Zelboraf

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01EC
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Vemurafenib je inhibitor serin-threoninové kinázy BRAF. Mutace genu BRAF vede ke konstituční
aktivaci proteinů BRAF, což může vést k buněčné proliferaci při absenci růstových faktorů.
Preklinické údaje dle biochemických stanovení prokázaly, že vemurafenib může účinně blokovat
kinázy BRAF s aktivující mutací v kodonu 600
Tabulka 6: Kinázová inhibiční aktivita vemurafenibu proti různým kinázám BRAF

Kináza Předpokládaná Inhibiční koncentrace ⠀湭潬䉒䉒䉒䉒䉒䉒䉒䉒vydání 71
Tento inhibiční účinek byl potvrzen na dostupných buněčných liniích melanomu s mutací V600 BRAF
při stanovení fosforylace ERK a buněčných antiproliferačních analýzách. V buněčných
antiproliferačních analýzách s inhibiční koncentrací 50
Určení stavu BRAF mutace
Před zahájením léčby vemurafenibem je nutné, aby pacienti měli validovaným testem potvrzenou
pozitivní mutaci V600 genu BRAF. V klinických studiích fáze II a fáze III byli vhodní pacienti
identifikováni za použití polymerázové řetězové reakce v reálném čase z nádorové tkáně fixované formalinem a zalité do parafinu. Byl sestrojen tak, aby s vysokou
senzitivitou detekoval predominantní mutace BRAF V600E sekvence „divokého“ typu v DNA izolované z nádorové tkáně fixované formalinem a zalité do
parafinudetekuje s nižší senzitivitou rovněž méně obvyklé mutace BRAF V600D a V600K. Z dalších vzorků
dostupných z neklinických a klinických studií pomocí testu cobas a které byly následně analyzovány sekvencováním, nebyly žádné vzorky
identifikovány jako divoký typ genu pomocí sekvencování dle Sangera ani 454 sekvencování.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost vemurafenibu byla hodnocena u 336 pacientů v klinické studii fáze III vyžadováno, aby měli pokročilou formu melanomu s pozitivní mutací V600 genu BRAF stanovenou
pomocí testu cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test.

Výsledky ze studie fáze III Otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná studie fáze III podpořila použití vemurafenibu
u dříve neléčených pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací
V600E genu BRAF. Pacienti byli randomizováni k léčbě vemurafenibem nebo dakarbazinem
K léčbě vemurafenibem ≥ 65 letstupeň onemocnění M1c přežití a dobu přežití bez progrese.

V předdefinované interim analýze s ukončením sběru údajů ke dni 30. prosince 2010 bylo významné
zlepšení pozorováno u ko-primárních cílových parametrů celkové přežití progrese Monitoring Boardpacientům užívajícím dakarbazin bylo umožněno přejít na léčbu vemurafenibem. Poté byly provedeny
post-hoc analýzy přežití, jak je popsáno v tabulce 7.

Tabulka 7: Celkové přežití u dříve neléčených pacientů s melanomem s pozitivní mutací Vgenu BRAF do data ukončení sběru údajů ze studie
Data ukončení
sběru údajů

Léčba⠀Počet pacientů,
kteří změnili
léčbu 30. prosinec
dakarbazin 75
vemurafenib 43 
50 vemurafenib 78 vemurafenib 159 1. únor 2012 dakarbazin 200 vemurafenib 199 20. prosinec
dakarbazin 236 vemurafenib 242 Necenzurované výsledky v době změny léčby: 31. březen 2011: HR HR CI
Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití – dříve neléčení pacienti údajů ke dni 20. prosince 2012


Tabulka 8 znázorňuje účinek léčby pro všechny předdefinované stratifikační proměnné, které byly
stanoveny jako prognostické faktory.

Tabulka 8: Celkové přežití u dříve neléčených pacientů s melanomem s pozitivní mutací Vgenu BRAF podle LDH, stadia tumoru a ECOG statusu údajů ke dni 20. prosince 2012, cenzurované výsledky v době změny léčby
Stratifikační proměnná N Poměr rizik 95% Interval spolehlivosti
Normální LDH 391 0,88 0,67; 1,LDH >ULN 284 0,57 0,44; 0,Stadium
IIIc/M1A/M1B
234 1,05 0,73; 1,Stadium MIC 441 0,64 0,51; 0,ECOG PS=0 459 0,86 0,67; 1,ECOG PS=1 216 0,58 0,42; 0,LDH: laktát dehydrogenáza, ECOG PS: Stav výkonnosti onkologické skupiny
Tabulka 9 ukazuje výskyt celkové odpovědi na léčbu a dobu přežití bez progrese u dříve neléčených
pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF.

Tabulka 9: Výskyt celkové odpovědi na léčbu a doba přežití bez progrese u dříve neléčených
pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF

vemurafenib dakarbazin p-hodnota Ukončení sběru údajů ke dni 30. prosince 2010 ⡹Výskyt celkové odpovědi na
léčbu
48,4 %
5,5 %
Poměr rizik
0,Medián doby přežití bez
progrese 5,1,Ukončení sběru údajů ke dni 1. února 2012 ⡺Doba přežití bez progrese 
Poměr rizik
0,䵥搀progrese 6,1,léčbu.
439 pacientů bylo hodnotitelných s ohledem na výskyt celkové odpovědi na léčbu.
progrese.

Celkem 57 pacientů z 673 pacientů ve studii NO25026, u kterých byly tumory analyzovány
retrospektivně pomocí sekvencování, mělo melanom s pozitivní mutací V600K genu BRAF. Analýzy
účinnosti mezi těmito pacienty s V600K pozitivními tumory, ačkoli byly limitovány nízkým počtem
pacientů, naznačovaly podobný prospěch léčby vemurafenibem, pokud jde o celkové přežití, dobu
přežití bez progrese a potvrzenou nejlepší celkovou odpověď na léčbu. Pro pacienty se vzácnou mutací
V600 genu BRAF jinou než V600E a V600K nejsou k dispozici žádné údaje.

Výsledky studie fáze II
Jednoramenná, multicentrická, mezinárodní studie fáze II byla provedena u 132 pacientů
s metastazujícím melanomem s pozitivitou mutace V600E genu BRAF stanovenou pomocí testu cobas
4800 BRAF V600 Mutation Test, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu. Medián věku byl let, 19 % pacientů bylo starších 65 let. Většina pacientů byli muži onemocnění stádia M1c sledování 12,9 měsíců výskytu nejlepší celkové odpovědi hodnotící komisí CI: 11,6; 18,3Devět ze 132 pacientů zařazených do studie NP22657 mělo dle retrospektivního sekvencování
onemocnění, 2 měli progresi nemoci a jeden nebyl hodnotitelný.

Výsledky studie fáze II
Byla provedena jednoramenná, multicentrická studie s histologicky potvrzeným metastazujícím melanomem, u nichž je přítomna mutace BRAF V600 cobas 4800 BRAF V600 Mutation Testzařazující pacienty:

- 1. kohorta s dosud neléčenými pacienty nebyly léčeny; předchozí systémová léčba metastazujícího melanomu byla povolena, nezahrnují se
BRAF inhibitory a MEK inhibitory.

- 2. kohorta s dříve léčenými pacienty léčeny, a u nichž po této léčbě došlo k progresi. U pacientů, kteří byli léčeni stereotaktickou
radioterapií léze hodnotitelné podle kritérií RECIST.

Bylo zařazeno celkem 146 pacientů. Většina pacientů byli muži věku byl 54 let obou kohortách střední počet mozkových cílových lézí 2 Primárním cílem účinnosti studie byla četnost nejlepší celkové odpovědi s metastazujícím melanomem s dosud neléčenými mozkovými metastázami na základě posouzení
nezávislé hodnotící komise Sekundární cíle zahrnovaly posouzení účinnosti vemurafenibu podle BORR v mozku již léčených
pacientů, trvání odpovědi melanomem metastazujícím do mozku
Tabulka 10: Účinnost vemurafenibu u pacientů s mozkovými metastázami

1. kohorta
Bez předchozí
léčby
n = 2. kohorta
Dříve léčení
n = Celkem


n = BORRa v mozku
Pacienti s
odpovědí n

16

10

26 DORc v mozku Medián měsících
4,
6,
5,BORR extra-
kraniální n PFS – celkově  
䵥搀měsících

3,

3,

3,PFS – pouze u
pacientů
s metastázami v
mozku
Medián



3,


4,


3,OS
Medián


8,

9,

9, a Četnost nejlepší potvrzené celkové odpovědi posouzená nezávislou hodnotící komisí, počet pacientů
s odpovědí n b Oboustranný 95% Clopper-Pearsonův interval spolehlivosti c Trvání odpovědi posouzené nezávislou hodnotící komisí
d Kaplan-Meierův odhad
e Posouzené zkoušejícím lékařem

Pediatrická populace

Výsledky ze studie
Byla provedena studie fáze I se zvyšující se dávkou vemurafenibu u šesti dospívajících pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF ve
stádiu IIIC nebo IV. Všem léčeným pacientům bylo nejméně 15 let a vážili alespoň 45 kg. Tři pacienti
byli léčeni vemurafenibem v dávce 720 mg dvakrát denně a tři pacienti byli léčeni vemurafenibem v
dávce 960 mg dvakrát denně. Maximální tolerovanou dávku nebylo možné určit. Přestože byly
pozorovány přechodné nádorové regrese, výskyt nejlepší celkové odpovědi na léčbu nízkému počtu zařazených pacientů. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.