Pirfenidon zentiva

Absorpce

Podání tobolky pirfenidonu s jídlem vede k velkému snížení hodnoty Cmax (o 50 %) a menšímu
účinku na hodnotu AUC v porovnání s užitím nalačno. Po perorálním podání jednotlivé dávky
801 mg zdravým dobrovolníkům staršího věku (věk 50–66 let) s jídlem se rychlost absorpce
pirfenidonu snížila, zatímco hodnota AUC činila 80–85 % hodnoty AUC pozorované při podání
přípravku nalačno. Bioekvivalence byla demonstrována při podání nalačno, pro porovnání jedné
801 mg tablety se třemi 267 mg tobolkami. Tableta 801 mg splnila kritéria bioekvivalence na
základě AUC měření v porovnání s tobolkami při podání s jídlem, zatímco 90% interval
spolehlivosti pro hodnoty Cmax (108,26 % – 125,60 %) mírně přesáhl horní hranici standardního
limitu bioekvivalence (90% interval spolehlivosti: 80% – 125%). Vliv jídla na AUC perorálního


pirfenidonu byl konzistentní, v porovnání mezi podáním tablety nebo tobolky. Na základě
porovnání stavu na lačno při podávání obou forem s jídlem bylo zjištěno, že jídlo snižuje Cmax
pirfenidonu, tablety pirfenidonu snižují Cmax o něco méně (o 40 %) než tobolky pirfenidonu
(o 50 %). U osob, které užívaly přípravek s jídlem, byl pozorován nižší výskyt nežádoucích účinků
(nauzea a závratě) v porovnání se skupinou, které byl přípravek podán nalačno. Proto se doporučuje
podávat přípravek Pirfenidon Zentiva s jídlem, aby se snížil výskyt nevolnosti a závratí.

Absolutní biologická dostupnost pirfenidonu nebyla u lidí stanovena.

Distribuce

Pirfenidon se váže na lidské plazmatické proteiny, přednostně na sérový albumin. Celkové střední
hodnoty podílu navázané frakce se pohybovaly v rozmezí 50 % až 58 % u koncentrací
pozorovaných v klinických studiích (1 až 100 μg/ml). Průměrný zdánlivý distribuční objem při
rovnovážném stavu je při perorálním podání přibližně 70 l, což ukazuje na velmi malou distribuci
pirfenidonu do tkání.

Biotransformace

Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších
izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. Data in vitro naznačují určité farmakologicky
relevantní působení hlavního metabolitu (5-karboxy-pirfenidonu) při koncentracích vyšších než
maximální plazmatické koncentrace u pacientů s IPF. To může být klinicky relevantní u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin, kdy je zvýšena plazmatická expozice 5-karboxy-
pirfenidonu.

Eliminace

Clearance po perorálním podání pirfenidonu se zdá být mírně saturovatelná. Při studii s více
různými dávkami u zdravých dobrovolníků staršího věku, ve které se dávky pohybovaly v rozmezí
od 267 mg do 1335 mg třikrát denně, se při dávkách vyšších než 801 mg třikrát denně snížila
hodnota clearance o přibližně 25 %. Průměrný zdánlivý terminální eliminační poločas činil po
podání jednotlivé dávky pirfenidonu u zdravých dospělých staršího věku přibližně 2,4 hodiny.
Přibližně 80 % perorálně podané dávky pirfenidonu je vyloučeno v moči během 24 hodin od
podání. Většina (> 95 %) pirfenidonu se vyloučí ve formě metabolitu 5-karboxy-pirfenidonu a méně
než 1 % pirfenidonu je vyloučeno v moči v nezměněné formě.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater
Farmakokinetika pirfenidonu a jeho metabolitu 5-karoboxy-pirfenidonu se porovnávala mezi
pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) a pacienty s normální funkcí
jater. Výsledky ukázaly, že u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater vzrostla expozice
pirfenidonu v průměru o 60 % po podání jednotlivé dávky 801 mg pirfenidonu (3 × 267mg tableta).

Pirfenidon se má u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater používat obezřetně a
pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají
známý inhibitor enzymu CYP1A2 (viz body 4.2 a 4.4). Pirfenidon je kontraindikován u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater a s terminálním onemocněním jater (viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní
rozdíly ve farmakokinetice pirfenidonu oproti jedincům s normální funkcí ledvin. Původní látka je
metabolizována převážně na 5-karboxy-pirfenidon. Průměrná hodnota (SD) AUC0-∞5-karboxy-
pirfenidonu byla významně vyšší u skupin se středně těžkou (p = 0,009) a těžkou (p < 0,0001)


poruchou funkce ledvin než u skupiny s normální funkcí ledvin; 100 (26,3) mg•h/l a (67,4) mg•h/l ve srovnání s 28,7 (4,99) mg•h/l.

Stupeň poruchy
funkce ledvin
Statistika AUC0-∞ (mg•hr/l)
pirfenidon 5-karboxy-pirfenidon
normální
n = Průměr (SD)
Medián (25. – 75.)
42,6 (17,9)
42,0 (33,1–55,6)
28,7 (4,99)
30,8 (24,1–32,1)
lehká
n = Průměr (SD)
Medián (25. – 75.)
59,1 (21,5)
51,6 (43,7–80,3)
49,3a (14,6)
43,0 (38,8–56,8)
středně těžká
n = Průměr (SD)
Medián (25. – 75.)
63,5 (19,5)
66,7 (47,7–76,7)
100b (26,3)
96,3 (75,2–123)
těžká
n = Průměr (SD)
Medián (25. – 75.)
46,7 (10,9)
49,4 (40,7–55,8)
168c (67,4)
150 (123–248)

AUC0-∞ = oblast pod křivkou koncentrace v čase od času nula do nekonečna
ap-hodnota oproti normálu = 1,00 (párové porovnání Bonferroniho testem)
bp-hodnota oproti normálu = 0,009 (párové porovnání Bonferroniho testem)
cp-hodnota oproti normálu < 0,0001 (párové porovnání Bonferroniho testem)

Expozice 5-karboxy-pirfenidonu se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin zvyšuje
3,5násobně nebo i vícenásobně. Klinicky relevantní farmakodynamická aktivita metabolitu
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin nemůže být vyloučena. U pacientů s lehkou
poruchou funkce ledvin, kteří užívají pirfenidon, není třeba dávku upravovat. Pirfenidon se má
používat s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním
ledvin vyžadujícím dialýzu je použití pirfenidonu kontraindikováno (viz body 4.2 a 4.3).

Populační farmakokinetické analýzy ze 4 studií zdravých jedinců nebo jedinců s poruchou funkce
ledvin a z jedné studie pacientů s onemocněním IPF neprokázaly žádný klinicky relevantní vliv
věku, pohlaví nebo tělesného vzrůstu na farmakokinetiku pirfenidonu.