Fotivda

Shrnutí bezpečnostního profilu

Souhrnné údaje o 674 pacientech s pokročilým RCC, kteří pokračovali v užívání tivozanibu jako jejich
počáteční zkušební terapií v pěti hlavních studiích s RCC v monoterapii, byly vyhodnoceny
v celkovém posouzení bezpečnosti a snášenlivosti tivozanibu.

Nejvýznamnějším závažným nežádoucím účinkem byla hypertenze.
K nejčastějším nežádoucím účinkům jakéhokoli stupně patřila hypertenze
V pěti hlavních studiích s RCC v monoterapii bylo podávání tivozanibu ukončeno u celkem
20 pacientů závažné hypertenzi účinky, které vedly ke snížení dávky/přerušení podávání tivozanibu, byla hypertenze U pacientů, kteří užívali tivozanib jako počáteční léčbu, byly hlášeny tři nežádoucí účinky vedoucí
k úmrtí; jedním byla nekontrolovaná hypertenze v podmínkách podezření na předávkování bod 4.9
Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které se objevily u pacientů, kteří pokračovali v užívání tivozanibu jako prvotní
léčby v hodnocené léčbě v pěti studiích s RCC v monoterapii, byly seskupeny a jsou uvedeny níže
zařazením do tříd orgánových systému podle databáze MedDRA a podle závažnosti. Frekvence
výskytu je definována takto: velmi časté < 1/100třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí jejich klesající závažnosti.

Tabulka 1: Tabulkový seznam nežádoucích účinků nežádoucí účinky
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není
známo
Infekce a
infestace

Mykotické
infekce
Pustulózní
vyrážka

Poruchy krve a
lymfatického
systému

Anémie Trombocytopenie
Zvýšení
hemoglobinu

Endokrinní
poruchy

Hypotyreóza Hypertyreóza
Struma
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť k
jídlu
Anorexie
Psychiatrické
poruchy

Insomnie
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Periferní neuropatieZávratě
DysgeusieTranzitorní
ischemická
ataka
Porucha
pamětiSyndrom
posteriorní
reverzibilní
encefalopatie
Porucha oka

Porucha zraku6 Zvýšení slzení
Poruchy ucha a
labyrintu

Závrať
Tinitus
Ušní kongesce
Srdeční poruchy

Infarkt myokardu
TachykardiePlicní edém
Koronární
arteriální
ischemie
Prodloužení
QT intervalu
na EKG

Cévní poruchy Hypertenze KrváceníArteriální
tromboembolismusŽilní
tromboembolismusPerzistentní závažná
hypertenzeNávaly horka Aneurysmata
a arteriální
disekce
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
DušnostDysfonie
Kašel
Epistaxe
Rinorea
Nazální kongesce

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není
známo
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břichaNauzea
Průjem
StomatitidaPankreatitidaDysfagieZvracení
Gastroezofageální reflux
Abdominální distenze
GlositidaGingivitidaDyspepsie
Zácpa
Sucho v ústech
Flatulence
Duodenální
vřed

Poruchy jater a
žlučových cest

Zvýšená hladina
ALT / zvýšená
hladina ASTZvýšená hladina
gamaglutamyltransferázy
Zvýšená hladina
alkalické fosfatázy v krvi

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie/
syndrom ruka-
noha Olupování kůže
ErytémPruritusAlopecie
VyrážkaAknéSuchá kůže
Kopřivka
DermatitdiaHyperhidróza
Xeroderma

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad Artralgie
Myalgie
Muskuloskeletální bolest
na hrudi
Svalová slabost
Poruchy ledvin a
močových cest

Proteinurie
Zvýšená hladina kreatininu
v krvi

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
BolestAstenie
Únava
Bolest na hrudiZimnicePyrexie
Periferní edém
Zánět sliznice
Vyšetření Snížení tělesné
hmotnosti
Zvýšená hladina amylázy
Zvýšená hladina lipázy
Zvýšená hladina
tyreotropního hormonu v
krvi

Nežádoucí účinky z klinických studií jsou uvedeny pomocí frekvencí pro nežádoucí účinky ze všech příčin.
Byly kombinovány následující pojmy:
Struma včetně strumy a toxické uzlové strumy
Periferní neuropatie včetně hyperestezie, hypestezie, mononeuropatie, periferní neuropatie, periferní senzorické
neuropatie a parestezie
Dysgeusie včetně ageusie, dysgeusie a hypogeusie
Porucha paměti včetně amnézie a poruchy paměti
PRES nebyl pozorován u pacientů léčených tivozanibem v pěti studiích monoterapii RCC. Jeden pacient měl PRES
stupně 4 a hypertenzi ve studii AV-951-09-901.
Porucha zraku včetně snížené zrakové ostrosti, rozmazaného vidění a poruchy zraku
Infarkt myokardu Tachykardie včetně sinusové tachykardie, supraventrikulární tachykardie, tachykardie a paroxysmální tachykardie
Krvácení včetně adrenálního krvácení, análního krvácení, krvácení z děložního čípku, krvácení z duodenálního vředu,
krvácení z dásní, hematemézy, hemoptýzy, hemoragické anemie, hemoragické erozivní gastritidy, hemoragické cévní
mozkové příhody, krvácení v ústech, plicního krvácení a krvácení v respiračním traktu
10 Arteriální tromboembolizace včetně akutního infarktu myokardu, arteriální trombózy, trombózy iliakální tepny,
ischemické cévní mozkové příhody, infarktu myokardu a tranzitorní ischemické ataky
11 Žilní tromboembolizace včetně hluboké žilní trombózy, žilní embolizace a plicní embolizace
12 Perzistentní těžká hypertenze včetně hypertenzní krize
13 Návaly včetně návalů a návalů horka
14 Dušnost včetně dušnosti a námahové dušnosti
15 Bolest břicha včetně nepříjemných pocitů v břiše, bolesti břicha, bolesti dolní části břicha, bolesti horní části břicha
a ztvrdnutí břicha
16 Stomatitida včetně nepříjemných pocitů v ústech, poruchy úst a stomatitidy
17 Pankreatitida včetně pankreatitidy a akutní pankreatitidy
18 Dysfagie, včetně dysfagie, odynofagie a orofaryngeální bolesti
19 Glositida včetně glositidy a glosodynie
20 Gingivitida včetně krvácení z dásní, poruchy dásní, bolesti dásní a gingivitidy
21 Zvýšení hladiny alaminaminotransferázy ALT a AST
22 Erytém včetně erytému, generalizovaného erytému a palmárního erytému
23 Pruritus včetně generalizovaného pruritu a pruritu
24 Vyrážka včetně vyrážky, erytematózní vyrážky, generalizované vyrážky, makulopapulózní vyrážky, papulózní
vyrážky a pruritické vyrážky
25 Akné včetně akné a akneformní dermatitidy
26 Dermatitida včetně dermatitidy a bulózní dermatitidy
27 Bolest včetně bolesti kostí, nádorové bolesti bolesti, bolesti končetin a nádorové bolesti 28 Bolest na hrudi včetně bolesti na hrudi a bolesti na hrudi jiného než kardiálního původu
29 Zimnice včetně zimnice a hypotermie

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypertenze
Hypertenze byla hlášena jako nežádoucí účinek u 47,6 % pacientů dostávajících tivozanib jako
úvodní léčbu; v 23,0 % se jednalo o hypertenzi ≥ stupeň 3 podle CTC. Perzistentní závažná
hypertenze nebo vyšší podle CTC v 0,9 %. Jeden pacient zemřel v důsledku nekontrolované hypertenze
v podmínkách podezření na předávkování.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie PRES u jednoho pacienta bez RCC po přibližně 8 týdnech užívání tivozanibu. PRES je neurologické
onemocnění, které se může projevovat bolestí hlavy, epileptickými záchvaty, letargií,
zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Může se objevit lehká
až těžká hypertenze
Žilní tromboembolie
Plicní embolie hlášena u pacientů studiích RCC v monoterapii, byla většinou hodnocenou jako stupeň ≥ 3 podle CTC dvou pacientů žilní trombózy a u jednoho pacienta hodnocena jako stupeň ≥ 3 podle CTC.

Arteriální tromboembolické příhody
K arteriálním tromboembolickým nežádoucím příhodám u pacientů dostávajících tivozanib jako
prvotní léčbu patřila ischemická cévní mozková příhoda ischemická ataka stupně podle CTC, plus trombóza iliakální arterie prvotní léčbu, nedošlo k žádnému úmrtí kvůli arteriálním tromboembolickým nežádoucím příhodám,
avšak infarkt myokardu u pacienta, který dostával tivozanib jako léčbu druhé linie, měl fatální
následek.

Srdeční selhání
Plicní edém byl hlášen u dvou pacientů hlavních studiích RCC v monoterapii. Oba případy byly hodnoceny jako 3. stupeň podle CTC bod 4.4
Prodloužení QT/ QTc intervalu
Prodloužení QT intervalu bylo hlášeno u dvou pacientů bezpečnosti tivozanibu. Ani jedna příhoda nebyla považována za závažnou
Hypotyreóza
Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí účinek u 5,6 % pacientů během prvotní léčby, a ve všech
případech se jednalo o 2. nebo nižší stupeň. U jednoho pacienta byla hlášena jako závažná.

Krvácení
Nežádoucí účinky související s krvácením byly hlášeny v hlavní studii monoterapie během úvodní
léčby
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.