Bemrist breezhaler

Absorpce

Po inhalaci přípravku Bemrist Breezhaler činil medián doby k dosažení vrcholových plazmatických
koncentrací indakaterolu a mometason-furoátu přibližně 15 minut a 1 hodinu, v uvedeném pořadí.

Na základě in vitro dat o účinnosti se předpokládá, že dávka každé monoterapeutické komponenty
uvolněná do plic je podobná u kombinace indakaterolu/mometason-furoátu a přípravků v monoterapii.
Expozice indakaterolu a mometason-furoátu v ustáleném stavu po inhalaci této kombinace byla
podobná systémové expozici po inhalaci indakaterolu nebo mometason-furoátu jako přípravků
v monoterapii.

Po inhalaci této kombinace byla absolutní biologická dostupnost odhadnuta asi na 45 % u indakaterolu
a méně než 10 % u mometason-furoátu.

Indakaterol
Koncentrace indakaterolu se zvyšovaly s opakovaným podáváním jednou denně. Rovnovážného stavu
bylo dosaženo během 12 až 14 dní. Průměrná míra akumulace indakaterolu, tj. AUC během
24hodinového dávkovacího intervalu v den 14 v porovnání se dnem 1, byla v rozmezí 2,9 až 3,pro jednou denně inhalované dávky mezi 60 mikrogramy a 480 mikrogramy Výsledky systémové expozice složené z plicní a gastrointestinální absorpce; asi 75 % systémové
expozice bylo z plicní absorpce a asi 25 % z gastrointestinální absorpce.

Mometason-furoát
Koncentrace mometason-furoátu se zvyšovaly s opakovaným podáváním jednou denně pomocí
inhalátoru Breezhaler. Rovnovážného stavu bylo dosaženo po 12 dnech. Průměrná míra akumulace
mometason-furoátu, tj. AUC během 24hodinového dávkovacího intervalu v den 14 v porovnání
se dnem 1, byla v rozmezí 1,61 až 1,71 pro jednou denně inhalované dávky mezi 62,5 mikrogramy
a 260 mikrogramy jako součástmi kombinace indakaterol/mometason-furoát.

Po perorálním podání mometason-furoátu byla absolutní orální systémová biologická dostupnost
mometason-furoátu odhadnuta jako velmi nízká
Distribuce

Indakaterol
Po intravenózní infuzi byl distribuční objem značnou distribuci. Vazba na lidské sérové a plazmatické bílkoviny in vitro byla 94,1 až 95,3 % a 95,až 96,2 %, v uvedeném pořadí.

Mometason-furoát
Po intravenózním podání bolu je Vd 332 litrů. Vazba na bílkoviny in vitro je u mometason-furoátu
vysoká, 98 % až 99 % v rozmezí koncentrace od 5 do 500 ng/ml.

Biotransformace

Indakaterol
Po perorálním podání radioaktivně značeného indakaterolu ve studii ADME metabolismus, exkrecepřibližně jednu třetinu celkové AUC0-24 léku. Nejvýznamnějším metabolitem v séru byl hydroxylovaný
derivát. Dalšími významnými metabolity byly fenolické O-glukuronidy indakaterolu a hydroxylovaný
indakaterol. Diastereomer hydroxylovaného derivátu, N-glukuronidu indakaterolu,
a C- a N-dealkylované produkty byly dalšími nalezenými metabolity.


Výzkumy in vitro naznačily, že UGT1A1 byla jediná UGT izoforma, která metabolizovala indakaterol
na fenolický O-glukuronid. Oxidativní metabolity byly nalezeny při inkubaci s rekombinantním
CYP1A1, CYP2D6 a CYP3A4. CYP3A4 je považován za hlavní izoenzym zodpovědný
za hydroxylaci indakaterolu. In vitro zkoušky dále prokázaly, že indakaterol je substrátem efluxní
pumpy P-gp s nízkou afinitou.

In vitro je izoforma UGT1A1 hlavním prvkem metabolické eliminace indakaterolu. Jak bylo nicméně
prokázáno v klinické studii v populacích s rozdílnými genotypy UGT1A1, systémová expozice
indakaterolu není významně ovlivněna genotypem UGT1A1.

Mometason-furoát
Část inhalované dávky mometason-furoátu, která je polknuta a absorbována v gastrointestinálním
traktu, se přeměňuje extenzivním metabolismem na mnohočetné metabolity. V plazmě nejsou
detekovatelné žádné významnější metabolity. Mometason-furoát je v lidských jaterních mikrozómech
metabolizován pomocí CYP3A4.

Eliminace

Indakaterol
V klinických studiích, které zahrnovaly sběr moči, bylo množství indakaterolu vyloučeného
v nezměněné formě močí obecně nižší než 2 % uvolněné dávky. Renální clearance indakaterolu byla
v průměru mezi 0,46 a 1,20 l/hod. Při porovnání se sérovou clearance indakaterolu z 18,do 23,3 l/hod je zřejmé, že renální clearance hraje v eliminaci systémově dostupného indakaterolu
pouze malou roli
Ve studii ADME provedené u lidí, ve které byl indakaterol podávaný perorálně, převažovalo
vylučování stolicí nad vylučováním močí. Indakaterol byl vylučován do lidské stolice primárně jako
nezměněná mateřská látka indakaterolu
Sérové koncentrace indakaterolu klesaly vícefázově s průměrným terminálním poločasem v rozmezí
od 45,5 do 126 hodin. Efektivní poločas vypočtený z akumulace indakaterolu po opakovaných
dávkách byl v rozmezí od 40 do 52 hodin, což je ve shodě s pozorovaným ustáleným stavem
po přibližně 12 až 14 dnech.

Mometason-furoát
Po intravenózním podání bolu má mometason-furoát terminální eliminaci T½ přibližně 4,5 hodiny.
Radioaktivně značená perorálně inhalovaná dávka je vylučována hlavně stolicí rozsahu močí
Interakce

Současné podání perorálně inhalovaného indakaterolu a mometason-furoátu za podmínek ustáleného
stavu neovlivnilo farmakokinetiku ani jedné léčivé látky.

Linearita/nelinearita

Systémová expozice mometason-furoátu se zvyšuje dávce úměrným způsobem, následně po podání
jednotlivých a vícenásobných dávek přípravku Bemrist Breezhaler 125 mikrogramů/62,5 mikrogramů
a 125 mikrogramů/260 mikrogramů u zdravých subjektů. Bylo zaznamenáno menší než proporcionální
zvýšení v systémové expozici v ustáleném stavu u pacientů s astmatem nad dávkové rozmezí
125 mikrogramů/62,5 mikrogramů až 125 mikrogramů/260 mikrogramů. Hodnocení proporcionality
dávek nebylo u indakaterolu provedeno, protože byla použita pouze jedna dávka napříč všemi silami.


Pediatrická populace

Přípravek Bemrist Breezhaler může být použit u dospívajících pacientů dávkování jako u dospělých.

Zvláštní populace

Populační farmakokinetická analýza u pacientů s astmatem neprokázala po inhalaci
indakaterolu/mometason-furoátu klinicky relevantní vliv věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, kouření,
výchozí odhadované míry glomerulární filtrace indakaterolu a mometason-furoátu.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Kvůli velmi malému podílu vylučování močí na celkové tělesné eliminaci indakaterolu a mometason-
furoátu nebyly účinky porušené funkce ledvin na jejich systémovou expozici zkoumány
Pacienti s poruchou funkce jater
Účinek indakaterolu/mometason-furoátu nebyl u subjektů s poruchou funkce jater hodnocen. Nicméně
byly provedeny studie s jednotlivými složkami v monoterapii
Indakaterol
Pacienti s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater nevykazovali relevantní změny Cmax nebo
AUC indakaterolu, ani se nelišila vazba na bílkoviny mezi subjekty s lehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce jater a zdravými kontrolními subjekty. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater
nejsou dostupné žádné údaje.

Mometason-furoát
Studie hodnotící podávání jednotlivé inhalované dávky 400 mikrogramů mometason-furoátu suchým
práškovým inhalátorem subjektům s lehkou funkce jater vedla pouze k 1 nebo 2 subjektům v každé skupině, u kterých bylo možné detekovat
vrcholové plazmatické koncentrace mometason-furoátu pozorovaný vrchol plazmatických koncentrací se zvyšuje se závažností poruchy funkce jater, nicméně
co do počtu bylo detekovatelných hladin málo
Jiné zvláštní populace
Mezi Japonci a kavkazskými expozici farmakokinetické údaje.