Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nostiriazyn 100 mg tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka s řízeným uvolňováním obsahuje 25 mg makrokrystalického nitrofurantoinu a 80,7 mg
monohydrátu nitrofurantoinu, odpovídající 75 mg nitrofurantoinu.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 73,50 mg laktózy a 34,56 mg sacharózy s kukuřičným škrobem (obsahující
32,84 mg sacharózy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka s řízeným uvolňováním.

Tobolka o délce 19,4 mm a šířce 6,91 mm, s modrým neprůhledným víčkem s bílým inkoustovým
potiskem „NTRF“ a žlutým neprůhledným tělem.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Nostiriazyn je indikován k použití dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 12 let k léčbě
akutních nekomplikovaných infekcí dolních močových cest způsobených mikroorganismy citlivými
na nitrofurantoin (viz bod 5.1).

Je třeba se řídit oficiálními doporučeními ohledně správného používání antibakteriálních přípravků.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí a dospívající ve věku od 12 let
Dospělí a dospívající ve věku od 12 let mají užívat 2 tobolky denně: 1 tobolku ráno a 1 tobolku večer
(1 tobolku každých 12 hodin).
Obvyklá délka léčby je 7 dní nebo alespoň další 3 dny poté, kdy již není detekovatelná infekce v moči.

Děti ve věku do 12 let
Přípravek Nostiriazyn obsahuje fixní dávku a není vhodný pro děti. Pro malé děti se má zvážit použití
jiných na trhu dostupných léčivých přípravků obsahujících nitrofurantoin.
Nitrofurantoin je kontraindikován u novorozenců.

Způsob podání
Perorální podání.

Přípravek Nostiriazyn se užívá nejlépe s jídlem nebo ihned po jídle nebo s mlékem nebo jogurtem.
Tím se zajistí nejvyšší možná biologická dostupnost a optimalizuje se gastrointestinální snášenlivost.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Nostiriazyn je kontraindikován:
- u pacientů se známou hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1;
- u pacientů s poruchou funce ledvin (eGFR nižší než 45 ml/min) nebo se zvýšenou sérovou
hladinou kreatininu;
- u pacientů s deficitem glukózo-6-fosfát dehydrogenázy (G6PD);
- u pacientů s akutní porfyrií;
- u dětí ve věku do 3 měsíců z důvodu teoretické možnosti hemolytické anemie u plodu nebo u
novorozence v důsledku nezralých erytrocytových enzymových systémů;
- u pacientů, kteří měli v minulosti plicní nebo jaterní reakci nebo periferní neuropatii při užívání
nitrofurantoinu nebo jiných nitrofuranů.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dlouhodobé užívání nitrofurantoinu se nedoporučuje. Během léčby nitrofurantoinem se mohou
vyskytnout plicní a jaterní komplikace, které mohou být život ohrožující (viz bod 4.8). V případě
výskytu těchto reakcí se má léčba okamžitě ukončit a mají se přijmout nezbytná opatření.

U pacientů léčených furantoinem byly pozorovány akutní, subakutní a chronické plicní reakce.
Objeví-li se tyto reakce, musí se podávání nitrofurantoinu okamžitě ukončit.

Chronické plicní reakce (včetně plicní fibrózy a difuzní intersticiální pneumonitidy) se mohou
rozvinout nevyzpytatelně, často u starších pacientů. Vyžaduje se pečlivé sledování stavu plic u
pacientů, kteří jsou léčeni dlouhodobě (zejména u starších pacientů).

Hepatotoxicita
Pacienty je potřeba pečlivě sledovat pro známky hepatitidy (zvláště při dlouhodobém používání).
Zřídka se objevují jaterní reakce včetně hepatitidy, autoimunní hepatitidy, cholestatické žloutenky,
chronické aktivní hepatitidy a nekrózy jater. Byla hlášena i úmrtí. Nástup chronické aktivní hepatitidy
může být nenápadný, pacienti mají být pravidelně sledováni s ohledem na změny v biochemických
testech, které mohou poškození jater indikovat. Pokud se hepatitida objeví, musí být přípravek
okamžitě vysazen a musí být přijata příslušná opatření.

Již existující stavy mohou maskovat nežádoucí účinky na plíce a játra. Nitrofurantoin se má používat
s opatrností u pacientů s onemocněním plic, poruchou funkce jater, neurologickými poruchami nebo
alergickou diatézou.

Během dlouhodobé léčby se mají pacienti sledovat pro jaterní a plicní příznaky nebo jiné známky
toxicity. Jestliže se objeví nevysvětlitelné plicní, hepatotoxické, hematologické nebo neurologické
příznaky, ukončete léčbu nitrofurantoinem.

Nitrofurantoin není účinný v léčbě parenchymálních infekcí solitární funkční ledviny. Při
opakovaných a závažných případech je nutno vyloučit infekci způsobenou chirurgickým výkonem.

Vyskytla se periferní neuropatie, která se může stát závažnou nebo ireverzibilní a může být život
ohrožující (obvykle se rozvíjí během 2 měsíců léčby). Proto má být léčba ukončena při prvních
známkách nervového postižení (parestezie, slabost). Riziko rozvoje periferní neuropatie zvyšují stavy
jako porucha funkce ledvin, anemie, diabetes mellitus, alkoholismus, porucha rovnováhy elektrolytů,
nedostatek vitaminu B (zejména nedostatek folátu) nebo stavy vyčerpání.

Po užívání nitrofurantoinu může být moč zbarvena žlutě nebo hnědě.
Pacienti užívající nitrofurantoin jsou náchylní k falešně pozitivnímu nálezu glukózy v moči (pokud
jsou testováni na redukční látky).

U pacientů s podezřením na deficit glukózo-6-fosfát dehydrogenázy se při známkách hemolýzy má
podávání nitrofurantoinu ukončit (deficitem glukózo-6-fosfát dehydrogenázy trpí 10 % z černošské
populace černošských potomků a malé procento středomořské a blízkovýchodní etnické skupiny).

Gastrointestinální reakce lze minimalizovat užitím přípravku s jídlem nebo mlékem nebo úpravou
dávky.

Pomocné látky
Přípravek Nostiriazyn obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.

Přípravek Nostiriazyn obsahuje sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento
přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na nitrofurantoin:
- Jídlo a látky, které zpomalují vyprazdňování žaludku, zvyšují biologickou dostupnost
nitrofurantoinu pravděpodobně jeho lepším rozpuštěním v žaludeční šťávě.
- Inhibitory karboanhydrázy a látky alkalizující moč mohou snížit antibakteriální účinnost
nitrofurantoinu.
- Trikřemičitan hořečnatý podávaný současně s nitrofurantoinem snižuje absorpci nitrofurantoinu.
- Může existovat antagonismus mezi chinolony a nitrofurantoinem, současné použití se
nedoporučuje.
- Probenecid a sulfinpyrazon mohou snížit renální exkreci nitrofurantoinu.

Účinky nitrofurantoinu na jiné léčivé přípravky/laboratorní testy:
- Perorální vakcína proti břišnímu tyfu: antimikrobiální látky inaktivují perorální tyfovou vakcínu.
- Nitrofurantoin může ovlivnit některé laboratorní testy. Mohou se objevit falešně pozitivní testy
nebo falešně vysoké hodnoty při testech glukózy v moči založených na redukci síranu
měďnatého, jako jsou Benediktovo reagens a Clinitest (Ames). Nicméně není žádná interference
s testem Clinistix.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen nenaznačují žádné teratogenní (malformační)
účinky nebo fetální/neonatální toxicitu nitrofurantoinu. Studie na zvířatech nenaznačují reprodukční
toxicitu v klinicky relevantních dávkách.

Nitrofurantoin lze v těhotenství podávat, pokud je předepsán lékařem.
Nicméně vzhledem k potenciálnímu riziku hemolýzy nezralých erytrocytů malých dětí se nemá
podávat během porodu a při porodu.

Kojení
Nitrofurantoin se vylučuje do lidského mateřského mléka. Je nepravděpodobné, že by malá množství
v mateřském mléce způsobila hemolytickou anemii u kojených dětí s deficitem glukózo-6-fosfát
dehydrogenázy. Nitrofurantoin lze během kojení podávat.

Fertilita
Při podání vyšších než terapeutických dávek byla u mužů pozorována přechodná zástava
spermatogeneze a snížení počtu spermií. Klinické dávky nebyly spojeny s mužskou infertilitou. Ve
studiích na zvířatech nebylo pozorováno žádné snížení fertility. Při vysokých dávkách bylo u potkanů
pozorováno dočasné zastavení spermatogeneze.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nitrofurantoin může způsobit závratě a somnolenci. Pokud se tyto stavy objeví, pacient nemá řídit ani
obsluhovat stroje, dokud tyto příznaky nevymizí.

4.8 Nežádoucí účinky

Seznam nežádoucích reakcí je uveden níže podle tříd orgánových systémů. Frekvence nežádoucích
reakcí je definována podle následucící konvence: velmi časté (1/10), vzácné (1/10 000 až <1/1 000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí reakce hlášené pro nitrofurantoin

Třída orgánových systémů
MedDRA
Frekvence Nežádoucí reakce
Infekce a infestace Není známo Sialoadenitida
Poruchy krve a lymfatického
systému Vzácné
Agranulocytóza, eozinofilie, leukopenie,
granulocytopenie, trombocytopenie. aplastická
anemie, megaloblastická anemiePoruchy imunitního systému
Vzácné Exfoliativní dermatitida, erythema multiforme (včetně Stevensova-Johnsonova syndromu)
Není známo
Alergické kožní reakce jako makulopapulární,
erytematózní nebo ekzémové erupce, kopřivka,
vyrážka, angioedém. Lupus-like syndrom
(spojený s plicními reakcemi), anafylaktické
reakce, kožní vaskulitida
Poruchy metabolismu a výživy Vzácné Anorexie
Psychiatrické poruchy2 Není známo Deprese, euforie, zmatenost, psychotické reakce, bolest hlavyPoruchy nervového systému
Velmi časté Idiopatická intrakraniální hypertenze
Není známo
Periferní neuropatie (včetně optické neuritidy)
s příznaky zahrnujícími jak senzorické tak i
motorické postižení, které se může stát
závažným nebo ireverzibilním, optická
neuritida, nystagmus, závratě, somnolence
Srdeční poruchy Vzácné Kolaps, cyanóza
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy Není známo
Akutní plicní reakce3 včetně horečky, zimnice4,
bolesti na hrudi, dyspnoe, kašle, plicní infiltrace
s konsolidací nebo pleurálním výpotkem5 na rtg
plic, eozinofilie;
subakutní plicní reakce včetně horečky,
eozinofilie;
chronické plicní reakce včetně horečky,
zimnice, kašle, dyspnoe6, DRESS-syndrom
Třída orgánových systémů
MedDRA
Frekvence Nežádoucí reakce
Gastrointestinální poruchy
Vzácné Nauzea
Není známo Zvracení, bolest břicha, průjem, pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné Cholestatická žloutenka, chronická aktivní hepatitidaNení známo Autoimunitní hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Alopecie (krátkodobá)
Není známo Kožní vaskulitida
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté Superinfekce houbami nebo rezistentními mikroorganismy (jako např. Pseudomonas8)
Není známo Intersticiální nefritida
Vrozené, familiární a genetické
vady Vzácné
Hemolytická anemie / anemie z deficitu
glukózo-6-fosfát dehydrogenázy
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace Není známo Astenie, artralgie
Léčba má být ukončena, krevní hodnoty se obvykle vrátí na normální hodnoty.
Léčba má být přerušena při prvních známkách neurologických a/nebo psychologických příznaků.
Jestliže se objeví některá z uvedených plicních reakcí, podávání tohoto léčivého přípravku má být ukončeno.
Akutní plicní reakce se obvykle objevují během prvního týdne léčby a po ukončení léčby jsou reverzibilní.
Prokázané rtg diagnostikou.
Chronické plicní reakce se vzácně vyskytují u pacientů užívajících nepřetržitou léčbu po dobu 6 měsíců nebo
déle a častěji se vyskytují u starších pacientů. Plicní reakce jsou někdy doprovázeny změnami na EKG. Funkce
plic může být trvale poškozena i po ukončení léčby.
Byly hlášeny fatální případy. Cholestatická žloutenka je obecně spojena s krátkodobou léčbou (obvykle do týdnů). Chronická aktivní hepatitida, ojediněle vedoucí k nekróze, je obecně spojena s dlouhodobou léčbou
(obvykle 6 měsíců). Při prvních známkách hepatotoxicity má být léčba ukončena. Viz bod 4.4.
Tyto (infekce) jsou omezené na genitourinární trakt, protože nikde jinde v těle se suprese normální bakteriální
flory neobjevuje.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Příznaky a známky předávkování zahrnují podráždění žaludku, nauzeu a zvracení.

Léčba
Neexistuje žádné specifické antidotum, nitrofurantoin však může být v případě nutnosti odstraněn
hemodialýzou. Standardní léčba v případě nedávného požití (před méně než 1 hodinou) zahrnuje
vyvolání zvracení nebo výplach žaludku. Doporučuje se monitorovat úplný krevní obraz, funkce jater
a plicní funkce. Pro podporu exkrece nitrofurantoinu močí se má udržovat vysoký příjem tekutin.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, ATC kód: J01XE
Mechanismus účinku
Nitrofurantoin patří do skupiny nitrofuranů. Terapeuticky aktivních koncentrací se dosahuje pouze
v moči. Antibakteriální účinnost nitrofurantoinu je nejvyšší v kyselé moči, hodnoty pH moči vyšší než
mohou způsobit ztrátu účinnosti. Přesný mechanismus účinku je neznámý. Je popsáno několik
mechanismů účinku. Nitrofurantoin inhibuje množství bakteriálních enzymů. Rovněž inhibuje
ribozomální bílkoviny a tak způsobuje kompletní inhibici bakteriální syntézy bílkovin. Nitrofurantoin
může rovněž způsobit poškození DNA.

Rezistence
Během léčby nitrofurantoinem se rezistence rozvíjí zřídka, pravděpodobně kvůli tomu, že
nitrofurantoin má několik mechanismů účinku. Rezistence se může objevit v případě dlouhodobé
léčby. U bakterie E.coli byla hlášena plazmidy kódovaná rezistence. Snížená citlivost byla pozorována
u střevních bakterií produkujících beta-laktamázu s rozšířeným spektrem (ESBL). Rezistence může
být způsobena ztrátou reduktázy nitrofuranu, která vytváří aktivní metabolity.

Hraniční hodnoty
Klinické hraniční hodnoty pro minimální inhibiční koncentraci (MIC) dle Evropské komise pro
testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) jsou uvedeny níže.

Hraniční hodnota MIC (mg/l)
Staphylococcus saprophyticus
(pouze nekomplikované infekce močových cest) S ≤64, R >64 mg/l
Enterococcus faecalis
(pouze nekomplikované infekce močových cest) S ≤64, R >64 mg/l
Streptococcus agalactiae
(pouze nekomplikované infekce močových cest) S ≤64, R >64 mg/l
Escherichia coli
(pouze nekomplikované infekce močových cest) S ≤64, R >64 mg/l

Následující seznam obsahuje přehled pro indikci relevantních mikroorganismů:
Obvykle citlivé druhy:
Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus saprophyticus
Enterococcus faecalis
Escherichia coli

Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence:
Citrobacter spp.
Enterobacter spp.
Klebsiella spp.

Přirozeně rezistentní organismy:
Proteus spp.
Pseudomonas spp.
Serratia spp.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Klinická farmakologie
Jedna tobolka přípravku Nostiriazyn obsahuje dvě formy nitrofurantoinu. Dvacet pět procent (25 %)
dávky je makrokrystalický nitrofurantoin, který se rozpouští a absorbuje pomaleji než mikrokrystaly
nitrofurantoinu. Zbývajících 75 % dávky je mikrokrystalický nitrofurantoin obsažený v práškové
směsi, která při expozici žaludečním a střevním tekutinám vytváří gelovou hmotu, což má za následek
řízené uvolňování léčivé látky v průběhu času.

Absorpce
Nitrofurantoin se rychle vstřebává v horní části tenkého střeva. Absorpci zvyšuje užívání s jídlem nebo
mlékem. Plazmatické koncentrace v terapeutických dávkách jsou nízké s vrcholovou hodnotou
obvykle nižší než 1 μg/ml.

Distribuce
Nitrofurantoin se z 60-77 % váže na plazmatický albumin. Distribuce probíhá v intracelulárním a
extracelulárním tkáňovém prostoru. Malé množství nitrofurantoinu může procházet placentou.

Biotransformace
Přibližně 60 % podané dávky nitrofurantoinu se primárně metabolizuje enzymatickou cestou na
antimikrobiálně inaktivní aminofurany, které mohou způsobit změnu zabarvení moči do hněda.

Eliminace
Poločas v krvi nebo plazmě se odhaduje na přibližně 60 minut. Přibližně 20-25 % ze 2 denních dávek
nitrofurantoinu se objevuje v nezměněné formě v moči. Průměrně je v moči dosaženo vrcholových
koncentrací více než 100 μg/ml.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nitrofurantoin nebyl kancerogenní při podávání samicím potkanů kmene Holtzman po dobu 44,týdnů nebo samicím potkanů kmene Sprague-Dawley po dobu 75 týdnů. Dvě dlouhodobá biologická
hodnocení u hlodavců s použitím samců a samic potkamů kmene Sprague-Dawley a dvě dlouhodobá
biologická hodnocení u švýcarských myší a myší kmene BDF1 neodhalila žádné důkazy
kancerogenity.

Nitrofurantoin vykázal kancerogenní aktivitu u samic myší kmene B6C3F1, což se projevilo zvýšenou
incidencí tubulárních adenomů, smíšených benigních tumorů a ovariálních tumorů z granulózových
buněk. U samců potkanů kmene F344/N byla zaznamenána zvýšená incidence neobvyklých
neoplazmat ledvinových tubulárních buněk, osteosarkomů a neoplazmat podkožní tkáně. V jedné
studii zahrnující subkutánní podání nitrofurantoinu v dívce 75 mg/kg březím myším samicím, byly
v generaci F1 pozorovány plicní papilární adenomy neznámého významu.

Bylo prokázáno, že nitrofurantoin vyvolává bodové mutace u některých kmenů Salmonella
typhimurium a dopředné mutace u buněk myšího lymfomu L5178Y. Nitrofurantoin vyvolal zvýšené
počty výměn sesterských chromatid a chromozomálních aberací ovariálních buněk křečíka čínského,
ale ne v kulturách lidských buněk. Výsledky hodnocení recesivní pohlavně vázané letality u octomilky
(Drosophila) byly negativní po podání nitrofurantoinu v krmení nebo injekcí. Ve zkoumaných
modelech u hlodavců nitrofurantoin nevyvolával dědičné mutace.

Význam nálezů kancerogenity a mutagenity ve vztahu k terapeuticému užití u člověka není znám.

Podání vysokých dávek nitrofurantoinu potkanům způsobilo dočasné zastavení spermatogeneze, které
je reverzibilní po ukončení podávání přípravku. U zdravých mužů mohou dávky 10 mg/kg/den nebo
vyšší za některých nepředvídatelných okolností způsobit mírnou až středně závažnou zástavu
spermatogeneze a snížení počtu spermií.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
Mastek (E 553b)
Kukuřičný škrob
Karbomer 971P
Povidon K30 (E 1201)
Monohydrát laktózy
Sacharóza
Magnesium-stearát (E 470b)

Tobolka:
Žlutý oxid železitý (E 172)
Černý oxid železitý (E 172)
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina
Indigokarmín (E 132)

Potiskový inkoust:
Šelak (E 904)
Propylenglykol (E 1520)
Koncentrovaný roztok amoniaku (E 527)
Čištěná voda
Hydroxid draselný (E 525)
Oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

18 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabička obsahující PVC/Aclar/Al blistry.

Velikosti balení 2 tobolky, 14 tobolek nebo 20 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.




7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AS Olainfarm
Rupnicu iela 5, Olaine, LV-2114, Lotyšsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

42/537/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 5.