Zelboraf

Vliv vemurafenibu na enzymy metabolizující léky
Výsledky in vivo klinické studie lékových interakcí u pacientů s metastazujícím melanomem
prokazují, že vemurafenib je středně silný inhibitor CYP1A2 a induktor CYP3A4.

Současné užívání vemurafenibu s látkami metabolizovanými enzymy CYP1A2 s úzkými
terapeutickými okny theofylinopatrností, protože vemurafenib může zvýšit plazmatickou expozici substrátů CYP1A2. Pokud je to
klinicky indikováno, měla by být zvážena úprava dávky souběžného substrátu CYP1A2. Současné
podávání vemurafenibu zvýšilo plazmatickou expozici jiné klinické studii vemurafenib zvýšil Cmax a AUC jednorázové dávky 2 mg tizanidinu CYP1A2
Současné užívání vemurafenibu s látkami metabolizovanými enzymy CYP3A4 s úzkými
terapeutickými okny se nedoporučuje. Není-li možné předejít souběžnému podávání, je třeba vzít na
vědomí, že vemurafenib může snížit plazmatické koncentrace substrátů CYP3A4 a tím i snížit jejich
účinnost. Může tak být snížena účinnost antikoncepčních pilulek metabolizovaných CYP3A4, pokud
jsou podávány souběžně s vemurafenibem. Je třeba zvážit úpravu dávky substrátů CYP3A4 s úzkým
terapeutickým oknem, pokud je to klinicky indikováno V klinické studii souběžné podávání vemurafenibu snížilo AUC midazolamu průměru o 39 %
In vitro byla pozorována mírná indukce CYP2B6 vemurafenibem při koncentracích vemurafenibu
10 μmol. V současné době není známo, zda vemurafenib při plazmatické hladině 100 μmol,
pozorované u pacientů v ustáleném stavu koncentrace současně podávaných CYP2B6 substrátů, jako je bupropion.

Současné podávání vemurafenibu vedlo k 18% zvýšení AUC S-warfarinu postupovat s opatrností a zvážit další monitorování INR je vemurafenib podáván současně s warfarinem
Vemurafenib středně silně inhiboval CYP2C8 in vitro. In vivo význam tohoto nálezu není znám, ale
riziko pro klinicky relevantní účinek na současně podávané substráty CYP2C8 nemůže být vyloučeno.
Současné podávání substrátů CYP2C8 s úzkým terapeutickým oknem má být prováděno s opatrností,
protože vemurafenib může zvýšit jejich koncentrace.

Vzhledem k dlouhému poločasu vemurafenibu nelze plný inhibiční účinek vemurafenibu na společně
podávané léčivé přípravky pozorovat před 8. dnem léčby vemurafenibem.
Po ukončení léčby vemurafenibem může být nutné vymývací období 8 dní, aby se zabránilo
vzájemnému působení s následující léčbou.

Radiační léčba
Byla hlášena potenciace toxicity radiační léčby u pacientů, kterým byl podáván vemurafenib 4.4 a 4.8Gy/den
Vliv vemurafenibu na transportní systémy látek
In vitro studie prokázaly, že vemurafenib je inhibitorem efluxních transportérů P-glykoproteinu a proteinu rezistence nádoru prsu
Klinická studie lékové interakce prokázala, že vícenásobná podání perorálních dávek vemurafenibu
představuje přibližně 1,8násobné zvýšení AUClast digoxinu a 1,5násobné zvýšení Cmax digoxinu.
Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání vemurafenibu souběžně se substráty P-gp ambrisentan, kolchicin, dabigatran-etexilát, digoxin, everolimus, fexofenadin, lapatinib, maravirok,
nilotinib, posakonazol, ranolazin, sirolimus, sitagliptin, talinolol, topotekanindikováno, mělo by být zváženo snížení dávky léčivého přípravku podávaného současně. Je třeba
zvážit doplňující sledování hladiny léčiva kvůli úzkému terapeutickému indexu přípravků, které jsou substráty P-gp
Účinky vemurafenibu na léčivé přípravky, které jsou substráty BCRP, nejsou známy.

Nelze vyloučit, že vemurafenib může zvyšovat expozici léků transportovaných pomocí BCRP methotrexát, mitoxantron, rosuvastatinBCRP a proto je zde teoretické riziko interakcí s vemurafenibem.

Možný vliv vemurafenibu na další transportéry není v současné době znám.

Vliv současně podávaných léků na vemurafenib
In vitro studie naznačují, že za metabolismus vemurafenibu jsou zodpovědné CYP3A4 a
glukuronizace. Zdá se, že biliární exkrece je další důležitou cestou eliminace.
Studie in vitro prokázaly, že vemurafenib je substrátem efluxních transportérů P-gp a BCRP.
V současné době není známo, zda není vemurafenib rovněž substrátem jiných transportních proteinů.
Současné podávání silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 nebo inhibitorů/induktorů
transportního proteinu může změnit koncentrace vemurafenibu.

Souběžné podávání itrakonazolu, silného inhibitoru CYP3A4/P-gp, zyšovalo hodnotu AUC
vemurafenibu v ustáleném stavu o přibližně 40 %. Vemurafenib je třeba používat s opatrností
v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4, glukuronizace a/nebo transportních proteinů ritonavir, sachinavir, telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon,
atazanavirbezpečnosti a úprav dávek, pokud je to klinicky indikováno
V klinické studii současné podání jedné dávky 960 mg vemurafenibu s rifampicinem výrazně snížilo
plazmatickou expozici vemurafenibu přibližně o 40 %.

Souběžné podávání silných induktorů P-gp, glukuronizace a/nebo CYP3A4 rifabutin, karbamazepin, fenytoin nebo třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]k suboptimální expozici vemurafenibu a je třeba se mu vyvarovat.

Vliv inhibitorů P-gp a BCRP, které nejsou také silnými inhibitory CYP3A4, není znám. Nelze
vyloučit, že by farmakokinetika vemurafenibu mohla být ovlivněna takovými léky kvůli vlivu na P-gp