Aprepitant teva

Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter. Clearance i absolutní biologická dostupnost se se
zvyšováním dávky snižují.

Absorpce
Průměrná hodnota biologické dostupnosti perorálně podaného aprepitantu činí 67 % u 80mg tobolky a % u 125mg tobolky. Průměrná maximální plazmatická koncentrace (Cmax) aprepitantu byla dosažena
přibližně po 4 hodinách (tmax). Perorální podání tobolky spolu se standardní snídaní s kalorickou hodnotou
přibližně 800 kcal vedlo až k 40% zvýšení hodnoty AUC aprepitantu. Toto zvýšení se nepovažuje za
klinicky významné.

Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter v celém rozsahu klinických dávek. U mladých
zdravých dospělých jedinců bylo zvýšení hodnoty AUC0-∞ o 26 % větší, než byla proporcionální dávka mezi
jednotlivými 80mg a 125mg dávkami podanými po jídle.

Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu 1. den a dávky 80 mg jednou denně 2. a 3. den dosáhla
hodnota AUC0-24h (průměrná hodnota ± standardní odchylka) 19,6 ± 2,5 μg.hod/ml 1. den a 21,2 ± 6,μg.hod/ml 3. den. Hodnota Cmax činila 1. den 1,6 ± 0,36 μg/ml a 3. den 1,4 ± 0,22 μg/ml.

Distribuce
Aprepitant se ve vysoké míře váže na proteiny, s průměrnou hodnotou 97 %. Geometrická průměrná
hodnota zdánlivého distribučního objemu v rovnovážném stavu (Vdss) je u člověka přibližně 66 litrů.

Biotransformace
Aprepitant prochází rozsáhlou biotransformací. U zdravých mladých dospělých jedinců vykazuje aprepitant
po dobu 72 hodin po jednorázové intravenózní aplikaci 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo
aprepitantu, v plazmě přibližně 19 % radioaktivity, což ukazuje na značnou přítomnost metabolitů v plazmě.
V lidské plazmě bylo zjištěno dvanáct metabolitů aprepitantu. Metabolismus aprepitantu probíhá ve velké
míře cestou oxidace v morfolinovém kruhu a jeho postranních řetězcích a výsledné metabolity jsou pouze
slabě aktivní. In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy ukazují, že aprepitant je metabolizován
primárně cestou CYP3A4, případně s malým podílem CYP1A2 a CYP2C19.

Eliminace
Aprepitant se v nezměněné podobě močí nevylučuje. Metabolity se vylučují močí a stolicí cestou biliární
exkrece. Po jednorázové intravenózně aplikované dávce 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo
aprepitantu, zdravým jedincům bylo 57 % radioaktivity zjištěno v moči a 45 % ve stolici.

Plazmatická clearance aprepitantu závisí na dávce, se zvyšující se dávkou se snižuje a v rozmezí
terapeutických dávek se pohybovala přibližně na hodnotách od 60 do 72 ml/min. Terminální poločas se
pohyboval v rozmezí přibližně od 9 do 13 hodin.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Starší osoby:
Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu 1. den a dávky 80 mg jednou denně 2. až 5. den byla
hodnota AUC0-24h aprepitantu 1. den o 21 % vyšší a 5. den o 36 % vyšší u starších osob (≥ 65 let) v porovnání
s mladšími dospělými. Hodnota Cmax byla u starších osob ve srovnání s mladšími dospělými 1. den o 10 %
vyšší a 5. den o 24 % vyšší. Tyto rozdíly se nepovažují za klinicky významné. U starších pacientů není třeba
dávku upravovat.

16
Pohlaví:
Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu byla hodnota Cmax aprepitantu o 16 % vyšší u žen v
porovnání s muži. Poločas aprepitantu je o 25 % nižší u žen v porovnání s muži a k dosažení tmax dochází
zhruba ve stejnou dobu. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné. Dávku aprepitantu není
nutno podle pohlaví pacienta upravovat.

Porucha funkce jater:
Lehká porucha funkce jater (Childova-Pughova klasifikace, třída A) neovlivňuje farmakokinetiku
aprepitantu v klinicky významné míře. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není třeba dávkování
upravovat. Z dostupných dat nelze činit žádné závěry ohledně vlivu středně těžké poruchy funkce jater
(Childova- Pughova klasifikace, třída B) na farmakokinetiku aprepitantu. K dispozici nejsou žádné klinické
ani farmakokinetické údaje od pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Childova-Pughova klasifikace, třída
C).

Porucha funkce ledvin:
Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (ClCr < 30 ml/min) a pacientům s terminálním renálním
onemocněním (end stage renal disease, ESRD) s potřebou hemodialýzy byla podána jednorázová 240mg
dávka aprepitantu.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu (nevázaného i
vázaného na proteiny) ve srovnání se zdravými jedinci snížila o 21 % a hodnota Cmax se snížila o 32 %. U
pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu snížila o 42 % a
hodnota Cmax se snížila o 32 %. Vzhledem k mírnému poklesu vazby aprepitantu na proteiny u pacientů s
renálním onemocněním nebyla hodnota AUC farmakologicky aktivní části nenavázaného aprepitantu u
pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými jedinci signifikantně ovlivněna. Hemodialýza
prováděná 4 nebo 48 hodin po podání dávky neměla na farmakokinetiku aprepitantu signifikantní účinek; v
dialyzátu bylo zjištěno méně než 0,2 % dávky.

U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu není zapotřebí
dávkování aprepitantu upravovat.

Pediatrická populace:
V rámci 3denního režimu s dávkováním aprepitantu v tobolkách (125/80/80 mg) u dospívajících pacientů
(ve věku 12 až 17 let) se u většiny pacientů první den dosáhlo AUC0-24h nad 17 μg•hod/ml s koncentracemi
(Cmin) na konci 2. a 3. dne nad 0,4 μg/ml. Medián maximální plazmatické koncentrace (Cmax) byl 1. den
přibližně 1,3 μg/ml a tato koncentrace se objevila za přibližně 4 hodiny. V rámci 3denního režimu s
dávkováním aprepitantu v prášku pro perorální suspenzi (3/2/2 mg/kg) u pacientů ve věku 6 měsíců až méně
než 12 let se u většiny pacientů první den dosáhlo AUC0-24h nad 17 μg•hod/ml s koncentracemi (Cmin) na
konci 2. a 3. dne nad 0,1 μg/ml. Medián maximální plazmatické koncentrace (Cmax) byl první den přibližně
1,2 μg/ml a tato koncentrace se objevila za 5 až 7 hodin.

Populační farmakokinetická analýza aprepitantu u pediatrických pacientů (ve věku 6 měsíců až 17 let)
naznačuje, že pohlaví a rasa nemají klinicky významný vliv na farmakokinetiku aprepitantu .

Vztah mezi koncentrací a účinkem
Studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET) s použitím vysoce specifického značení receptorů
NK1 u zdravých mladých mužů ukázaly, že aprepitant prostupuje do mozku a obsazuje receptory NK1 v
závislosti na dávce a koncentraci v plazmě. Předpokládá se, že plazmatické koncentrace aprepitantu
dosažené při 3denním léčebném režimu s aprepitantem u dospělých zajišťují více než 95% obsazení
receptorů NK1 v mozku.