Edurant

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotikapro systémovou aplikaci,nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázyRilpivirin je diarylpyrimidin NNRTI viru HIV-1. Účinnost rilpivirinu je způsobena nekompetitivní
inhibicí HIV-1 reverzní transkriptázy β a γ.
Antivirová aktivita in vitro
Rilpivirin vykazuje účinnost proti laboratorním kmenům divokého typu viru HIV-1 vakutně
infikovaných T-buněčných liniích smediánem EC50pro HIV-1/IIIB 0,73nM urilpivirinu in vitroprokázala omezená účinnost proti HIV-2 shodnotou EC50vrozmezí 2510až
10830nM klinické údaje.
Urilpivirinu se prokázala také antivirová účinnost proti širokému spektru HIV-1 primárních izolátů
skupiny M primárních izolátů skupiny O sEC50vrozmezí 2,88 až 8,45nM Rezistence
Buněčné kultury
Kmeny rezistentní krilpivirinu byly vyselektovány vbuněčných kulturách počínajedivokým typem
HIV-1 různých původů a subtypů až po NNRTI rezistentní HIV-1. Nejčastěji pozorované mutace
spojené s rezistencí, které se vyskytly, zahrnovaly L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C,
H221Y, F227C a M230I.
Rezistence rilpivirinu byla stanovena jako násobná změna vhodnotě EC50limitní hodnotou Dosud neléčení dospělí pacienti
Pro analýzu rezistence byla užita širší definice virologického selhání než pro primární analýzu
účinnosti. Podle souhrnné analýzy rezistence ve 48.týdnu zhodnocení fáze III mělo 62 72Vtéto analýze byly mutace spojenésrezistencí 2virologických selháních rilpivirinu: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I,H221Ya
F227C. Vestudiích přítomnost mutacíV90I a V189I na počátku neovlivňovala odpověď.Substituce
E138K se objevila nejčastěji během léčby rilpivirinem obyčejněvkombinaci se substitucí M184I.
Vanalýze ve 48.týdnu mělo 31 ze 62virologických selhání rilpivirinu současně RAM kNNRTI a
NRTI; 17 ztěchto 31 mělo kombinaci E138K a M184I. Nejčastější mutace byly totožné vanalýzách
ve 48.týdnu a v96.týdnu.
Podle souhrnné analýzy rezistence v96.týdnu byly pozorovány nižšípodíly virologického selhání
vdruhých 48týdnech než během prvních 48týdnů léčby. Podle souhrnné analýzy od 48. do 96.týdne
sevyskytlo 24 virologických selhání ve skupině sefavirenzem. Ztěchto virologických selhání 9/24, resp. 4/14 bylo
upacientů spočáteční virovou náloží <100000kopií/ml.
Dosud neléčení dospívající pacienti
Vanalýze rezistence v240. týdnu studie TMC278-C213 byly mutace související srezistencí na
rilpivirin po zahájení studie. Všechny subjekty smutacemi souvisejícími srezistencí na rilpivirin rovněž měly
vposledním časovém boděsgenotypovými datynejméně 1 mutaci související srezistencí na NRTI.
Vezmou-li se vúvahu všechny dostupné in vitroa in vivoúdajeudosud neléčených pacientů, jsou
mutace spojené s rezistencípřítomné na počátku, které pravděpodobně ovlivňují účinnost rilpivirinu:
K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L,
H221Y, F227C, M230I a M230L.Tyto mutace spojené srezistencí krilpivirinu by měly ovlivnit
pouze použití přípravkuEDURANTudosud neléčených pacientů. Tyto mutace spojené srezistencí
byly odvozeny zin vivoúdajů pouze pro dosud neléčené pacienty, a proto je nelze použít pro
předpověď účinnosti rilpivirinu upacientů, ukterých režim obsahující antivirotika již dříve selhal.
Podobně jako u ostatních antivirotikse použití přípravku EDURANTmá řídit testovánímrezistence.
Zkřížená rezistence
NNRTI mutované viry vázané kmístu
Vsouboru 67 HIV-1 rekombinantních laboratorních kmenů sjednou mutací spojenou s rezistencína
RT pozici spojenou sNNRTI rezistencí, včetně nejčastěji nalezených K103N a Y181C, vykázal
rilpivirin účinnost proti 64 ztrátou citlivosti krilpivirinu byly: K101P, Y181I a Y181V.Substituce K103N sama osobě nevedla
ke snížení citlivosti krilpivirinu, ale vkombinaci K103N a L100I vedla k7krát snížené citlivosti
krilpivirinu.
Rekombinantní klinické izoláty
Rilpivirin si uchoval citlivost rezistentníchkefavirenzu a/nebo nevirapinu.
Dosud neléčení dospělí pacienti infikovaní HIV-Podle souhrnné analýzy rezistence po 96.týdnu zhodnocení fáze III kdalším NNRTI: etravirin 32/42, efavirenz 30/42 a nevirapin 16/42. Upacientů spočáteční virovou
náloží ≤100000kopií/ml vykázalo 9 z27pacientů svirologickým selháním krilpivirinuakutní
rezistenci krilpivirinu při léčbě rezistence: etravirin 4/9, efavirenz 3/9 a nevirapin Účinky na EKG
Vliv rilpivirinuvdoporučené dávce 25mg jednoudenně na interval QTcF byl hodnocen
vrandomizované placebem a aktivně zkříženém uspořádání u60zdravých dobrovolníků s13měřeními vrovnovážném stavu během
24hodin. EDURANTvdoporučené dávce 25mg jednoudenně není spojen sklinicky významným
vlivem na QTc.
Při hodnocení supraterapeutických dávek rilpivirinu75mg jednoudenně a 300mg jednoudenně
uzdravých dobrovolníků byly maximální průměrné rozdíly přizpůsobené času spolehlivostirilpivirinu75mg jednoudenně a 300mg jednoudenně vrovnovážném stavu vedlo knavýšení střední
Cmaxpřibližně 2,6násobně, resp. 6,7násobně oproti průměrné Cmaxpozorované sobvyklou dávkou
rilpivirinu25mg jednoudenně.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dosud neléčení dospělí pacienti infikovaní HIV-Průkazúčinnosti rilpivirinuje založen na analýze 96týdenních údajů z2randomizovaných dvojitě
slepých aktivně kontrolovaných studií fáze III TMC278-C209 Obě studie mělyidentická uspořádání svýjimkou základní léčby dostávajícímefavirenz 600mg jednoudenně navíc kBR. Vobou studiích byla pozorována podobná
účinnost rilpivirinu, což prokazuje noninferioritu vzhledem kefavirenzu.
Byli zahrnuti dosud neléčení pacienti infikovaní virem HIV-1, kteří měli hladinu HIV-1 RNA
vplazmě ≥5000kopií/ml a unichž se při screeningu ukázala citlivost kNspecifických mutací spojených srezistencí kNNRTI. Ve studiiECHObyla BR spojena sNtenofovir-disoproxil-fumarát a emtricitabin. Ve studiiTHRIVE se BR skládala ze 2investigátorem
vybraných Nabakavir a lamivudin. Ve studiiECHO byla randomizace provedena podle zjištěné virové nálože. Ve
studiiTHRIVE byla randomizace provedena podle zjištěné virové náložea podle NTato analýza zahrnovala 690pacientů ve studiiECHO a 678pacientů ve studiiTHRIVE, kteří
dokončili 96týdnů léčby nebo ukončili léčbu dříve.
Vsouhrnné analýze studií ECHO a THRIVE byly demografické a výchozí charakteristiky vyrovnané
mezi skupinou srilpivirinema skupinou sefavirenzem. Tabulka3 ukazuje vybrané výchozí
charakteristiky pacientů ve skupinách srilpivirinema efavirenzem.
Tabulka3:Výchozí charakteristiky onemocnění udosud neléčených dospělých pacientů
nakažených HIV-1 ve studiíchECHO a THRIVE Souhrnné údaje zhodnocení ECHO a THRIVE
Rilpivirin+ BR
n=Efavirenz + BR
n=Výchozí charakteristiky onemocnění
Medián výchozíHIV-1 RNA vplazmě
současnou infekcí virem hepatitidy B/C7,3%9,Procento pacientů snásledující základní
léčbou:
tenofovir-disoproxil-fumarátplus
emtricitabin
zidovudin plus lamivudin
abakavir plus lamivudin
80,14,5,80,15,4,BR=základní léčba
Tabulka4 ukazuje výsledky analýzy účinnosti ve 48.týdnu a v96.týdnu upacientů léčených
rilpivirinema pacientů léčených efavirenzem podle souhrnných údajů ze studiíECHO a THRIVE.
Podíl odpovědí srovnatelný ve větvi srilpivirinema ve větvi sefavirenzem. Četnost virologického selhání v96.týdnu
byla však vyšší ve větvi srilpivirinemnež ve větvi sefavirenzem; většina virologických selhání se
však vyskytla běhemprvních 48týdnůléčby. Ukočení léčby kvůli nežádoucím účinkům bylo po
96týdnech častější ve větvi sefavirenzem než ve větvi srilpivirinem. Většina těchto ukončení se
vyskytla vprvních 48týdnech léčby.
Tabulka4:Virologické výstupy u dospělých pacientů zhodnocení ECHO a THRIVE
Výstup podle analýzy ve 48.týdnuVýstup podle analýzy v96.týdnu
Rilpivirin
+ BR
n=Efavirenz
+ BR
n=Pozorovaný
rozdíl Rilpivirin
+ BR
n=Efavirenz
+ BR
n=Pozorovaný
rozdíl Odpověď <50HIV-1 RNA
kopií/ml84,Virologické selhání†
Celkem9.≤1000003,>10000015,Úmrtí0,Ukončení léčby kvůli
nežádoucím účinkům
2,Ukončení léčby mimo
nežádoucí účinky¶
4,Odpověď podle subkategorie
Podle základních NRTI
Tenofovir/emtricitabin83,≤10000090,<5058,≥200-<35086,*Intent-to-treat doba do ztráty virologické odpovědi.
±Založeno na normální aproximaci.
§Pacienti, kteří dosáhli virologické odpovědi -0,4%modelu, včetně stratifikačních faktorů a hodnocení.
†Virologické selhání podle souhrnné analýzy účinnosti: zahrnuje pacienty, kteří byli vreboundu ≥50kopií/ml po potvrzení statutu odpovídající na léčbunálož <50kopií/ml, buď pokračující nebo ukončení vzhledem knedostatku nebo ztrátě účinnosti¶Např. ztráta sledování, non-compliance, zrušení souhlasu.
V96.týdnu bylaprůměrnázměna od výchozí hodnoty vpočtu CD4+ buněk +228×106buněk/l
uskupiny srilpivirinema +219x 106buněk/l ve skupině sefavirenzem dle souhrnné analýzy ze studií
ECHO a THRIVE [předpokládaný rozdíl léčby Tabulka5 ukazuje výsledky testůrezistence ze souhrnné analýzy rezistence v96.týdnu upacientů
svirologickým selháním a párovanými genotypy klinických studií.
Tabulka5:Hodnocení rezistence podle základního použitého NRTI režimu
tenofovir/
emtricitabin
zidovudin/
lamivudin
abakavir/
lamivudin
Celkem*
Léčení rilpivirinem
Rezistence#
kemtricitabinu/lamivudinu
% 6,9% 6,5Rezistence
kemtricitabinu/lamivudinu
% 1,1% 2,4a 30, 10a 2 pro režimy sefavirenzem, tenofovirem/emtricitabinem, zidovudinem/lamivudinem, resp.
abakavirem/lamivudinem.
#Rezistence byla definována jako objevení se jakékoli mutace spojené srezistencí při selhání.
Upacientů, ukterých selhala léčba rilpivirinema unichž se vyvinula rezistence krilpivirinu, byla
většinou pozorována zkřížená rezistence kostatním schváleným NNRTI nevirapinuStudie TMC278-C204 bylarandomizovaná aktivně kontrolovaná studiefáze IIb vléčbě dosud
neléčených dospělých pacientů nakažených virem HIV-1 sestávající se ze 2částí: počáteční částečně
zaslepenéčástipro nalezení dávky dlouhodobou otevřenou částí.Votevřené části studie byli pacienti původně randomizovaní do
3skupin podle dávky rilpivirinupoté, co byla stanovena dávka pro studii fáze III, léčeni rilpivirinem
25mg 1x denně navíc kBR. Pacienti vkontrolní skupině dostávali efavirenz 600mg 1x denně navíc
kBR vobou částech hodnocení. BR se skládala ze 2investigátorem vybraných Nlamivudin nebotenofovir-disoproxil-fumarát a emtricitabin.
Studie TMC278-C204 zahrnovalo 368dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1,
kteří měli hladiny HIV-1 RNA vplazmě ≥5000kopií/ml, dříve dostávali ≤2týdny Ninhibitor proteázy, dříve neužívali NNRTI a byli testováni na citlivost kNspecifických mutací spojených srezistencí kNNRTI.
V96.týdnu byl podíl pacientů s <50HIV-1 RNAkopií/ml ve skupiněsrilpivirinemCD4+ buněk byl 146×106buněk/l upacientů dostávajících rilpivirin25mg a 160×106buněk/l
upacientů dostávajících efavirenz.
Ztěchto pacientůdostávajících rilpivirin, kteří reagovali v96.týdnu, zůstala nedetekovatelná virová
nálož efavirenz. Vanalýze ve 240.týdnu nebyly detekovány bezpečnostní problémy.
Pediatrická populace
Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost rilpivirinu25mg jednou denně vkombinaci
sinvestigátorem vybranouBR obsahujícídva NRTI, byla hodnocena v otevřené jednoramenné studii
fáze IITMC278-C213 u dosud neléčených dospívajících pacientů stělesnou hmotností nejméně 32kg
infikovaných virem HIV-1. Analýza zahrnovala 36pacientů, kteří dokončili léčbu trvající minimálně
48týdnů nebo ji přerušili dříve.
U 36pacientů byl medián věku 14,5let a11,1%Asiatů. Medián výchozí HIV-1 RNA v plazmě byl 4,8log10kopií/ml a medián výchozího
počtuCD4+ buněk byl 414×106buněk/l Tabulka6 shrnuje výsledky virologických výstupů ve 48. a 240. týdnu studieTMC278-C213. Šest
subjektů léčbu ukončilo vdůsledku virologického selhání do 48. týdne a 3 subjekty po 48. týdnu.
Jeden subjekt léčbu ukončil ve 48. týdnu vdůsledku nežádoucí příhody, přičemž vanalýze po týdnech žádné další subjekty léčbu kvůli nežádoucípříhodě neukončily.
Tabulka6:Virologické výstupy u dospívajících subjektů ve studii TMC278-C213 –analýza
ve 48. a 240.týdnu; ITT-TLOVR*
48.týden
n=240.týden
n=Odpověď<50HIV-1RNAkopií/ml72,Virologické selhání±
Celkem22,2%N=počet subjektů vléčebné skupině.
*Intent-to-treatdoba do ztráty virologické odpovědi.
§Subjekty dosáhly virologické odpovědi240.týdne.
±Virologické selhání v analýze účinnosti: zahrnuje subjekty, které byly v„reboundu“≥50kopií/ml po potvrzení statutu odpovídající na léčbuvirová nálož <50kopií/ml, buď pokračující nebo ukončení vzhledem knedostatku nebo ztrátě účinnostiEvropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
srilpivirinem ujedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě infekce virem lidské
imunodeficience Těhotenství
Vkombinaci se základní léčbou byl rilpivirin hodnocen ve studii s 19 těhotnými ženami během
druhého a třetího trimestru a po porodu. Farmakokinetická data prokázala, že celková expozice rilpivirinu jako částantiretrovirové léčby byla přibližně o 30% nižší během těhotenství v porovnání s
poporodním období 12 subjektů, kteří studii dokončili, bylau 10 subjektů na konci studie potlačena; u dalších 2 subjektů
bylo spatřeno zvýšení virové nálože pouze v poporodním období, u1 subjektuz důvodu podezřenína
suboptimálnídodržováníléčby. U matek se známou infekcíHIV, které dokončily studii, nedošlo k
přenosu z matky na dítě u žádného z10 novorozenců.Rilpivirin byl během těhotenství a po porodu
dobře snášen.Nevyskytlase žádnánovábezpečnostní zjištění v porovnání se známým bezpečnostním
profilem rilpivirinu u HIV-1 infikovaných dospělých