Rivaroxaban teva

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód:
B01AF01

Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády, a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly
prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je
rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se
vysoká korelace s plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty mohou přinést
jiné výsledky. Hodnotu PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní
normalizovaný poměr) je kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej využívat pro jiné
antikoagulanty. U pacientů absolvujících velkou ortopedickou operaci se v 5/95 percentilu
hodnoty PT (Neoplastin) za 2 – 4 hodiny po užití tablety (tedy v době maximálního účinku)
pohybovaly v rozsahu 13 až 25 s (výchozí hodnoty před operací byly 12 až 15 s).
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u
zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou
rozdílných typů PCC, 3-faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a
X). 3-faktorový PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití
Neoplastinu přibližně o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami
pozorovanými u 4-faktorového PCC. Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší
celkový efekt na zvrácení změny tvorby endogenního trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod
4.9).

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také
prodlouženy úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení
farmakodynamických účinků rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v klinické praxi není
třeba monitorovat parametry koagulace. Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny
rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Klinická účinnost a bezpečnost

Prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
Klinický program rivaroxabanu měl prokázat účinnost rivaroxabanu při prevenci VTE, tedy
proximální a distální hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) u pacientů
absolvujících rozsáhlé ortopedické operace dolních končetin. Přes 9 500 pacientů (7 absolvujících totální náhradu kyčelního kloubu a 2 531 implantaci totální endoprotézy kolenního
kloubu) bylo sledováno v kontrolovaných randomizovaných dvojitě slepých studiích fáze III –
programu RECORD.
Rivaroxaban 10 mg jednou denně podávaný ne dříve než 6 hodin po operaci byl porovnáván s
enoxaparinem (40 mg jednou denně podávaný od 12 hodin před operací).
Ve všech třech studiích fáze III (viz tabulka 4) rivaroxaban významně snížil výskyt všech VTE
(jakákoli venograficky zjištěná nebo symptomatická DVT, nefatální PE a smrt) a závažných typů
VTE (proximální DVT, nefatální PE a smrt vinou VTE) tedy předem stanovených primárních a
hlavních sekundárních cílů účinnosti. Kromě toho byl ve všech třech studiích výskyt
symptomatické VTE (symptomatická DVT, nefatální PE, úmrtí vinou VTE) u rivaroxabanem
léčených pacientů nižší oproti enoxaparinu.
Hlavní bezpečnostní cíl, závažné krvácení, vykazoval srovnatelnou četnost u pacientů léčených
rivaroxabanem (10 mg) i enoxaparinem (40 mg).

Tabulka 4: Účinnost a bezpečnost – výsledky z klinických studií fáze III
RECORD 1 RECORD 2 RECORD Populace studie 4 541 pacientů absolvujících totální
náhradu kyčelního kloubu
509 pacientů absolvujících totální
náhradu kyčelního kloubu
531 pacientů absolvujících
implantaci totální endoprotézy
kolenního kloubu
Dávkování
přípravků a délka
podávání po
operaci
Rivaroxaban
10 mg
jednou
denně 35 ± dny
Enoxaparin
40 mg
jednou
denně 35 ±
dny
P Rivaroxaban
10 mg jednou
denně 35 ± dny
Enoxapa
in 40 mg
jednou
denně ± 2 dny
P Rivaroxaban
10 mg jednou
denně 12 ± dny
Enoxaparin
40 mg
jednou
denně 12 ±
dny
P
Všechny VTE 18 (1,1 %) 58 (3,7 %) <0,001 17 (2,0 %) 81 (9,%)
<0,001 79 (9,6 %) 166 (18,%)
<0,Závažné VTE 4 (0,2 %) 33 (2,0 %) <0,001 6 (0,6 %) 49 (5,%)
<0,001 9 (1,0 %) 24 (2,6 %) 0,Symptomatické
VTE
(0,4 %) 11 (0,7 %) 3 (0,4 %) 15 (1,%)
8 (1,0 %) 24 (2,7 %)
Závažná
krvácení
(0,3 %) 2 (0,1 %) 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 7 (0,6 %) 6 (0,5 %)

Analýza poolovaných výsledků z uvedených studií fáze III potvrdila údaje získané v jednotlivých
studiích ohledně snížení celkových VTE, závažných VTE a symptomatických VTE při užívání
rivaroxabanu 10 mg jednou denně, a to v porovnání s dávkami 40 mg enoxaparinu jednou denně.

Kromě fáze III RECORD programu byla provedena poregistrační neintervenční otevřená
kohortová studie (XAMOS) u 17 413 pacientů, kteří podstoupili rozsáhlou ortopedickou operaci
kyčle nebo kolena, k porovnání rivaroxabanu a ostatní farmakologické tromboprofylaxe
(standardní péče) v reálné klinické praxi. Symptomatická hluboká žilní trombóza se vyskytla u (0,6 %) pacientů ve skupině dostávající rivaroxaban (n=8 778) a u 88 (1,0 %) pacientů
dostávajících standardní léčbu (n=8 635; HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91); bezpečnostní populace).
Závažné krvácení se vyskytlo u 35 (0,4 %) pacientů ze skupiny dostávající rivaroxaban a u (0,3 %) pacientů dostávajících standardní léčbu (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). Výsledky byly
tedy v souladu s výsledky z pivotních randomizovaných studií.


Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a
plicní embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a
pokračující léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích
fáze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena
predefinovaná poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná
délka léčby ve všech studiích byla až 21 měsíců.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v
léčbě hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie
(pacienti, kteří měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla
3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3-týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg
dvakrát denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní
embolie a v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté
následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin
podávaný minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického
rozmezí PT/INR (≥ 2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena
pro udržení hodnot PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo
plicní embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo
dalších 6 nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní
tromboembolismus v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban 20 mg jednou
denně byl srovnáván s placebem.

Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či
nefatální plicní embolie. Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit
recidivující hluboké žilní trombózy, nefatální plicní embolie a mortality ze všech příčin.
Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou
hlubokou žilní trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační
léčby, v prevenci fatální plicní embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní
trombózy nebo plicní embolie. Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek
antikoagulačních přípravků byli ze studie vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na
individuálním datu randomizace (medián 351 dní). Rivaroxaban 20 mg jednou denně a 10 mg
jednou denně byl srovnáván se 100 mg kyseliny acetylsalicylové jednou denně.
Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus
definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní
embolie.
Ve studii Einstein DVT (viz tabulka 5) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p < 0,0001 (test non-
inferiority); poměr rizik (HR): 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (test superiority)). Předem
definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl
hlášen s poměrem rizik 0,67 ((95% CI: 0,47– 0,95), s nominální hodnotou p = 0,027) ve prospěch
rivaroxabanu. Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3 % pro

průměrnou dobu léčby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou
3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru
(doba v cílovém INR rozmezí 2,0 – 3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího
žilního tromboembolismu (p=0,932 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR
rivaroxaban versus warfarin 0,69 (95% CI: 0,35 – 1,35).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody)
byl podobný v obou léčebných skupinách.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní
trombóza)
Populace studie 3 449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní
trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n = 1 Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n = 1 Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus*
(2,1 %)
(3,0 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(1,2 %)
(1,0 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %)
(1,6 %)
Symptomatická plicní
embolie a hluboká žilní
trombóza
(0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
(0,2 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky
významné méně závažné
krvácení
(8,1 %)
(8,1 %)
Závažné krvácivé příhody (0,8 %)
(1,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k stanovenému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 0,680 (0,443 -
1,042), p = 0,076 (superiorita)

Ve studii Einstein PE (viz tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p = 0,0026 (test non-
inferiority); poměr rizik: 1,123 (0,749 - 1,684)). Předem definovaný čistý klinický přínos
(primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,((95% CI: 0,633–1,139), s nominální hodnotou p = 0,275). Hodnoty INR byly uvnitř
terapeutického rozmezí s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní a 57 %, 62 % a % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl
jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0 - 3,0) ve stejně
velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu (p=0,082 pro interakci). V
centrech v nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve

skupině léčené enoxaparinem/antagonisty vitaminu K (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního
bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem
(1,1 % (26/2412)) než ve skupině enoxaparin/antagonisté vitaminu K (2,2 % (52/2405)) s
poměrem rizik 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).

Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Populace studie 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=2 Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=2 Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus*
(2,1 %)
(1,8 %)
Symptomatická
recidivující plicní
embolie
(1,0 %)
(0,8 %)
Symptomatická
recidivující hluboká žilní
trombóza
(0,7 %)
(0,7 %)
Symptomatická plicní
embolie a hluboká žilní
trombóza
(<0,1 %)
Fatální plicní
embolie/úmrtí, kde plicní
embolie nemůže být
vyloučena
(0,5 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky
významné méně závažné
krvácení
249
(10,3 %)
(11,4 %)
Závažné krvácivé příhody (1,1 %)
(2,2 %)

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 1,123 (0,749 –
1,684)

Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE (viz
Tabulka 7).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein
DVT a Einstein PE
Populace studie 8 281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana) Enoxaparin/VKAb)

3, 6 nebo 12 měsíců
n=4 3, 6 nebo 12 měsíců
n=4 Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus*
(2,1 %)
(2,3 %)
Symptomatická
recidivující plicní embolie
43
(1,0 %)
(0,9 %)
Symptomatická
recidivující hluboká žilní
trombóza
(0,8 %)
(1,1 %)
Symptomatická plicní
embolie a hluboká žilní
trombóza
(<0,1 %)
(<0,1 %)
Fatální plicní
embolie/úmrtí, kde plicní
embolie nemůže být
vyloučena
(0,4 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky
významné méně závažné
krvácení
(9,4 %)
(10,0 %)
Závažné krvácivé příhody (1,0 %)
(1,7 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním
antagonistů vitaminu K
* p<0,0001 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 1,75); poměr rizik: 0,886 (0,– 1,186)

Predefinovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé
příhody) poolované analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 ((95% CI: 0,614 – 0,967),
nominální hodnota p = 0,0244).

Ve studii Einstein Extension (viz Tabulka 8) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a
sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné
krvácivé příhody) byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených
rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně ve srovnání s placebem. Sekundární
bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé příhody)
prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg jednou denně ve srovnání s
placebem.

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Populace studie Pokračování léčby u 1 197 pacientů, u nichž byla
podávána léčba a prevence recidivujícího žilního
tromboembolismu

Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Placebo
nebo 12 měsíců
n=
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus*
(1,3 %)
(7,1 %)



Symptomatická
recidivující plicní
embolie
(0,3 %)
(2,2 %)

Symptomatická
recidivující hluboká
žilní trombóza
(0,8 %)
(5,2 %)

Fatální plicní
embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže
být vyloučena
(0,2 %)
(0,2 %)

Závažné krvácivé příhody (0,7 %)
(0,0 %)

Klinicky významné méně
závažné krvácení
(5,4 %)
(1,2 %)

a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
* p < 0,0001 (superiorita), poměr rizik: 0,185 (0,087 - 0,393)

Ve studii Einstein Choice (viz Tabulka 9) byl v primárním parametru účinnosti jak
rivaroxaban 20 mg, tak rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce mg. Hlavní bezpečnostní parametr (závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů
léčených rivaroxabanem 20 mg a 10 mg jednou denně ve srovnání s kyselinou
acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního
tromboembolismu u 3 396 pacientů
Dávkování Rivaroxaban
20 mg jednou
denně
n=1 Rivaroxaban mg jednou
denně
n=1 ASA 100 mg
jednou denně
n=1 Medián doby léčby
[rozsah mezi kvartily]
349 [189-362]
dní
353 [190-362] dní 350 [186-362] dní
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus
(1,5 %)*
(1,2 %)**
(4,4 %)
Symptomatická
recidivující plicní
embolie
(0,5 %)
(0,5 %)
(1,7 %)
Symptomatická
recidivující
hluboká žilní
trombóza
(0,8 %)
(0,7 %)
(2,7 %)
Fatální plicní
embolie/úmrtí, kde
plicní embolie
nemůže být
vyloučena
(0,2 %)
(0,2 %)
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus,
(1,7 %)
(1,6 %)
(5,0 %)

infarkt myokardu,
cévní mozková
příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS
Závažné krvácivé
příhody
(0,5 %)
(0,4 %)
(0,3 %)
Klinicky významné
méně závažné krvácení
(2,7 %)
(2,0 %)
(1,8 %)
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus
nebo závažné krvácení
(čistý klinický přínos)
(2,1 %)+
(1,5 %)++
(4,7 %)
* p<0,001 (superiorita), Rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. ASA 100 mg jednou denně;
HR=0,34 (0,20–0,59)
** p<0,001 (superiorita), Rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. ASA 100 mg jednou denně;
HR=0,26 (0,14–0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. ASA 100 mg jednou denně; HR=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (nominální hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. ASA 100 mg jednou denně; HR=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (nominální hodnota)

Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční,
otevřená kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů
zahrnujících recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 142 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost
rivaroxabanu v porovnání se standardní antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt
závažného krvácení, recidivujícího žilního tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v
rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %.
Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových
onemocnění a ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních
rozdílů použita předem stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohli
reziduální zavádějící faktory tyto výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající
rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné krvácení, recidivující žilní tromboembolismus a
mortalitu ze všech příčin byly 0,77 (95% CI: 0,40 - 1,50), 0,91 (95% CI: 0,54 - 1,54) a 0,(95% CI: 0,24 - 1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této
indikaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u
pacientů s trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a
vysoké riziko tromboembolických příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech:
na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu
I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého
výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování
byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg (15 mg u
pacientů s clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0).
K tromboembolickým příhodám došlo u 12 % pacientů randomizovaných k užívání
rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty myokardu). U pacientů
randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K velkému krvácení

došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s
warfarinem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci
tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické populace (informace o použití u
pediatrické populace viz bod 4.2).