Strimvelis

Farmakoterapeutická skupina: imunostimulancia, jiná imunostimulancia, ATC kód: L03AX

Mechanismus účinku
Po infuzi se CD34+ buňky včlení do kostní dřeně, kde obohatí hematopoetický systém o podíl buněk,
který exprimuje farmakologicky aktivní hladiny enzymu ADA.

Po úspěšném přihojení štěpu u pacienta se očekává, že účinek bude celoživotní.

Farmakodynamické účinky
Jeden rok po léčbě byl medián podílu geneticky modifikovaných buněk u pacientů zařazených
v pivotní studii v periferní krvi 28 % pro CD3+ buňky, 3 roky po léčbě byl medián podílu geneticky modifikovaných buněk v periferní
krvi 30 % geneticky upravených buněk v periferní krvi v 8. roce u pacientů zařazených do dlouhodobého
sledování byl 97 % CD3+.

Přítomnost transgenu vede ke zvýšení exprese ADA. Jeden rok po léčbě byl medián aktivity proteinu
ADA krvi 181,2 proteinu 80,6 sledování po dobu 8 let.

Klinická účinnost a bezpečnost
Celkem 18 pacientů s ADA-SCID bylo léčeno přípravkem Strimvelis v rámci otevřené pivotní studie
a specifického léčebného programu Strimvelis v rozmezí 0,9 x 106 – 18,2 x 106 CD34+ buněk/kg. Všichni pacienti dostávali před genovou
terapií přípravnou léčbu busulfanem; většina dostala celkovou dávku 4 mg/kg intravenózně
během 2 po sobě jdoucích dnů před infuzí CD34+. Čtyři pacienti byli po neúspěšné transplantaci
kmenových buněk od haploidentického dárce a 15 z 18 pacientů dostávalo dříve substituční
enzymatickou léčbu bovinní adenosindeaminázou modifikovanou polyethylenglykolem Pacientům, kteří dříve dostávali PEG-ADA, byla tato léčba ukončena 10 až 22 dní před léčbou
přípravkem Strimvelis. Medián věku v rámci programu byl 1,7 roku muži. 83 % byli běloši původu
Pacienti léčení v pivotní studii
Účinnost přípravku Strimvelis byla hodnocena v 3leté otevřené prospektivní studii u dětí, u nichž
chyběl příbuzný dárce kmenových buněk s odpovídajícím HLA a které neodpovídaly adekvátně na
léčbu PEG-ADA, netolerovaly ji, nebo k ní neměly přístup.

Výsledky ve 3. roce u pacientů léčených v pivotní studii jsou uvedeny v Tabulce 1. Léčba přípravkem
Strimvelis vedla ke 100% přežití 3 roky po podání, snížení podílu závažných infekcí, zvýšení
T lymfocytů červených krvinkách

Tabulka 1 Výsledky ve 3. roce u ITT populace v pivotní studii*
Cílový parametr Výchozí stav/před
léčboua
RokPřežití
n
%

Neuplatňuje se

100 %
Závažné infekce 
Podíl závažných infekcí na pacientorok
pozorování
1,01
0,38c T-lymfocyty medián
88,0
828,0 %dAXP < 100 nmol/ml po podání
přípravku Strimvelisd
n
%


Neuplatňuje see


100 %
*transplantaci hematopoetických kmenových buněk.
a Pro T lymfocyty založeno na celém období před léčbou pro závažné infekce retrospektivněpočet T lymfocytů.
b Založeno na 3letém období po léčbě pro přežití a závažné infekce a údajích získaných při
návštěvě po 3 letech pro T lymfocyty a dAXP. Pacient č. 8 odstoupil ze studie před návštěvou
po 3 letech, tudíž pro něj nejsou k dispozici údaje o T lymfocytech a dAXP.
c Závažné infekce jsou ty, které vyžadují hospitalizaci nebo prodloužení hospitalizace. 3měsíční
období hospitalizace bezprostředně po genové terapii bylo z tohoto výpočtu vyloučeno.
d dAXP = dAMP + dADP + dATP. Výsledné hodnoty dAXP jsou založeny na analýze odpovědí
u pacientů po genové terapii, kteří dosáhli definované metabolické detoxikace, výchozí hodnoty
jsou proto neaplikovatelné.
e Ve výchozím stavu mělo 9 z 11 dostávali PEG-ADA.

Funkce T buněk: U pacientů léčených v pivotní studii byla proliferace T buněk prokázána odpovědí na
stimulaci anti-CD3 protilátkami přetrvávaly i ve 3. roce. Zjištění, že TREC krvi byly zvýšeny oproti výchozí hladině v 1. roce a jejich přetrvávání ve 3. roce po léčbě spolu se skutečností, že u všech pacientů byly po
genové terapii jednou nebo víckrát prokázány polyklonální V-beta řetězce, představují další podpůrný
důkaz funkčního vývoje T buněk.

Funkce B buněk: Všech 12 pacientů zařazených v pivotní studii bylo v době screeningu léčeno IVIG
a u 7 pacientů
Dlouhodobé sledování
100% přežití bylo pozorováno u všech 12 pacientů léčených během pivotní studie a také u 18 pacientů
v integrované analýze, s mediánem sledování v trvání přibližně 12 let. Přežití bez intervence v této
pivotní populaci [definované jako přežití bez potřeby dlouhodobého PEG-ADA nebo transplantace kmenových buněk] bylo 92 % pro integrovanou populaci]. U jednoho pacienta léčeného v pilotní studii nebyly k dispozici údaje
o opětovném nasazení PEG-ADA, proto byl vyřazen ze sledování přežití bez intervence v integrované
populaci. Dlouhodobá léčba PEG-ADA z nich byla následně provedena transplantace kmenových buněk od příbuzného dárce a jeden pacient
zůstal na dlouhodobé léčbě PEG-ADA. U dalšího pacienta bylo zapotřebí přechodné podávání
PEG-ADA z důvodu autoimunitní reakce
U těchto pacientů léčených v pivotní studii a v dlouhodobém sledování infekcí snižoval v průběhu doby sledování
Tabulka 2 Kumulativní podíl závažných infekcí na osobu/rok expozice LTFU ITT populace
Před
léčbou
Po léčbě
Časové
období
n/a 3 měsíce
– 1 rok
Až 2 roky Až 3 roky Až 4 roky Až 5 let Až 6 let Až 7 let Až 8 let
Počet
pacientů
17 17 17 17 16 15 15 15 Počet
závažných
infekcí
40 11       
3RGtO
]iYDåQêFK
LQIHNFtRVREXURN
        

Bez údajů od jednoho pacienta získaných v Pilotní studii 1, který nebyl sledován do 13 let po genové terapii.
n/a – neuplatňuje se