Fotivda

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EK
Mechanismus účinku

Tivozanib účinně a selektivně blokuje všechny 3 receptory pro vaskulární endotelový růstový faktor
včetně fosforylace všech tří VEGFR 1, 2 a 3 indukované ligandem VEGF a proliferace lidských
endoteliálních buněk. Další nejúčinněji inhibovanou kinázou je c-kit, který je 8x méně citlivý
k inhibici tivozanibem v porovnání s VEGFR 1, 2 a 3. VEGF je silný mitogenní faktor, který hraje
ústřední roli v angiogenezi a vaskulární permeabilitě nádorových tkání. Blokováním aktivace VEGFR
indukované VEGF inhibuje tivozanib angiogenezi a vaskulární permeabilitu v nádorových tkáních,
což vede k inhibici růstu nádoru in vivo.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost tivozanibu v léčbě pokročilého RCC byla studována v následujícím randomizovaném
klinickém hodnocení.

Studie AV-951-09-Tato kontrolovaná studie byla multicentrická, otevřená, mezinárodní, randomizovaná studie fáze porovnávající tivozanib se sorafenibem u pacientů s pokročilým RCC. Pět set sedmnáct s rekurentním nebo metastazujícím RCC s jasnou buněčnou složkou bylo randomizováno k užívání buď 1 340 mikrogramů tivozanibu jednou denně s rozvrhem 3 týdny léčby a 1 týden bez
léčby podstoupili předchozí nefrektomii a kteří buď nedostávali žádnou předchozí léčbu, nebo nepodstoupili
více než jednu systémovou léčbu ve složení zaměřeném na metastazující onemocnění
nebyla povolena. Přechod do ramene s tivozanibem byl povolen na základě progrese onemocnění při
léčbě sorafenibem definované pomocí kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů Response Evaluation Criteria In Solid TumoursPrimárním cílovým parametrem této studie bylo přežití bez progrese hodnocené zaslepeným nezávislým radiologickým posouzením. K sekundárním cílovým parametrům
patřilo celkové přežití ORRPopulace určená k léčbě tivozanibem a 257 randomizovaných k léčbě sorafenibem. Výchozí demografické parametry a
onemocnění byly napříč rameny s tivozanibem a sorafenibem obecně dobře vyrovnané, pokud šlo
o věk a východní Evropyléčbykterý byl použit u 75 pacientů v ramenu s tivozanibem a u 62 pacientů v ramenu se sorafenibem.
Podle nezávislého radiologického posouzení vykázal tivozanib v porovnání se sorafenibem statisticky
významné zlepšení PFS a ORR
Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese, nezávislé radiologické
posouzení


Tabulka 2: Analýza účinnosti provedená nezávislým radiologickým posouzením ITT
Tivozanib Sorafenib

Poměr rizik
Hodnota P
testPřežití bez progrese
[medián, měsíce
n=260 11,n=257 9,0,0,042b
Výskyt objektivní
odpovědi populace ITT
n=260 33,1%
n=257 23,3%
0,014 c
Přežití bez progrese;
podskupina bez předchozí
léčby metastazujícího
RCC [medián, měsíce
n=181 12,7
n=181 9,1
0,756
0,037e
Přežití bez progrese;
podskupina s jednou
předcházející léčbou
metastazujícího
onemocnění [medián,
měsíce n=78 11,n=76 9,0,0,520e
a Poměr rizika u ramene s tivozanibem v porovnání s ramenem se sorafenibem, na základě stratifikovaného
Coxova modelu proporcionálních rizik. Stratifikační faktory jsou: počet předchozích léčeb zahrnutých míst/orgánů s metastázami rizika menší než 1 snížení výskytu rizika ve prospěch tivozanibu;
b hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu. Stratifikační faktory jsou: počet předchozích léčeb
c hodnota p založená na stratifikované Cochran-Mantel-Haenszelově počet předchozích léčeb d Poměr rizika analýz podskupin ramene s tivozanibem a ramene se sorafenibem, na základě nestratifikovaného
Coxova modelu proporcionálních rizik. Při předpokladu proporcionálních rizik znamená poměr rizika menší
než 1 snížení výskytu rizika ve prospěch tivozanibu;
e hodnota p analýz podskupin založená na nestratifikovaném log-rank testu.

Celkové přežití zahrnovaly údaje od všech randomizovaných pacientů, včetně pacientů s progresí při léčbě
sorafenibem a přechodem na užívání tivozanibu jako součásti pokračující studie. Pokud jde o celkové
přežití, existoval mezi dvěma rameny v populaci ITT malý rozdíl. Medián OS byl 28,2 měsíců
se sorafenibem
Starší pacienti
V kontrolované klinické studii tivozanib 65 a více let, nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti mezi staršími a mladšími
pacienty V hlavních studiích RCC se některé nežádoucí účinky vyskytly častěji u starších pacientů bod 4.4
Farmakodynamické účinky
Ve studii kardiální bezpečnosti u 50 pacientů s pokročilými solidními tumory, léčených tivozanibem
v dávce 1 340 mikrogramů denně po dobu 21 dnů, byla průměrná změna od výchozí hodnoty QTcF
6,8 ms 21. den dávkování. Maximální změna QTcF od výchozího stavu byla 9,3 ms která se objevila 2,5 hodiny po podání dávky 21. den. Střední změna tendence za všechny měřené dny
a napříč časovými body byla 2,2 ms. Žádné subjekty nezaznamenaly změnu > 500 ms v QTcF;
pacienti > 60 ms od výchozí hodnoty QTcF a 6 subjektů výchozího stavu
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s tivozanibem u všech podskupin pediatrické populace s pokročilým renálním
karcinomem