým/metastazujícím, dobře diferencovaným, neresektovatelným pNET
byla provedena mezinárodní multicentrická jednoramenná otevřená studie fáze 4 ke zhodnocení účinnosti a
bezpečnosti sunitinibu.

Sto šest pacientů (kohorta 61 dříve neléčených pacientů a kohorta 45 pacientů léčených v pozdějších liniích)
podstoupilo léčbu perorálně podávaným sunitinibem v dávce 37,5 mg jednou denně dle režimu kontinuálního
denního dávkování.

24
Medián PFS dle hodnocení zkoušejícího byl 13,2 měsíce a to jak v celkové populaci (95% CI: 10,9; 16,7), tak
v dříve neléčené kohortě (95% CI: 7.4; 16.8).

Pediatrická populace

Zkušenosti s používáním sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2).

Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze 1 s eskalací dávky u 35 pacientů zahrnujících pediatrických pacientů (věk 3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk: 18 až 21 let) s refrakterními
solidními tumory, kdy většina z nich měla při zařazení mozkový tumor jako primární diagnózu. V první části
studie byla pozorována dávku limitující kardiotioxicita, a proto byla studie pozměněna, aby vyloučila pacienty
s předchozí expozicí potenciálně kardiotoxickým terapiím (včetně antracyklinů) nebo ozařování srdce. V
druhé části studie zahrnující pacienty s předchozí protinádorovou léčbou, ale bez rizikových faktorů pro
srdeční toxicitu byl sunitinib všeobecně dobře snášen a klinicky zvladatelný při dávce 15 mg/m2/denně (MTD)
v režimu 4/2. Žádný ze subjektů hodnocení nedosáhl úplné odpovědi nebo částečné odpovědi. Stabilní
onemocnění bylo pozorováno u 6 pacientů (17 %). Jeden pacient s GIST byl zařazen s úrovní dávky 15 mg/m2,
aniž by se prokázal jakýkoliv přínos. Pozorované nežádoucí účinky přípravku byly celkově podobné účinkům
pozorovaným u dospělých (viz bod 4.8).

Byla provedena otevřená studie fáze 2 u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (věk 3 až 16 let)
a 2 mladé dospělé pacienty (věk 18 až 19 let) s HGG nebo ependymomem. V době plánované průběžné
analýzy byla studie ukončena z důvodu nedostatečné kontroly onemocnění. Medián PFS byl v rameni s HGG
2,3 měsíce a v rameni s ependymomem 2,7 měsíce. Medián OS byl v rameni s HGG 5,1 měsíce a v rameni s
ependymomem 12,3 měsíce. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky spojenými s léčbou (≥ 10 %) byly
v obou ramenech společně pokles počtu neutrofilů (6 pacientů [20,7 %] a intrakraniální krvácení (3 pacienti
[10,3 %]) (viz bod 4.8).

Výsledky studie fáze 1/2 s perorálně podávaným sunitinibem u 6 pediatrických pacientů s GIST ve věku až 16 let, kterým byl podáván sunitinib v režimu 4/2 v dávkách mezi 15 mg/m2 denně a 30 mg/m2 denně, a
dostupné publikované údaje (20 pediatrických nebo mladých dospělých pacientů s GIST) prokázaly, že léčba
sunitinibem vedla ke stabilizaci onemocnění u 18 z 26 pacientů (69,2 %) po selhání léčby imatinibem nebo s
intolerancí imatinibu (16 z 21 pacientů se stabilním onemocněním) nebo de novo / po operaci (2 z 5 pacientů
se stabilním onemocněním). V rámci této studie fáze 1/2 bylo u 3 ze 6 pacientů pozorováno stabilní
onemocnění a progrese onemocnění (1 pacient dostával neoadjuvantní a 1 pacient dostával adjuvantní
imatinib). V rámci stejné studie byly u 4 ze 6 pacientů (66,7 %) pozorovány nežádoucí účinky spojené s
léčbou 3–4. stupně (3. stupeň – hypofosfatemie, neutropenie a trombocytopenie, každý u 1 pacienta a 4. stupeň
– neutropenie u 1 pacienta). V publikacích jsou navíc u 5 pacientů uváděny tyto nežádoucí účinky přípravku
3. stupně: únava (2), gastrointestinální nežádoucí účinky přípravku (včetně průjmu) (2), hematologické
nežádoucí účinky přípravku (včetně anémie) (2), cholecystitida (1), hypertyreóza (1) a mukozitida (1).

Populační farmakokinetická (PK) analýza a farmakokinetická/farmakodynamická (PK/PD) analýza byla
provedena v daném rozsahu s cílem extrapolovat cílové parametry PK a klíčové parametry bezpečnosti a
účinnosti sunitinibu u pediatrických pacientů s GIST (věk: 6 až 17 let). Tato analýza byla založena na údajích
shromážděných od dospělých s GIST nebo solidními tumory a od pediatrických pacientů se solidními tumory.
Na základě modelačních analýz se neprokázalo, že mladší věk a menší velikost těla negativně ovlivňují
odpověď na expozici sunitinibu v plazmě z hlediska bezpečnosti a účinnosti. Neukázalo se, že poměr přínosů
a rizika sunitinibu je negativně ovlivněn mladším věkem nebo menší velikostí těla, ale je hlavně určován
expozicí léku v plazmě.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se
sunitinibem u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu ledviny nebo ledvinné pánvičky (s
výjimkou nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných buněk, mezoblastického nefromu, renálního
medulárního karcinomu a rhabdoidního tumoru ledviny), (viz bod 4.2).

25
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se
sunitinibem u všech skupin pediatrické populace pro léčbu gastrických, enterických a pankreatických NET (s
výjimkou neuroblastomu, neuroganglioblastomu a feochromocytomu), (viz bod 4.2).