Lemtrada

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA34.

Mechanismus účinku

Alemtuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka odvozená z rekombinantní DNA zaměřená proti
povrchovému glykoproteinu CD52 o hmotnosti 21–28 kD. Alemtuzumab je protilátka typu IgG1 kappa
s lidskou variabilní částí a konstantními oblastmi. Oblasti určující komplementaritu pocházejí z myší

Alemtuzumab se váže na CD52, povrchový antigen přítomný ve vysokých hladinách na T plazmatických buňkách nebo kmenových buňkách kostní dřeně je CD52 detekován jen velmi málo nebo
vůbec. Alemtuzumab účinkuje prostřednictvím buněčné cytolýzy závislé na protilátkách a komplementem
zprostředkované lýzy po navázání na buněčný povrch T a B lymfocytů.

Mechanismus, jakým přípravek LEMTRADA uplatňuje svůj účinek u RS, není zcela vysvětlen. Výzkumy
však ukazují na imunomodulační účinky prostřednictvím deplece a repopulace lymfocytů, včetně:

- Alterací v počtu, proporcích a vlastnostech některých podskupin lymfocytů po léčbě.
- Zvýšeného zastoupení podskupin regulačních T buněk.
- Zvýšeného zastoupení paměťových T a B lymfocytů.
- Přechodných účinků na složky vrozené imunity
Snížení hladiny cirkulujících B a T buněk prostřednictvím přípravku LEMTRADA a následná repopulace
mohou snížit riziko relapsu, což v konečném důsledku zpozdí progresi onemocnění.

Farmakodynamické účinky

Přípravek LEMTRADA ničí cirkulující T a B lymfocyty po každém léčebném cyklu; nejnižší hodnoty byly
pozorovány 1 měsíc po léčebném cyklu dochází v průběhu času k repopulaci s obnovou B buněk dokončenou obvykle do 6 měsíců. Počty CD3+
a CD4+ lymfocytů narůstají směrem k normálu pomaleji, ale obecně se do 12 měsíců po léčbě nevrátí

k výchozí hodnotě. Přibližně 40 % pacientů mělo celkový počet lymfocytů na spodním limitu normálu
LLN za 12 měsíců po každém cyklu léčby.

Neutrofily, monocyty, eozinofily, bazofily a NK buňky jsou přípravkem LEMTRADA ovlivněny pouze
přechodně.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost alemtuzumabu byly hodnoceny u pacientů s RRRS ve 3 randomizovaných, pro
hodnotitele zaslepených klinických studiích s aktivním komparátorem a v 1 nekontrolované, pro hodnotitele
zaslepené následné studii.

Design studie/demografické údaje pro studie 1, 2, 3 a 4 jsou uvedeny v tabulce
Tabulka 2: Design studií 1,2, 3 a 4 výchozí charakteristiky
Studie 1 Studie 2 Studie Název studie CAMMS323 Kontrolovaná,
randomizovaná, pro
hodnotitele zaslepená
Kontrolovaná,
randomizovaná, pro
hodnotitele zaslepená,
se zaslepenou dávkou
Kontrolovaná, randomizovaná,
pro hodnotitele zaslepená
Anamnéza onemocnění
Pacienti s aktivní RS, definovanou alespoň 2 relapsy
během předchozích 2 let.
Pacienti s aktivní RS, definovanou
alespoň 2 relapsy během předchozích
let a 1 nebo více lézemi zvyšujícími
kontrast
Trvání 2 roky 3 roky‡
Studijní populace Dosud neléčení pacienti
Pacienti s neadekvátní
odpovědí na předchozí
léčbu*
Dosud neléčení pacienti
Výchozí charakteristiky
Průměrný věk onemocnění 2,0/1,6 roku 4,5/3,8 roku
1,5/1,3 roku
Průměrné trvání předchozí
léčby RS Žádné
% dostávajících ≥ 2 předchozí
léčby RS Neuplatňuje se. 28 %
Neuplatňuje se.
Průměrné skóre EDSS na
počátku 2,0 2,7 1, Studie Název studie CAMMSDesign studie Nekontrolovaná, pro hodnotitele zaslepená, následná studie
Studijní populace Pacienti, kteří se účastnili CAMMS223, CAMMS323, nebo CAMMSTrvání prodloužení 4 roky
* Definováno jako pacienti, kteří prodělali alespoň 1 relaps během léčby beta interferonem nebo
glatiramer-acetátem poté, co byli na léčbě tímto léčivým přípravkem nejméně 6 měsíců.
‡ Primární cílový parametr studie byl stanoven na 3 roky. Další sledování poskytlo údaje s mediánem 4,roku

Výsledky ze studií 1 a 2 jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Klíčové klinické a MRI cílové parametry ze studií 1 a Studie 1 Studie Název studie
CAMMS323
CAMMS32400507
Klinické cílové parametry
LEMTRADA
12 mg
SC IFNB-1a
LEMTRADA
12 mg
SC IFNB-1a
Výskyt relapsu1
Roční výskyt relapsů
0,
0,
0,
0, Poměr frekvence Snížení rizika
0,45 54,0,51 49,Postižení1
[CDW]2 Pacienti s 6měsíčním CDW


8,0 %


11,1 %


12,7 %



21,1 %
Poměr rizik
0,70 0,58 Pacienti, kteří jsou ve 2. roce bez
relapsu



77,6 %

58,7 %

65,4 %

46,7 %
Změna od základní hodnoty v
EDSS ve 2. Roce

-0,14 0,02
-0,14 0,01
-0,17 0,05
0,24 0,41MRI cílové parametry Medián % změny v objemu léze
T2 dle MRI

-9,3 0,2-6,5 -1,Pacienti s novými nebo
zvětšujícími se lézemi T2 během
2. roku

48,5 %
57,6 % 46,2 %
67,9 %
Pacienti s lézemi zvýrazněnými
gadoliniem během 2. roku

15,4 %
27,0 % 18,5 %
34,2 %
Pacienti s novými Thypointenzivními lézemi během 2.
roku

24,0 %
31,4 % 19,9 %
38,0 %
Medián % změny frakce
mozkového parenchymu

-0,-1,488 -0,-0,1 Koprimární cílové parametry: ARR a CDW. Studie byla prohlášena za úspěšnou, pokud byl
splněn alespoň jeden ze dvou koprimárních cílových parametrů.
CDW byla definována jako zvýšení alespoň 1 bodu na škále EDSS z jejího základního skóre ≥
1,0 Odhadováno pomocí smíšeného modelu pro opakovaná měření.



Obrázek 1: Doba do 6měsíčního potvrzeného zhoršení postižení ve studii 2

Závažnost relapsu
V souladu s účinkem na četnost relapsů podpůrné analýzy ze studie 1 LEMTRADA 12 mg/den vedl u jím léčených pacientů k významně nižšímu počtu závažných relapsů
snížení, p < 0,0001Podpůrné analýzy ze studie 2 léčených pacientů k významně nižšímu počtu závažných relapsů nižšímu počtu relapsů, jež následně vedly k léčbě steroidy
Potvrzené zlepšení postižení Doba do nástupu CDI byla definována jako snížení alespoň jednoho bodu na škále EDSS z jejího základního
skóre ≥ 2, které se udrželo alespoň po dobu 6 měsíců. CDI je měřítkem pro trvalé zlepšení postižení. Ve
studii 2 dosáhlo CDI 29 % pacientů léčených přípravkem LEMTRADA, zatímco u pacientů léčených
subkutánně IFNB-1a dosáhlo tohoto cílového parametru pouze 13 %. Rozdíl byl statisticky významný

Studie 3 s RRRS v průběhu 3 let. Pacienti měli při vstupu do studie EDSS od 0–3,0, nejméně 2 klinické epizody RS v
předchozích 2 letech a ≥ 1 gadoliniem zvýrazněnou lézi. Pacienti předtím nedostávali léčbu na RS. Pacienti
byli léčeni přípravkem LEMTRADA 12 mg/den denně po dobu 5 po sobě jdoucích dnů v 0. měsíci a po dobu 3 dnů v 12. měsíci nebo subkutánně IFNB-
1a 44 μg přípravkem LEMTRADA 12 mg/den nebo 24/mg den po dobu 3 dnů ve 24. měsíci.

Po 3 letech přípravek LEMTRADA snížil riziko 6měsíčního CDW o 76 % 0,545], p < 0,0006v porovnání se subkutánním IFNB-1a. Přípravek LEMTRADA 12 mg/den vedl k významně nižším skóre
EDSS
V podskupině pacientů s RRRS se 2 nebo více relapsy v předchozím roce a alespoň 1 Gd-zvýrazněnou Tlézí na začátku studie činila roční míra recidiv 0,26 LEMTRADA Tato analýza zahrnuje pouze údaje ze studií fáze 3 algoritmech MR zobrazení mezi studiemi fáze 2 a fáze 3. Tyto výsledky byly získány z post hoc analýzy a
mají být interpretovány s obezřetností.


Dlouhodobé údaje o účinnosti
Studie 4 byla multicentrická, otevřená, pro hodnotitele zaslepená rozšiřující studie účinnosti a bezpečnosti
fáze 3 pro pacienty s RRRS, kteří se účastnili studie 1, 2 nebo 3 dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti přípravku LEMTRADA. Studie zachycuje účinnost a bezpečnost
s mediánem 6 let od vstupu do studií 1 a 2. Pacienti v rozšiřující studii dostali další léčebné cykly přípravku LEMTRADA na základě dokumentace obnovené aktivity onemocnění,
definované jako výskyt ≥ 1 relapsu RS a/nebo ≥ 2 nových nebo zvětšujících se mozkových nebo spinálních
lézí zjištěných magnetickou rezonancí. Další cykly léčby přípravkem LEMTRADA byly podávány takto:
12 mg/den po dobu 3 po sobě jdoucích dnů léčebném cyklu.

Celkem 91,8 % pacientů léčených přípravkem LEMTRADA 12 mg ve studiích 1 a 2 bylo zařazeno do studie
4. Studii dokončilo 82,7 % těchto pacientů. Přibližně polovina LEMTRADA 12 mg/den ve studii 1 a 2, kteří byli zařazeni do studie 4, dostávala během prvních 6 let
následného sledování pouze počáteční dva léčebné cykly přípravku LEMTRADA a žádnou jinou léčbu
modifikující onemocnění.

Celkem 46,6 % pacientů původně léčených přípravkem LEMTRADA 12 mg/den ve studii 1 nebo 2 byly
podávány další léčebné cykly na základě zdokumentované aktivity onemocnění RS rozhodnutí ošetřujícího lékaře o zahájení další léčby. Žádné charakteristiky při vstupu do studie
neidentifikovaly pacienty, kterým by byl později podán jeden nebo více dalších léčebných cyklů.

Během 6 let od úvodní léčby přípravkem LEMTRADA vykazovali následně sledovaní pacienti výskyt
relapsů RS, tvorbu lézí na mozku na MRI a ztrátu objemu mozku v souladu s léčebnými účinky přípravku
LEMTRADA během studie 1 a 2 jakož i převážně stabilní nebo zlepšené skóre invalidity.
Včetně sledování ve studii 4, měli pacienti původně léčení přípravkem LEMTRADA ve studii 1 a 2 ARR
0,17 a 0,23; CDW bylo pozorováno u 22,3 % a 29,7 %, zatímco 32,7 % a 42,5 % dosáhlo CDI. V každém
roce studie 4 vykazovali i nadále pacienti z obou studií malé riziko vzniku nových lézí T2 nebo gadolinium vychytávajících lézí parenchymu mozku se pohybovala v rozmezí 0,19 % – 0,09 %.

Mezi pacienty, kterým byl podán jeden nebo dva další léčebné cykly přípravkem LEMTRADA, bylo
pozorováno zlepšení ve výskytu relapsů, MRI aktivitě a průměrném skóre invalidity po první nebo druhé
opakované léčbě přípravkem LEMTRADA U těchto pacientů došlo k poklesu ARR z 0,79 v roce před zahájením léčebného cyklu 3 na 0,18 o rok
později a průměrného skóre EDSS z 2,89 na 2,69. Procentuální podíl pacientů s novými nebo zvětšujícími se
lézemi T2 klesl z 50,8 % v roce před zahájením léčebného cyklu 3 na 35,9 % o rok později a podíl pacientů
s novými gadolinium vychytávajícími lézemi klesl z 32,2 % na 11,9 %. Stejná zlepšení ARR, průměrné
EDSS a lézí T2 a gadolinium vychytávajících lézí byla pozorována po léčebném cyklu 4 ve srovnání
s předchozím rokem. Tato zlepšení byla následně zachována, avšak nelze dosáhnout žádných pevných
závěrů, pokud jde o dlouhodobější účinnost pacientů dokončilo studii před dosažením těchto časových bodů.

Přínosy a rizika 5 nebo více léčebných cyklů nebyly zcela prokázány.

Imunogenita
Tak jako u všech léčebných proteinů existuje i zde možnost imunogenity. Údaje odráží procento pacientů,
jejichž výsledky testů pomocí enzymové imunoanalýzy na pevné fázi na protilátky proti alemtuzumabu a byly potvrzeny analýzou s využitím kompetitivní vazby. Pozitivní vzorky
byly dále hodnoceny na známky inhibice in vitro pomocí analýzy průtokovou cytometrií. Pacienti
v klinických studiích s RS měli vzorky séra odebrané 1, 3 a 12 měsíců po každém léčebném cyklu, aby bylo
možné stanovit protilátky proti alemtuzumabu. Přibližně 85 % pacientů dostávajících přípravek
LEMTRADA bylo během studie v testech pozitivní na protilátky proti alemtuzumabu, ≥90 % těchto pacientů
bylo v testech rovněž pozitivní na protilátky, které inhibovaly navázání alemtuzumabu in vitro. U pacientů, u
nichž se vytvořily protilátky proti alemtuzumabu, se tak stalo za 15 měsíců od úvodní expozice. V průběhu léčebných cyklů neexistovala souvislost přítomnosti protilátek proti alemtuzumabu nebo inhibičních

protilátek proti alemtuzumabu a snížení účinnosti, změny ve farmakodynamice ani výskytu nežádoucích
účinků, včetně reakcí spojených s infuzí. Vysoký titr protilátek proti alemtuzumabu pozorovaný u některých
pacientů byl spojen s neúplným vyčerpáním leukocytů po třetím nebo čtvrtém léčebném cyklu. Nebyl však
zjištěn žádný jednoznačný dopad protilátek proti alemtuzumabu na klinickou účinnost nebo bezpečnostní
profil přípravku LEMTRADA.
Incidence protilátek je významně závislá na citlivosti a specificitě analýzy. Dále může být pozorovaná
incidence pozitivity protilátek metodologie analýzy, manipulace se vzorkem, načasováním odběru vzorku, souběžně podávanými léky
a základním onemocněním. Z těchto důvodů může být srovnání incidence protilátek proti přípravku
LEMTRADA s incidencí protilátek proti jiným přípravkům zavádějící.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s alemtuzumabem u dětí od narození do věku 10 let k léčbě roztroušené sklerózy viz bod 4.2
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
LEMTRADA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě RRRS viz bod 4.2