Amlator

V lékové interakční studii u zdravých jedinců vedlo současné podání 80 mg atorvastatinu a 10 mg
amlodipinu k 18%nímu zvýšení AUC atorvastatinu. Současné podávání opakovaných dávek 10 mg
amlodipinu a 80 mg atorvastatinu vedlo k nevýznamným změnám farmakokinetických parametrů
atorvastatinu v ustáleném stavu.
Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí kombinace atorvastatin/amlodipin s ostatními
léčivými přípravky, nicméně byly provedeny studie, které sledovaly interakce samotného amlodipinu
nebo atorvastatinu, jak je popsáno níže.

Interakce spojené s amlodipinem
Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin
Inhibitory CYP3ASoučasné podávání amlodipinu a silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 (inhibitory proteáz,
azolová antimykotika, makrolidy jako je erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem)
může významně zvýšit expozici amlodipinu a tím zvýšit riziko vzniku hypotenze. Klinický význam
těchto farmakokinetických variací může být větší u starších pacientů. Proto může být třeba klinické
monitorování a přizpůsobení dávky.
Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klarithromycin současně s amlodipinem
existuje zvýšené riziko hypotenze. Jestliže je amlodipin podáván současně s klarithromycinem,
doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

Induktory CYP3APři souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plasmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.
Současné užívání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u
některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles krevního
tlaku.
Dantrolen (infuze): U zvířat byla po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorována
komorová fibrilace a kardiovaskulární kolaps ve spojení s hyperkalemií. Vzhledem k riziku
hyperkalemie se doporučuje vyhnout se užití blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin u pacientů
náchylných ke vzniku maligní hypertermie a při léčbě maligní hypertermie.

Účinek amlodipinu na jiné léčivé přípravky
Antihypertenzivní účinek amlodipinu se sčítá s antihypertenzivním účinkem jiných léčivých přípravků,
které mají antihypertenzivní účinky.
Takrolimus
Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšení hladiny takrolimu v krvi, ale
farmakokinetický mechanismus této interakce není plně znám. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u
pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu
v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.
Inhibitory mTOR (Mammalian Target of Rapamycin)
Inhibitory mTOR jako sirolimus, everolimus a temsirolimus jsou substráty CYP3A. Amlodipin je slabý
inhibitor CYP3A. Současná léčba inhibitory mTOR a amlodipinem může zvýšit expozici inhibitorům
mTOR.
Cyklosporin
U cyklosporinu a amlodipinu nebyly provedeny žádné studie interakcí u zdravých dobrovolníků nebo
jiných populací s výjimkou pacientů po transplantaci ledviny, kde byla pozorována proměnlivá zvýšení
koncentrace (průměr 0 % - 40 %) cyklosporinu. U pacientů po transplantaci ledviny je třeba vzít v úvahu
monitorování hladin cyklosporinu a může být třeba dávku cyklosporinu snížit.
Simvastatin
Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení
expozice simvastatinu ve srovnání s podáním samotného simvastatinu. Dávka simvastatinu u pacientů
užívajících amlodipin je omezena na 20 mg denně.
V klinických studiích interakcí neovlivňoval amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu nebo
warfarinu.

Interakce spojené s atorvastatinem
Účinky jiných léčivých přípravků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem effluxního
transportéru P-glykoproteinu (P-gn) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současné podávání
léčivých přípravků, které jsou inhibitorm CYP3A4 nebo trasportních proteinů může zvyšovat
plasmatické koncetrace atorvastainu a riziko myopatie. Riziko se může zvyšovat rovněž současným
podáváním atorvastatinu s jiným léčivými přípravky, které mohou myopatii vyvolávat, jako jsou

deriváty kyseliny fibrové a ezetimib (viz bod 4.4).
Inhibitory CYP3AUkázalo se, že silné inhibitory CYP3A4 vedou ke značně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz
tabulka 1 a podrobnější informace níže). Je-li to možné, je třeba se vyhnout současnému podávání
silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu, delavirdinu,
stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, některých antivirotik
používaných k léčbě hepatitidy C (např. elbasviru/grazopreviru) a inhibitorů HIV proteáz včetně
ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd.). V případě, že není možné se podávání
těchto léčivých přípravků současně s atorvastatinem vyhnout, je třeba zvážit nižší počáteční a maximální
dávku atorvastatinu a je doporučeno tyto pacienty vhodným způsobem klinicky monitorovat (viz tabulka
1).
Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvyšovat plasmatické koncentrace atorvastatinu (viz tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se
statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu
neboverapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé tím, že inhibují
účinek CYP3A4 a současné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu.
Proto je při současném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4 třeba zvážit nižší maximální
dávky atorvastatinu a vhodné klinické monitorování pacienta. Odpovídající klinické monitorování je
doporučeno na počátku léčby inhibitory nebo po změně jejich dávky.
Induktory CYP3ASoučasné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P 450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka
tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plasmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na
duální mechanismus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru
jaterního vychytávání OATP1B1) se doporučuje současné podávání atorvastatinu s rifampicinem, neboť
opožděné podání atorvastatinu po podání rifampicinu bylo spojeno s významným snížením
plasmatických koncentrací atorvastatinu. Nicméně, účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu
v hepatocytech není znám a pokud se není možné vyhnout současnému podávání, je třeba pacienta
pečlivě sledovat s ohledem na účinnost.
Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu. Cyklosporin a
letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu, tj. OATP1B1/1B3,
P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice
jaterních transportérů vychytávání na expozici atorvastatinu v hepatocytech není známý. Pokud není
možné se vyhnout současnému podávání, je doporučeno snížení dávky a klinické monitorování účinku
(viz Tabulka 1).
Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz bod 4.4).
Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrové
Použití fibrátů samotných je občas spojováno s nežádoucími účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy.
Riziko těchto nežádoucích účinků na svaly může být při současném podání derivátů kyseliny fibrové a
atorvastatinu zvýšené. Pokud se současnému podávání nelze vyhnout, je třeba užít nejnižší dávku
atorvastatinu, která povede k dosažení terapeutického cíle, a pacienty je třeba pečlivě sledovat (viz bod
4.4).
Ezetimib
Podávání samotného ezetimibu je spojováno s nežádoucími účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy.
Riziko těchto nežádoucích účinků na svaly může být při současném užití ezetimibu a atorvastatinu
zvýšené. Je doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů.
Kolestipol

Plasmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (poměr koncentrace
atorvastatinu: 0,74) při současném užívání atorvastatinu s kolestipolem. Nicméně účinek na lipidy byl
vyšší při současném podávání atorvastatinu a kolestipolu než u podání každého přípravku samostatně.
Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem. Viz také bod 4.4.
Kolchicin
Ačkoli interakční studie atorvastatinu a kolchicinu nebyly provedeny, byly hlášeny případy myopatie u
atorvastatinu podávaného současně s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu s kolchicinem je
třeba opatrnost.

Účinek atorvastatinu na současně podávané léčivé přípravky
Digoxin
Současné opakované užívání digoxinu a 10 mg atorvastatinu mírně zvýšilo koncentrace digoxinu v
rovnovážném stavu. Pacienty léčené digoxinem je nutné přiměřeně kontrolovat.
Perorální kontraceptiva
Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu
a ethinylestradiolu v plasmě.
Warfarin
V klinické studii u pacientů s chronickou terapií warfarinem způsobilo současné podávání 80 mg
atorvastatinu denně a warfarinu malé zkrácení protrombinového času asi o 1,7 sekund během prvních dnů, stav se normalizoval v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Ačkoli byly hlášeny jen velmi vzácně
případy klinicky významných interakcí s antikaogulancii, je třeba u pacienů užívajících kumarinová
antikoagulancia vyšetřit protrombinový čas před začátkem léčby atorvastatinem a dostatečně často
během začátku léčby, aby se zajistilo, že nedochází k významným změnám protrombinového času.
Jakmile dojde k ustálení hodnoty protrombinového času, může být sledovaný v intervalech, které jsou
u pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii obvyklé. Pokud dojde ke změně dávky atorvastatinu
nebo je léčba přerušena, je třeba celý proces zopakovat. Léčba atorvastatinem nebyla spojena u
pacientů, kteří antikoagulancia neužívají, s krvácením nebo změnami protrombinového času.

Tabulka 1: Účinek současně užívaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu
Současně užívaný léčivý
přípravek a dávkovací schéma
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr
AUC &
Klinické doporučení #
Tipranavir 500 mg 2 x denně/
ritonavir 200 mg 2 x denně, dní (dny 14-21)
40 mg 1. den, mg 20. den
9,4 V případě, že současné
podávání s atorvastatinem je
nezbytné, nemá se překročit
dávka 10 mg atorvastatinu
denně. Doporučuje se klinické
sledování těchto pacientů.
Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg jednou
denně po dobu
28 dnů
8,
Telaprevir 750 mg po hodinách, 10 dní
20 mg, jedna
dávka
7,Glekaprevir 400 mg jednou
denně / pibrentasvir 120 mg
jednou denně, 7 dní
10 mg jednou
denně po dobu dní
8,3 Souběžné podávání
s přípravky obsahujícími
glekaprevir nebo pibrentasvir
je kontraindikováno (viz bod
4.3).
Lopinavir 400 mg 2 x denně/
ritonavir 100 mg 2 x denně, dní
20 mg jednou
denně po dobu dní
5,9 V případě, že současné
podávání s atorvastatinem je
nezbytné, je doporučena nižší
udržovací dávka atorvastatinu.
Pokud dávky atorvastatinu
přesahují 20 mg, je
doporučeno klinické sledování
těchto pacientů.
Klarithromycin 500 mg 2 x
denně, 9 dní
80 mg jednou
denně po dobu dní
4,Sachinavir 400 mg 2 x denně/
ritonavir 300 mg 2 x denně od
5-7. dne, zvýšeno na 400 mg 2 x
denně 8.den, dny 4-18, 30 minut
po užití atorvastatinu
40 mg jednou
denně po dobu dní
3,9 V případě, že současné
podávání s atorvastatinem je
nezbytné, je doporučena nižší
udržovací dávka atorvastatinu.
Pokud dávky atorvastatinu
přesahují 40 mg, je
doporučeno klinické sledování
těchto pacientů.
Darunavir 300 mg 2 x denně/
ritonavir 100 mg 2 x denně, dní
10 mg jednou
denně po dobu dní
3,Itrakonazol 200 mg jednou
denně, 4 dny
40 mg, jedna
dávka
3,Fosamprenavir 700 mg 2 x
denně/ ritonavir 100 mg 2 x
denně, 14 dní
10 mg jednou
denně po dobu dní
2,Fosamprenavir 1400 mg 2 x
denně, 14 dní
10 mg jednou
denně po dobu dní
2,Letermovir 480 mg 1x denně,
10 dní
20 mg,
jednorázová
dávka
3,29 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími
letermovir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.
Boceprevir 800 mg 3 x denně, dní
40 mg, jedna
dávka
2,3 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a klinické
sledování pacientů. Dávka
atorvastatinu nesmí při
současném podávání
s boceprevirem překročit
denní dávku 20 mg.
Elbasvir 50 mg jednou denně /
grazoprevier 200 mg jednou
denně, 13 dní
10 mg
jednorázově
1,95 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícícmi
elbasvir nebo grazoprevier
nesmí dávka atorvastatinu
přesáhnout denní dávku mg.

Nelfinavir 1250 mg 2 x denně,
14 dní
10 mg jednou
denně po dobu
28 dní
1,74 Žádné specifické doporučení.
Diltiazem 240 mg jednou denně,
28 dní
40 mg, jedna
dávka
1,51 Na začátku terapie a po úpravě
dávky diltiazemu je
doporučeno pečlivé klinické
sledování těchto pacientů.
Grepfruitová šťáva, 240 ml,
jednou denně *
40 mg, jedna
dávka
1,37 Není doporučeno současné
požití velkého množství
grepfruitové šťávy a
atorvastatinu.
Gemfibrozil 600 mg 2 x denně,
dní
40 mg, jedna
dávka
1,35 U těchto pacientů je
doporučena nižší počáteční
dávka a klinické sledování.
Erythromycin 500 mg 4 x
denně, 7 dní
10 mg, jedna
dávka
1,33 Je doporučena nižší
maximální dávka a klinické
sledování těchto pacientů.
Amlodipin 10 mg, jedna dávka 80 mg, jedna
dávka
1,18 Žádné specifické doporučení.
Rifampicin 600 mg jednou
denně, 7 dní (souběžné
podávání)
40 mg, jedna
dávka
1,12 Pokud se nelze vyhnout
součanému podávání, je
současné podávání
rifampicinu a atorvastatinu
doporučno za klinického
sledování.
Rifampicin 600 mg jednou
denně, 5 dní (dávky oddělené)
40 mg, jedna
dávka
0,Fenofibrát 160 mg jednou
denně, 7 dní
40 mg, jedna
dávka
1,03 U těchto pacientů je
doporučena nižší počáteční
dávka a klinické sledování.
Cimetidin 300 mg 4 x denně, týdny
10 mg jednou
denně po dobu týdnů
1,00 Žádné specifické doporučení.
Kolestipol 10 g 2 x denně, týdnů
40 mg 1 x denně
po dobu 8 týdnů
0,74** Žádné specifické doporučení.
Antacida obsahující hořčík a
hydroxidy hliníku, 30 ml 4 x
denně, 17 dní
10 mg jednou
denně po dobu
15 dní
0,66 Žádné specifické doporučení.
Efavirenz 600 mg jednou denně,
14 dní
10 mg po dobu dní
0,59 Žádné specifické doporučení.
& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
# Klinická významnost viz body 4.4 a 4.5.
* Obsahuje jednu nebo více komponenet, které inhibují CYP3A4 a může zvýšit plasmatické koncentrace léčivých
přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem jedné skleničky 240 ml grepgruitové šťávy vedl také ke snížení
AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grepfruitové šťávy (více než 1,2 l denně po
dobu 5 dní) vedla ke zvýšení AUC atorvastatinu 2,5krát a aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktáz (atorvastatin
a metabolity) 1,3x.
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8–16 h po dávce.


Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a
dávkovací schéma
Současně užívaný léčivý přípravek
Léčivý přípravek/
dávka (mg)
Poměr AUC & Klinické doporučení
40 mg jednou denně
po dobu 22 dní
Perorální
kontraceptivum jednou
denně, 2 měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg
1,28
1,19
Žádné specifické doporučení.
80 mg jednou denně
po dobu 10 dní
Digoxin 0,25 mg
jednou denně, 20 dní
1,15 Pacienty užívající digoxin je
třeba pečlivě sledovat.
10 mg, jedna dávka Tipranavir 500 mg 2x
denně, 7 dní
1,08 Žádné specifické doporučení.
80 mg jednou denně
po dobu 15 dní
*Fenazon 600 mg,
jedna dávka
1,03 Žádné specifické doporučení.
10 mg jednou denně
po dobu 4 dní
Fosamprenavir 2xdenně/ritonavir mg 2xdenně, 14 dní
0,99 Žádné specifické doporučení.
10 mg jednou denně
po dobu 4 dní
Fosamprenavir mg, 2xdenně, 14 dní
0,73 Žádné specifické doporučení.
& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
* Současné podávání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu vedlo k malému nebo nedetekovatelnému
účinku na clerance fenazonu.