PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
sp.zn. sukls
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Vatinid 0,5 mg tablety
Vatinid 1 mg tablety
Vatinid 2 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 0,5 mg repaglinidu.
Jedna tableta obsahuje 1 mg repaglinidu.
Jedna tableta obsahuje 2 mg repaglinidu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tablety
0,5 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní nepotahované tablety, o průměru přibližně 6 mm se
zkosenými hranami a vyraženým označením „R“ na jedné straně a bez označení na druhé straně.
1 mg: Světle žluté až žluté, kulaté, bikonvexní nepotahované tablety, o průměru přibližně 6 mm, se
zkosenými hranami a vyraženým označením „R“ na jedné straně a bez označení na druhé straně, které
mohou mít skvrnitý povrch.
mg: Světle oranžové, kulaté, bikonvexní nepotahované tablety, o průměru přibližně 6 mm, se
zkosenými hranami a vyraženým označením „R“ na jedné straně a bez označení na druhé straně, které
mohou mít skvrnitý povrch.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Repaglinid je indikován u dospělých pacientů s diabetem mellitem 2. typu (non-inzulin-dependentní
diabetes mellitus: NIDDM), u nichž dieta, redukce hmotnosti a cvičení nestačí k úpravě hladin
krevního cukru. Repaglinid je indikován u dospělých pacientů s diabetem mellitem 2. typu také v
kombinaci s metforminem, pokud samotný metformin hladinu krevního cukru dostatečně neupravil.
Léčbu zahajujeme jako doplněk diety a cvičení, aby bylo dosaženo snížení hladin krevního cukru v
závislosti na jídle.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Repaglinid se užívá před jídlem a titruje se individuálně, tak aby bylo dosaženo optimální kontroly
glykemie. Kromě obvyklého monitorování hladiny cukru v krvi a/nebo v moči, které si provádí sám
pacient, musí provádět lékař periodické kontroly, kterými stanoví minimální účinnou dávku pro
pacienta. Při monitorování odpovědi pacienta na terapii se také hodnotí hladina glykosylovaného
hemoglobinu. Periodické monitorování je nutné pro stanovení nedostatečného snížení hladiny
krevního cukru při maximální doporučené dávce (tzv. primární selhání) a pro určení ztráty odpovědi
(adekvátní snížení hladiny krevního cukru) po počátečním období účinnosti (tzv. sekundární selhání).
Krátkodobé podávání repaglinidu může být vhodné v období přechodné ztráty kontroly u pacientů s
diabetem 2. typu, kteří jsou obvykle dobře kompenzováni dietou.
Počáteční dávka
Dávkování určí lékař dle potřeb pacienta. Doporučená počáteční dávka je 0,5 mg. Úprava dávky by se
měla provést až po uplynutí 1-2 týdnů podle glykemické odpovědi na stanovenou léčbu.
U pacientů převáděných z jiného perorálního antidiabetika je doporučená počáteční dávka 1 mg.
Udržovací dávka
Nejvyšší doporučená jednotlivá dávka je 4 mg užívaná před hlavním jídlem.
Nejvyšší celková denní dávka nemá překročit 16 mg.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U pacientů nad 75 let nebyly prováděny žádné klinické studie.
Poškození funkce ledvin
Poruchy funkce ledvin neovlivňují účinek repaglinidu (viz bod 5.2).
% dávky se vylučuje ledvinami a celková plasmatická clearance přípravku se u osob s poškozením
funkce ledvin snižuje. Jelikož diabetici s poškozením funkce ledvin mají zvýšenou inzulinovou
sensitivitu, je třeba při titraci dávky postupovat opatrně.
Poškození funkce jater
U pacientů s jaterní insuficiencí nebyly provedeny žádné klinické studie.
Oslabení nebo podvyživení pacienti
U oslabených nebo podvyživených pacientů má být počáteční a udržovací dávka konzervativní a další
úpravy dávek je třeba provést velmi pečlivě, aby nedošlo k hypoglykemickým reakcím.
Pacienti užívající jiná perorální antidiabetika (PAD)
Pacienty lze z jiných perorálních antidiabetik převést přímo na repaglinid. Nicméně mezi
repaglinidem a jinými perorálními antidiabetiky neexistuje přesný dávkovací poměr. Doporučená
nejvyšší počáteční dávka u pacientů převáděných na repaglinid je 1 mg před hlavními jídly.
Repaglinid lze užívat v kombinaci s metforminem, pokud samotný metformin dostatečně nesnižuje
hladinu krevního cukru. V tomto případě má být dávkování metforminu zachováno a současně má být
podáván repaglinid. Počáteční dávka repaglinidu je 0,5 mg před každým hlavním jídlem; dávka se
upravuje podle glykemické odpovědi jako při monoterapii.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost repaglinidu u dětí do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Repaglinid je třeba užívat před hlavními jídly (tzn. preprandiálně).
Dávky se obvykle užívají 15 minut před jídlem, ale čas podání může být v rozmezí od bezprostředně
před jídlem až po 30 minut před jídlem (tj. preprandiálně při 2, 3 nebo 4 jídlech denně). Pokud pacient
jídlo vynechá (nebo přidá jídlo navíc), má být poučen, aby dávku pro toto jídlo vypustil (nebo
doplnil).
V případě konkomitantního užívání s jinými léčivými látkami čtěte prosím body 4.4 a 4.5, abyste
mohli stanovit velikost dávky.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na repaglinid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Diabetes mellitus 1. typu, C-peptid negativní.
• Diabetická ketoacidóza, s komatem nebo bez komatu.
• Závažné poškození jaterních funkcí.
• Souběžné užívání gemfibrozilu (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Obecně
Repaglinid má být předepisován pouze v případě, že přetrvává slabá kontrola glykemie a příznaky
diabetu navzdory adekvátní dietě, cvičení a redukci hmotnosti.
V případě, že pacient stabilizovaný na perorálním antidiabetiku je vystaven stresovým situacím, jako
je horečka, úraz, infekce nebo operace, může dojít ke ztrátě kontroly hladin krevního cukru.
V takovém případě může být nezbytné přerušit léčbu repaglinidem a k léčbě použít dočasně inzulin.
Hypoglykemie
Repaglinid, podobně jako jiné látky ovlivňující sekreci inzulinu, může způsobit hypoglykemii.
Kombinace se sekretagogy inzulinu
Hypoglykemizující účinek perorálních antidiabetik u mnoha pacientů časem slábne. Toto může být
způsobeno zhoršením závažnosti diabetu nebo snížením reakce na léčivý přípravek. Tento jev se
nazývá sekundární selhání, které se odlišuje od primárního selhání, kdy je léčivý přípravek neúčinný u
určitého pacienta při prvním podání. Dříve než u pacienta klasifikujeme sekundární selhání, je třeba
posoudit úpravu dávky a dodržování diety a cvičení.
Repaglinid působí krátkodobě přes specifické vazebné místo beta-buněk. Použití repaglinidu v
případě sekundárního selhání látek ovlivňujících sekreci inzulinu nebylo v klinických studiích
sledováno.
Nebyly provedeny studie zaměřené na kombinaci repaglinidu a látek ovlivňujících sekreci inzulinu.
Kombinace s inzulinem NPH (Neutral Protamine Hagedorn) či s thiazolidindiony
Byly provedeny studie kombinované léčby s inzulinem NPH či s thiazolidindiony. Je však třeba
stanovit poměr prospěšnosti a rizika ve srovnání s jinými kombinovanými terapiemi.
Kombinace s metforminem
Kombinovaná léčba s metforminem je spojena se zvýšeným rizikem hypoglykemie.
Akutní koronární syndrom
Užívání repaglinidu může být spojeno se zvýšeným výskytem akutního koronárního syndromu
(například infarktu myokardu) (viz body 4.8 a 5.1).
Konkomitantní léčba
Pacientům léčeným léčivými přípravky, které mají vliv na metabolismus repaglinidu, má být
repaglinid podáván s opatrností nebo jim nemá být podáván vůbec (viz bod 4.5). Pakliže je
konkomitantní léčba nutná, má být pečlivě sledována hladina glukózy v krvi a má být prováděn
důkladný klinický monitoring.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
U velkého množství léčivých přípravků je znám vliv na metabolismus repaglinidu. Proto by lékař měl
vzít v úvahu možné interakce:
Údaje in vitro ukazují, že repaglinid je metabolizován převážně CYP2C8, ale také CYP3A4. Klinické
údaje získané u zdravých dobrovolníků podporují roli CYP2C8 jako nejdůležitějšího enzymu
účastnícího se metabolismu repaglinidu a méně důležitou roli CYP3A4. Avšak relativní přínos
CYP3A4 může být větší, je-li CYP2C8 inhibován. Proto užitím léčivých látek, které ovlivňují tyto
enzymy cytochromu P-450, a to buď cestou inhibice nebo indukce, mohou být metabolismus a tím i
clearance repaglinidu změněny. Speciální pozornosti je třeba, jestliže jsou s repaglinidem podávány
oba inhibitory CYP2C8 a CYP3A4 současně.
Na základě in vitro údajů se zdá, že repaglinid je substrátem pro aktivní vychytávání játry (organický
aniontový transportní protein OATP1B1). Léčivé látky, které inhibují OATP1B1, mohou mít rovněž
potenciál zvyšovat koncentraci repaglinidu v plazmě, jak bylo ukázáno pro cyklosporin (viz níže).
Látky, které mohou zvyšovat a/nebo prodlužovat hypoglykemizující účinek repaglinidu:
Gemfibrozil, klarithromycin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporin, deferasirox,
klopidogrel, jiná antidiabetika, inhibitory monoaminoxidázy (MAOI), neselektivní beta-blokátory,
ACE inhibitory, salicyláty, NSAID, oktreotid, alkohol a anabolické steroidy.
Současné užívání gemfibrozilu (600 mg 2x denně), inhibitoru CYP2C8, a repaglinidu (jednotlivá
dávka 0,25 mg) vedlo u zdravých dobrovolníků k 8,1násobnému zvýšení AUC repaglinidu a
2,4násobnému zvýšení Cmax . Biologický poločas se prodloužil z 1,3 hod na 3,7 hod, což v důsledku
může zvýšit a prodloužit účinek repaglinidu snižující hladinu glukózy v krvi. Plazmatická koncentrace
repaglinidu po 7 hodinách se účinkem gemfibrozilu zvýšila 28,6násobně. Konkomitantní léčba
repaglinidem a gemfibrozilem je kontraindikována (viz bod 4.3).
Současné podání trimetoprimu (160 mg 2x denně), nepříliš silného inhibitoru CYP2C8, a repaglinidu
(jednotlivá dávka 0,25 mg) zvyšovalo AUC repaglinidu (1,6 násobně), Cmax (1,4násobně) a t(1,2násobně) se statisticky nevýznamným efektem na hladinu glukózy v krvi. Tento nedostatek
farmakodynamického účinku byl pozorován u dávek repaglinidu nižších než terapeutických. Protože
bezpečnostní profil této kombinace není znám pro dávky vyšší než 0,25 mg repaglinidu a 320 mg
trimetoprimu, nemá být konkomitantní léčba používána. Pakliže je konkomitantní léčba nutná, má být
pečlivě sledována hladina glukózy v krvi a má být prováděn důkladný klinický monitoring (viz bod
4.4).
Rifampicin, silný induktor CYP3A4, avšak rovněž CYP2C8, způsobuje jednak indukci jednak
inhibici metabolismu repaglinidu. 7 dní léčby samotným rifampicinem (600 mg), následováno
současným podáváním repaglinidu (jednotlivá dávka 4 mg) sedmého dne, má za následek 50ti
procentní snížení AUC (kombinovaný vliv indukce a inhibice). Je-li repaglinid podán 24 hodin po
poslední dávce rifampicinu, bylo pozorováno 80ti procentní snížení AUC repaglinidu (vliv samotné
indukce). Konkomitantní léčba rifampicinem a repaglinidem může proto vyvolat potřebu úpravy
dávky repaglinidu, která má být založena na pečlivém monitorování koncentrací glukózy v krvi jak
při iniciační léčbě rifampicinem (akutní inhibice), tak při následné léčbě (kombinace inhibice a
indukce), při vysazení léčby rifampicinem (samotná indukce) a ještě přibližně 2 týdny po vysazení
léčby rifampicinem, kdy se již induktivní účinek rifampicinu neprojevuje. Není možné vyloučit, že
ostatní induktory jako např. fenytoin, karbamazepin fenobarbital, třezalka tečkovaná mohou mít
podobný vliv.
U zdravých jedinců byl sledován efekt ketokonazolu, jako modelu silných a kompetitivních inhibitorů
CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu. Současné podání 200 mg ketokonazolu zvýšilo AUC a
Cmax repaglinidu 1,2násobně při profilech koncentrací glukózy v krvi změněných o méně než 8 %,
pokud byly oba přípravky podávány současně (jednotlivá dávka repaglinidu činila 4 mg). Současné
podání 100 mg intrakonazolu, inhibitoru CYP3A4, ve studii u zdravých dobrovolníků vedlo k
1,4 násobnému zvýšení AUC. U zdravých dobrovolníků nebyl pozorován významný vliv na hladinu
krevního cukru. V interakční studii se zdravými dobrovolníky se při současném podávání repaglinidu
a 250 mg klaritromycinu (silný inhibitor mechanismu CYP3A4) lehce zvýšilo AUC repaglinidu
1,4násobně a Cmax 1,7 násobně a zvýšil se průměrný přírůstek AUC sérového inzulinu 1,5násobně a
maximální koncentrace 1,6 násobně. Přesný mechanismus interakce však není znám.
Ve studii se zdravými dobrovolníky zvýšilo současné podávání repaglinidu (jednorázová dávka
0,25 mg) a cyklosporinu (opakovaná dávka po 100 mg) AUC a Cmax repaglinidu přibližně 2,5násobně
respektive 1,8 násobně. Vzhledem k tomu, že interakce nebyla prokazována s dávkami repaglinidu
vyššími než 0,25 mg, repaglinid nemá být současně s cyklosporinem podáván. Pokud je podání této
kombinace nevyhnutelné, je nutné pečlivé klinické sledování i monitoring glukózy v krvi (viz bod
4.4).
Ve studii interakcí se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání deferasiroxu, středního
inhibitoru CYP2C8 a CYP3A4 (v dávce 30 mg/kg/den po dobu 4 dnů) a repaglinidu (jednorázová
dávka 0,5 mg) ke 2,3 násobnému zvýšení systémové expozice repaglinidu (AUC), (90% CI [2,03-
2,63]) oproti kontrole, k 1,6 násobnému (90% CI [1,42-1,84]) zvýšení Cmax a k malému, významnému
snížení hodnot glukózy v krvi. Vzhledem k tomu, že interakce nebyla stanovena při dávkách vyšších
než 0,5 mg repaglinidu, je zapotřebí vyhnout se současnému podávání deferasiroxu a repaglinidu.
Pokud je kombinovaná léčba nutná, musí být prováděno pečlivé klinické monitorování i monitorování
hladiny glukózy v krvi (viz bod 4.4).
Ve studii interakcí se zdravými dobrovolníky, zkoumající souběžné podávání klopidogrelu (inhibitoru
CYP2C8) v počáteční dávce 300 mg, byla 5,1násobně zvýšena systémová expozice repaglinidu
(AUC0–∞) a během pokračujícího podávání (v dávce 75 mg denně) pak byla zvýšena expozice
repaglinidu (AUC0–∞) 3,9násobně. Bylo pozorováno malé významné snížení hodnot hladiny glukózy
v krvi. Vzhledem k tomu, že bezpečnostní profil souběžné léčby nebyl u těchto pacientů stanoven, je
třeba se vyvarovat souběžného podávání klopidogrelu a repaglinidu. Pokud je souběžná léčba nutná,
musí být prováděno pečlivé monitorování hladiny glukózy v krvi i přísný klinický monitoring (viz
bod 4.4).
Beta-blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie.
Současné podávání cimetidinu, nifedipinu, estrogenu nebo simvastatinu spolu s repaglinidem, coby
CYP3A4 substrátů, nemění významně farmakokinetické parametry repaglinidu.
Při podávání zdravým dobrovolníkům bylo zjištěno, že repaglinid nemá klinicky významný vliv na
farmakokinetiku digoxinu, theofylinu nebo warfarinu v ustáleném stavu. Proto není třeba upravovat
dávkování těchto látek při jejich současném užívání s repaglinidem.
Látky, které mohou snižovat hypoglykemizující účinek repaglinidu:
Perorální kontraceptiva, rifampicin, barbituráty, karbamazepin, thiazidy, kortikosteroidy, danazol,
thyreoidální hormony a beta-sympatomimetika.
Pokud jsou výše uvedené léky podávány nebo naopak vysazeny z léčby pacienta užívajícího
repaglinid, je třeba sledovat pacienta obzvlášť pečlivě kvůli změnám hladiny krevního cukru.
Je- li repaglinid užíván spolu s jinými léky, které se vylučují převážně žlučí, je třeba vzít v úvahu
možné interakce.
Pediatrická populace
U dětí a adolescentů nebyly provedeny žádné studie interakcí.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
U těhotných žen nebyly provedeny žádné klinické studie. Je zapotřebí vyvarovat se použití
repaglinidu v těhotenství.
Kojení
U kojících žen nebyly provedeny žádné klinické studie. Kojící ženy nemají repaglinid používat.
Fertilita
Údaje ze studií na zvířatech, které zkoumaly embryofetální účinek, vliv na vývoj potomstva a rovněž
vylučování do mateřského mléka, jsou uvedeny v bodě 5.3.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Vatinid nemá přímý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může však způsobovat
hypoglykemii.
Pacienty je třeba poučit, jaká preventivní opatření mají učinit, aby se vyhnuli hypoglykemii během
řízení. Je to důležité zvláště pro pacienty, kteří mají slabé nebo žádné vnímání varovných známek
hypoglykemie nebo mají hypoglykemické příhody velmi často. Vhodnost řízení vozidel je třeba za
těchto okolností zvážit.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou změny hladin glukózy v krvi, tj. hypoglykemie. Výskyt
takových reakcí závisí na individuálních faktorech, jako jsou stravovací návyky, dávkování, cvičení a
stres.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Ze zkušeností s repaglinidem a jinými hypoglykemiky byly pozorovány následující nežádoucí reakce.
Frekvence výskytu jsou definovány takto: časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100),
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze
určit).
Poruchy imunitního systému Alergické reakce* Velmi vzácné
Poruchy metabolismu a výživy Hypoglykemie
Hypoglykemické kóma a
hypoglykemické bezvědomí
Časté
Není známo
Poruchy oka Refrakční poruchy* Velmi vzácné
Srdeční poruchy Kardiovaskulární onemocnění Vzácné
Gastrointestinální poruchy Bolest břicha, průjem
Zvracení, zácpa
Nauzea
Časté
Velmi vzácné
Není známo
Poruchy jater a žlučových cest Abnormální jaterní funkce,
zvýšení hladiny jaterních
enzymů*
Velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně Přecitlivělost* Není známo
*viz níže Popis vybraných nežádoucích účinků
Popis vybraných nežádoucích účinků
Alergické reakce
Generalizované hypersenzitivní reakce (např. anafylaktická reakce) nebo imunologické reakce jako
vaskulitida
Refrakční poruchy
Kolísání hladiny cukru v krvi vede zvláště na začátku léčby k přechodným poruchám zraku. Tyto
poruchy byly zaznamenány pouze v několika případech na začátku léčby repaglinidem. Žádný z
těchto případů nevedl v klinických studiích k přerušení léčby repaglinidem.
Abnormální jaterní funkce, zvýšení hladiny jaterních enzymů
Během léčby repaglinidem byly zaznamenány izolované případy zvýšení hladiny jaterních enzymů.
Většinou šlo o mírné a přechodné zvýšení a jen velmi málo pacientů přerušilo léčbu v důsledku
zvýšení hladin jaterních enzymů. Ve velmi vzácných případech byly hlášeny závažné jaterní
dysfunkce.
Hypersenzitivita
Kožní hypersenzitivní reakce se mohou projevit zarudnutím kůže, svěděním, vyrážkou a kopřivkou.
Není třeba se obávat zkřížené přecitlivělosti se sulfonylureu, protože její chemická struktura je
odlišná.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Repaglinid byl podáván v dávkách zvyšujících se po týdnu od 4 do 20 mg čtyřikrát denně po dobu
týdnů. Nebyly zjištěny žádné skutečnosti svědčící proti jeho bezpečnosti. Zatímco prevencí
hypoglykemie v této studii byl zvýšený příjem kalorií, relativní předávkování může vést ke
zvýšenému hypoglykemizujícímu účinku repaglinidu s vývojem symptomů hypoglykemie (závrať,
pocení, třes, bolesti hlavy atd.). Pokud se tyto symptomy objeví, je třeba adekvátně upravit hladinu
cukru v krvi (perorálním podáním sacharidů). Těžší hypoglykemie se záchvatem, ztrátou vědomí a
komatem mají být léčeny intravenózním podáním glukózy.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antidiabetika, jiná antidiabetika, kromě inzulinů. ATC kód: A10BXMechanismus účinku
Repaglinid je krátkodobě působící perorální antidiabetikum. Repaglinid prudce snižuje hladinu cukru
v krvi stimulací uvolňování inzulinu z pankreatu. Účinek je závislý na fungujících beta-buňkách v
ostrůvcích pankreatu.
Repaglinid uzavírá draslíkové ATP-dependentní kanály v membráně beta-buněk cílovým proteinem,
který se liší od jiných antidiabetik. Tím depolarizuje beta-buňky a vede k otevření kalciových kanálů.
Vzniklý zvýšený přívod kalcia indukuje sekreci inzulinu z beta-buněk.
Farmakodynamické účinky
U pacientů s diabetem 2. typu se inzulinotropní odpověď na jídlo dostavila během 30 minut po
perorální dávce repaglinidu. Tím vzniká hypoglykemizující účinek během jídla. Zvýšená hladina
inzulinu netrvala déle než expozice jídla. Plazmatická hladina repaglinidu rychle klesla a nízké
plazmatické koncentrace byly u pacientů s diabetem 2. typu pozorovány 4 hodiny po podání.
Klinická účinnost a bezpečnost
Pokles hladiny krevního cukru závislý na dávce byl prokázán u pacientů s diabetem 2. typu při podání
repaglinidu v dávkách od 0,5 do 4 mg.
Výsledky klinické studie ukázaly, že optimální je podávání repaglinidu v závislosti na hlavních
jídlech (preprandiální dávkování).
Dávky jsou obvykle podávány v průběhu 15 minut před jídlem, lze je však podat v rozmezí těsně před
jídlem až do 30 minut před jídlem.
Jedna epidemiologická studie vykazovala zvýšené riziko akutního koronárního syndromu u pacientů
léčených repaglinidem ve srovnání s pacienty léčenými sulfonylureou (viz body 4.4 a 4.8).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Repaglinid se rychle vstřebává z trávicího ústrojí, což vede k rychlému zvýšení plazmatické
koncentrace léčivé látky. Maximální plazmatická hladina nastává do jedné hodiny po podání.
Po dosažení maxima plazmatická hladina rychle klesá.Farmakokinetika repaglinidu je
charakterizována průměrnou absolutní biologickou dostupností 63 % (CV 11 %).
Mezi podáním repaglinidu 0 či 15 nebo 30 minut před jídlem nebo nalačno nebyly pozorovány žádné
klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice repaglinidu.
V klinických studiích byla zjištěna velká interindividuální variabilita plazmatických koncentrací
repaglinidu (60 %). Intraindividuální variabilita je malá až střední (35 %) a jelikož se repaglinid
titruje podle klinické odpovědi, účinnost není interindividuální variabilitou ovlivněna.
Distribuce
Farmakokinetika repaglinidu je charakterizována malým distribučním objemem, 30 l (shodným s
distribucí v intracelulární tekutině) a je v lidském těle ve značné míře vázán na plazmatické bílkoviny
(víc než 98 %).
Eliminace
Repaglinid je z krve vyloučen rychle během 4 - 6 hodin. Plazmatický poločas vylučování je přibližně
hodina.
Repaglinid je téměř úplně metabolizován a nebyly identifikovány žádné metabolity s klinicky
významným hypoglykemizujícím účinkem.
Metabolity repaglinidu jsou vylučovány primárně žlučí. Malá frakce (méně než 8 %) podané dávky se
objeví v moči, primárně jako metabolity. Méně než 1 % repaglinidu se dostává do stolice.
Zvláštní skupiny pacientů
10
Expozice repaglinidu je zvýšená u pacientů s poškozením jater a u starších pacientů s diabetem 2.
typu. AUC (SD) po expozici jednorázové dávce 2 mg (4 mg u pacientů s jaterní insuficiencí) byla
31,4 ng/ml x hod (28,3) u zdravých dobrovolníků, 304,9 ng/ml x hod (228,0) u pacientů s jaterní
insuficiencí a 117,9 ng/ml x hod (83,8) u starších pacientů s diabetem 2. typu.
Po 5tidenní léčbě repaglinidem (2 mg 3x denně) u pacientů se závažným poškozením renálních funkcí
(clearance kreatininu: 20-39 ml/min) se ukázalo signifikantní 2násobné zvýšení expozice (AUC) a
poločas vylučování (t1/2) v porovnání s jedinci s normální renální funkcí.
Pediatrická populace
Nejsou dostupné žádné údaje.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií bezpečnosti, toxicity
po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné
zvláštní riziko pro člověka.
Ve studiích na zvířatech nebyla prokázána teratogenita repaglinidu. U samic potkanů, vystavených v
posledním stadiu březosti a během laktace vysokým dávkám, byly u plodů a novorozených mláďat
pozorovány embryotoxicita a abnormální vývoj končetin. Repaglinid byl prokázán v mléce zvířat.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulosa Hydrogenfosforečnan vápenatýKukuřičný škrob
Povidon KGlycerol
Mikrokrystalická celulosa Magnesium-stearát
Meglumin
Poloxamer Žlutý oxid železitý (E172) ( Vatinid 1mg)
Červený oxid železitý (E172) ( Vatinid 2mg)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Vatinid 0,5mg, 1mg, 2mg
Blistr Al/Al obsahující 30, 90, 120 nebo 270 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
11
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novatin Limited
230, Second floor, Eucharistic Congress Road,
Mosta, MST Malta
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
18/432/18-C
18/433/18-C
18/434/18-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
7. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
2. 11.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
sp.zn. sukls
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Vatinid 0,5 mg tablety
Vatinid 1 mg tablety
Vatinid 2 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 0,5 mg repaglinidu.
Jedna tableta obsahuje 1 mg repaglinidu.
Jedna tableta obsahuje 2 mg repaglinidu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tablety
0,5 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní nepotahované tablety, o průměru přibližně 6 mm se
zkosenými hranami a vyraženým označením „R“ na jedné straně a bez označení na druhé straně.
1 mg: Světle žluté až žluté, kulaté, bikonvexní nepotahované tablety, o průměru přibližně 6 mm, se
zkosenými hranami a vyraženým označením „R“ na jedné straně a bez označení na druhé straně, které
mohou mít skvrnitý povrch.
mg: Světle oranžové, kulaté, bikonvexní nepotahované tablety, o průměru přibližně 6 mm, se
zkosenými hranami a vyraženým označením „R“ na jedné straně a bez označení na druhé straně, které
mohou mít skvrnitý povrch.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Repaglinid je indikován u dospělých pacientů s diabetem mellitem 2. typu (non-inzulin-dependentní
diabetes mellitus: NIDDM), u nichž dieta, redukce hmotnosti a cvičení nestačí k úpravě hladin
krevního cukru. Repaglinid je indikován u dospělých pacientů s diabetem mellitem 2. typu také v
kombinaci s metforminem, pokud samotný metformin hladinu krevního cukru dostatečně neupravil.
Léčbu zahajujeme jako doplněk diety a cvičení, aby bylo dosaženo snížení hladin krevního cukru v
závislosti na jídle.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Repaglinid se užívá před jídlem a titruje se individuálně, tak aby bylo dosaženo optimální kontroly
glykemie. Kromě obvyklého monitorování hladiny cukru v krvi a/nebo v moči, které si provádí sám
pacient, musí provádět lékař periodické kontroly, kterými stanoví minimální účinnou dávku pro
pacienta. Při monitorování odpovědi pacienta na terapii se také hodnotí hladina glykosylovaného
hemoglobinu. Periodické monitorování je nutné pro stanovení nedostatečného snížení hladiny
krevního cukru při maximální doporučené dávce (tzv. primární selhání) a pro určení ztráty odpovědi
(adekvátní snížení hladiny krevního cukru) po počátečním období účinnosti (tzv. sekundární selhání).
Krátkodobé podávání repaglinidu může být vhodné v období přechodné ztráty kontroly u pacientů s
diabetem 2. typu, kteří jsou obvykle dobře kompenzováni dietou.
Počáteční dávka
Dávkování určí lékař dle potřeb pacienta. Doporučená počáteční dávka je 0,5 mg. Úprava dávky by se
měla provést až po uplynutí 1-2 týdnů podle glykemické odpovědi na stanovenou léčbu.
U pacientů převáděných z jiného perorálního antidiabetika je doporučená počáteční dávka 1 mg.
Udržovací dávka
Nejvyšší doporučená jednotlivá dávka je 4 mg užívaná před hlavním jídlem.
Nejvyšší celková denní dávka nemá překročit 16 mg.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U pacientů nad 75 let nebyly prováděny žádné klinické studie.
Poškození funkce ledvin
Poruchy funkce ledvin neovlivňují účinek repaglinidu (viz bod 5.2).
% dávky se vylučuje ledvinami a celková plasmatická clearance přípravku se u osob s poškozením
funkce ledvin snižuje. Jelikož diabetici s poškozením funkce ledvin mají zvýšenou inzulinovou
sensitivitu, je třeba při titraci dávky postupovat opatrně.
Poškození funkce jater
U pacientů s jaterní insuficiencí nebyly provedeny žádné klinické studie.
Oslabení nebo podvyživení pacienti
U oslabených nebo podvyživených pacientů má být počáteční a udržovací dávka konzervativní a další
úpravy dávek je třeba provést velmi pečlivě, aby nedošlo k hypoglykemickým reakcím.
Pacienti užívající jiná perorální antidiabetika (PAD)
Pacienty lze z jiných perorálních antidiabetik převést přímo na repaglinid. Nicméně mezi
repaglinidem a jinými perorálními antidiabetiky neexistuje přesný dávkovací poměr. Doporučená
nejvyšší počáteční dávka u pacientů převáděných na repaglinid je 1 mg před hlavními jídly.
Repaglinid lze užívat v kombinaci s metforminem, pokud samotný metformin dostatečně nesnižuje
hladinu krevního cukru. V tomto případě má být dávkování metforminu zachováno a současně má být
podáván repaglinid. Počáteční dávka repaglinidu je 0,5 mg před každým hlavním jídlem; dávka se
upravuje podle glykemické odpovědi jako při monoterapii.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost repaglinidu u dětí do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Repaglinid je třeba užívat před hlavními jídly (tzn. preprandiálně).
Dávky se obvykle užívají 15 minut před jídlem, ale čas podání může být v rozmezí od bezprostředně
před jídlem až po 30 minut před jídlem (tj. preprandiálně při 2, 3 nebo 4 jídlech denně). Pokud pacient
jídlo vynechá (nebo přidá jídlo navíc), má být poučen, aby dávku pro toto jídlo vypustil (nebo
doplnil).
V případě konkomitantního užívání s jinými léčivými látkami čtěte prosím body 4.4 a 4.5, abyste
mohli stanovit velikost dávky.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na repaglinid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Diabetes mellitus 1. typu, C-peptid negativní.
• Diabetická ketoacidóza, s komatem nebo bez komatu.
• Závažné poškození jaterních funkcí.
• Souběžné užívání gemfibrozilu (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Obecně
Repaglinid má být předepisován pouze v případě, že přetrvává slabá kontrola glykemie a příznaky
diabetu navzdory adekvátní dietě, cvičení a redukci hmotnosti.
V případě, že pacient stabilizovaný na perorálním antidiabetiku je vystaven stresovým situacím, jako
je horečka, úraz, infekce nebo operace, může dojít ke ztrátě kontroly hladin krevního cukru.
V takovém případě může být nezbytné přerušit léčbu repaglinidem a k léčbě použít dočasně inzulin.
Hypoglykemie
Repaglinid, podobně jako jiné látky ovlivňující sekreci inzulinu, může způsobit hypoglykemii.
Kombinace se sekretagogy inzulinu
Hypoglykemizující účinek perorálních antidiabetik u mnoha pacientů časem slábne. Toto může být
způsobeno zhoršením závažnosti diabetu nebo snížením reakce na léčivý přípravek. Tento jev se
nazývá sekundární selhání, které se odlišuje od primárního selhání, kdy je léčivý přípravek neúčinný u
určitého pacienta při prvním podání. Dříve než u pacienta klasifikujeme sekundární selhání, je třeba
posoudit úpravu dávky a dodržování diety a cvičení.
Repaglinid působí krátkodobě přes specifické vazebné místo beta-buněk. Použití repaglinidu v
případě sekundárního selhání látek ovlivňujících sekreci inzulinu nebylo v klinických studiích
sledováno.
Nebyly provedeny studie zaměřené na kombinaci repaglinidu a látek ovlivňujících sekreci inzulinu.
Kombinace s inzulinem NPH (Neutral Protamine Hagedorn) či s thiazolidindiony
Byly provedeny studie kombinované léčby s inzulinem NPH či s thiazolidindiony. Je však třeba
stanovit poměr prospěšnosti a rizika ve srovnání s jinými kombinovanými terapiemi.
Kombinace s metforminem
Kombinovaná léčba s metforminem je spojena se zvýšeným rizikem hypoglykemie.
Akutní koronární syndrom
Užívání repaglinidu může být spojeno se zvýšeným výskytem akutního koronárního syndromu
(například infarktu myokardu) (viz body 4.8 a 5.1).
Konkomitantní léčba
Pacientům léčeným léčivými přípravky, které mají vliv na metabolismus repaglinidu, má být
repaglinid podáván s opatrností nebo jim nemá být podáván vůbec (viz bod 4.5). Pakliže je
konkomitantní léčba nutná, má být pečlivě sledována hladina glukózy v krvi a má být prováděn
důkladný klinický monitoring.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
U velkého množství léčivých přípravků je znám vliv na metabolismus repaglinidu. Proto by lékař měl
vzít v úvahu možné interakce:
Údaje in vitro ukazují, že repaglinid je metabolizován převážně CYP2C8, ale také CYP3A4. Klinické
údaje získané u zdravých dobrovolníků podporují roli CYP2C8 jako nejdůležitějšího enzymu
účastnícího se metabolismu repaglinidu a méně důležitou roli CYP3A4. Avšak relativní přínos
CYP3A4 může být větší, je-li CYP2C8 inhibován. Proto užitím léčivých látek, které ovlivňují tyto
enzymy cytochromu P-450, a to buď cestou inhibice nebo indukce, mohou být metabolismus a tím i
clearance repaglinidu změněny. Speciální pozornosti je třeba, jestliže jsou s repaglinidem podávány
oba inhibitory CYP2C8 a CYP3A4 současně.
Na základě in vitro údajů se zdá, že repaglinid je substrátem pro aktivní vychytávání játry (organický
aniontový transportní protein OATP1B1). Léčivé látky, které inhibují OATP1B1, mohou mít rovněž
potenciál zvyšovat koncentraci repaglinidu v plazmě, jak bylo ukázáno pro cyklosporin (viz níže).
Látky, které mohou zvyšovat a/nebo prodlužovat hypoglykemizující účinek repaglinidu:
Gemfibrozil, klarithromycin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporin, deferasirox,
klopidogrel, jiná antidiabetika, inhibitory monoaminoxidázy (MAOI), neselektivní beta-blokátory,
ACE inhibitory, salicyláty, NSAID, oktreotid, alkohol a anabolické steroidy.
Současné užívání gemfibrozilu (600 mg 2x denně), inhibitoru CYP2C8, a repaglinidu (jednotlivá
dávka 0,25 mg) vedlo u zdravých dobrovolníků k 8,1násobnému zvýšení AUC repaglinidu a
2,4násobnému zvýšení Cmax . Biologický poločas se prodloužil z 1,3 hod na 3,7 hod, což v důsledku
může zvýšit a prodloužit účinek repaglinidu snižující hladinu glukózy v krvi. Plazmatická koncentrace
repaglinidu po 7 hodinách se účinkem gemfibrozilu zvýšila 28,6násobně. Konkomitantní léčba
repaglinidem a gemfibrozilem je kontraindikována (viz bod 4.3).
Současné podání trimetoprimu (160 mg 2x denně), nepříliš silného inhibitoru CYP2C8, a repaglinidu
(jednotlivá dávka 0,25 mg) zvyšovalo AUC repaglinidu (1,6 násobně), Cmax (1,4násobně) a t(1,2násobně) se statisticky nevýznamným efektem na hladinu glukózy v krvi. Tento nedostatek
farmakodynamického účinku byl pozorován u dávek repaglinidu nižších než terapeutických. Protože
bezpečnostní profil této kombinace není znám pro dávky vyšší než 0,25 mg repaglinidu a 320 mg
trimetoprimu, nemá být konkomitantní léčba používána. Pakliže je konkomitantní léčba nutná, má být
pečlivě sledována hladina glukózy v krvi a má být prováděn důkladný klinický monitoring (viz bod
4.4).
Rifampicin, silný induktor CYP3A4, avšak rovněž CYP2C8, způsobuje jednak indukci jednak
inhibici metabolismu repaglinidu. 7 dní léčby samotným rifampicinem (600 mg), následováno
současným podáváním repaglinidu (jednotlivá dávka 4 mg) sedmého dne, má za následek 50ti
procentní snížení AUC (kombinovaný vliv indukce a inhibice). Je-li repaglinid podán 24 hodin po
poslední dávce rifampicinu, bylo pozorováno 80ti procentní snížení AUC repaglinidu (vliv samotné
indukce). Konkomitantní léčba rifampicinem a repaglinidem může proto vyvolat potřebu úpravy
dávky repaglinidu, která má být založena na pečlivém monitorování koncentrací glukózy v krvi jak
při iniciační léčbě rifampicinem (akutní inhibice), tak při následné léčbě (kombinace inhibice a
indukce), při vysazení léčby rifampicinem (samotná indukce) a ještě přibližně 2 týdny po vysazení
léčby rifampicinem, kdy se již induktivní účinek rifampicinu neprojevuje. Není možné vyloučit, že
ostatní induktory jako např. fenytoin, karbamazepin fenobarbital, třezalka tečkovaná mohou mít
podobný vliv.
U zdravých jedinců byl sledován efekt ketokonazolu, jako modelu silných a kompetitivních inhibitorů
CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu. Současné podání 200 mg ketokonazolu zvýšilo AUC a
Cmax repaglinidu 1,2násobně při profilech koncentrací glukózy v krvi změněných o méně než 8 %,
pokud byly oba přípravky podávány současně (jednotlivá dávka repaglinidu činila 4 mg). Současné
podání 100 mg intrakonazolu, inhibitoru CYP3A4, ve studii u zdravých dobrovolníků vedlo k
1,4 násobnému zvýšení AUC. U zdravých dobrovolníků nebyl pozorován významný vliv na hladinu
krevního cukru. V interakční studii se zdravými dobrovolníky se při současném podávání repaglinidu
a 250 mg klaritromycinu (silný inhibitor mechanismu CYP3A4) lehce zvýšilo AUC repaglinidu
1,4násobně a Cmax 1,7 násobně a zvýšil se průměrný přírůstek AUC sérového inzulinu 1,5násobně a
maximální koncentrace 1,6 násobně. Přesný mechanismus interakce však není znám.
Ve studii se zdravými dobrovolníky zvýšilo současné podávání repaglinidu (jednorázová dávka
0,25 mg) a cyklosporinu (opakovaná dávka po 100 mg) AUC a Cmax repaglinidu přibližně 2,5násobně
respektive 1,8 násobně. Vzhledem k tomu, že interakce nebyla prokazována s dávkami repaglinidu
vyššími než 0,25 mg, repaglinid nemá být současně s cyklosporinem podáván. Pokud je podání této
kombinace nevyhnutelné, je nutné pečlivé klinické sledování i monitoring glukózy v krvi (viz bod
4.4).
Ve studii interakcí se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání deferasiroxu, středního
inhibitoru CYP2C8 a CYP3A4 (v dávce 30 mg/kg/den po dobu 4 dnů) a repaglinidu (jednorázová
dávka 0,5 mg) ke 2,3 násobnému zvýšení systémové expozice repaglinidu (AUC), (90% CI [2,03-
2,63]) oproti kontrole, k 1,6 násobnému (90% CI [1,42-1,84]) zvýšení Cmax a k malému, významnému
snížení hodnot glukózy v krvi. Vzhledem k tomu, že interakce nebyla stanovena při dávkách vyšších
než 0,5 mg repaglinidu, je zapotřebí vyhnout se současnému podávání deferasiroxu a repaglinidu.
Pokud je kombinovaná léčba nutná, musí být prováděno pečlivé klinické monitorování i monitorování
hladiny glukózy v krvi (viz bod 4.4).
Ve studii interakcí se zdravými dobrovolníky, zkoumající souběžné podávání klopidogrelu (inhibitoru
CYP2C8) v počáteční dávce 300 mg, byla 5,1násobně zvýšena systémová expozice repaglinidu
(AUC0–∞) a během pokračujícího podávání (v dávce 75 mg denně) pak byla zvýšena expozice
repaglinidu (AUC0–∞) 3,9násobně. Bylo pozorováno malé významné snížení hodnot hladiny glukózy
v krvi. Vzhledem k tomu, že bezpečnostní profil souběžné léčby nebyl u těchto pacientů stanoven, je
třeba se vyvarovat souběžného podávání klopidogrelu a repaglinidu. Pokud je souběžná léčba nutná,
musí být prováděno pečlivé monitorování hladiny glukózy v krvi i přísný klinický monitoring (viz
bod 4.4).
Beta-blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie.
Současné podávání cimetidinu, nifedipinu, estrogenu nebo simvastatinu spolu s repaglinidem, coby
CYP3A4 substrátů, nemění významně farmakokinetické parametry repaglinidu.
Při podávání zdravým dobrovolníkům bylo zjištěno, že repaglinid nemá klinicky významný vliv na
farmakokinetiku digoxinu, theofylinu nebo warfarinu v ustáleném stavu. Proto není třeba upravovat
dávkování těchto látek při jejich současném užívání s repaglinidem.
Látky, které mohou snižovat hypoglykemizující účinek repaglinidu:
Perorální kontraceptiva, rifampicin, barbituráty, karbamazepin, thiazidy, kortikosteroidy, danazol,
thyreoidální hormony a beta-sympatomimetika.
Pokud jsou výše uvedené léky podávány nebo naopak vysazeny z léčby pacienta užívajícího
repaglinid, je třeba sledovat pacienta obzvlášť pečlivě kvůli změnám hladiny krevního cukru.
Je- li repaglinid užíván spolu s jinými léky, které se vylučují převážně žlučí, je třeba vzít v úvahu
možné interakce.
Pediatrická populace
U dětí a adolescentů nebyly provedeny žádné studie interakcí.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
U těhotných žen nebyly provedeny žádné klinické studie. Je zapotřebí vyvarovat se použití
repaglinidu v těhotenství.
Kojení
U kojících žen nebyly provedeny žádné klinické studie. Kojící ženy nemají repaglinid používat.
Fertilita
Údaje ze studií na zvířatech, které zkoumaly embryofetální účinek, vliv na vývoj potomstva a rovněž
vylučování do mateřského mléka, jsou uvedeny v bodě 5.3.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Vatinid nemá přímý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může však způsobovat
hypoglykemii.
Pacienty je třeba poučit, jaká preventivní opatření mají učinit, aby se vyhnuli hypoglykemii během
řízení. Je to důležité zvláště pro pacienty, kteří mají slabé nebo žádné vnímání varovných známek
hypoglykemie nebo mají hypoglykemické příhody velmi často. Vhodnost řízení vozidel je třeba za
těchto okolností zvážit.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou změny hladin glukózy v krvi, tj. hypoglykemie. Výskyt
takových reakcí závisí na individuálních faktorech, jako jsou stravovací návyky, dávkování, cvičení a
stres.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Ze zkušeností s repaglinidem a jinými hypoglykemiky byly pozorovány následující nežádoucí reakce.
Frekvence výskytu jsou definovány takto: časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100),
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze
určit).
Poruchy imunitního systému Alergické reakce* Velmi vzácné
Poruchy metabolismu a výživy Hypoglykemie
Hypoglykemické kóma a
hypoglykemické bezvědomí
Časté
Není známo
Poruchy oka Refrakční poruchy* Velmi vzácné
Srdeční poruchy Kardiovaskulární onemocnění Vzácné
Gastrointestinální poruchy Bolest břicha, průjem
Zvracení, zácpa
Nauzea
Časté
Velmi vzácné
Není známo
Poruchy jater a žlučových cest Abnormální jaterní funkce,
zvýšení hladiny jaterních
enzymů*
Velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně Přecitlivělost* Není známo
*viz níže Popis vybraných nežádoucích účinků
Popis vybraných nežádoucích účinků
Alergické reakce
Generalizované hypersenzitivní reakce (např. anafylaktická reakce) nebo imunologické reakce jako
vaskulitida
Refrakční poruchy
Kolísání hladiny cukru v krvi vede zvláště na začátku léčby k přechodným poruchám zraku. Tyto
poruchy byly zaznamenány pouze v několika případech na začátku léčby repaglinidem. Žádný z
těchto případů nevedl v klinických studiích k přerušení léčby repaglinidem.
Abnormální jaterní funkce, zvýšení hladiny jaterních enzymů
Během léčby repaglinidem byly zaznamenány izolované případy zvýšení hladiny jaterních enzymů.
Většinou šlo o mírné a přechodné zvýšení a jen velmi málo pacientů přerušilo léčbu v důsledku
zvýšení hladin jaterních enzymů. Ve velmi vzácných případech byly hlášeny závažné jaterní
dysfunkce.
Hypersenzitivita
Kožní hypersenzitivní reakce se mohou projevit zarudnutím kůže, svěděním, vyrážkou a kopřivkou.
Není třeba se obávat zkřížené přecitlivělosti se sulfonylureu, protože její chemická struktura je
odlišná.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Repaglinid byl podáván v dávkách zvyšujících se po týdnu od 4 do 20 mg čtyřikrát denně po dobu
týdnů. Nebyly zjištěny žádné skutečnosti svědčící proti jeho bezpečnosti. Zatímco prevencí
hypoglykemie v této studii byl zvýšený příjem kalorií, relativní předávkování může vést ke
zvýšenému hypoglykemizujícímu účinku repaglinidu s vývojem symptomů hypoglykemie (závrať,
pocení, třes, bolesti hlavy atd.). Pokud se tyto symptomy objeví, je třeba adekvátně upravit hladinu
cukru v krvi (perorálním podáním sacharidů). Těžší hypoglykemie se záchvatem, ztrátou vědomí a
komatem mají být léčeny intravenózním podáním glukózy.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antidiabetika, jiná antidiabetika, kromě inzulinů. ATC kód: A10BXMechanismus účinku
Repaglinid je krátkodobě působící perorální antidiabetikum. Repaglinid prudce snižuje hladinu cukru
v krvi stimulací uvolňování inzulinu z pankreatu. Účinek je závislý na fungujících beta-buňkách v
ostrůvcích pankreatu.
Repaglinid uzavírá draslíkové ATP-dependentní kanály v membráně beta-buněk cílovým proteinem,
který se liší od jiných antidiabetik. Tím depolarizuje beta-buňky a vede k otevření kalciových kanálů.
Vzniklý zvýšený přívod kalcia indukuje sekreci inzulinu z beta-buněk.
Farmakodynamické účinky
U pacientů s diabetem 2. typu se inzulinotropní odpověď na jídlo dostavila během 30 minut po
perorální dávce repaglinidu. Tím vzniká hypoglykemizující účinek během jídla. Zvýšená hladina
inzulinu netrvala déle než expozice jídla. Plazmatická hladina repaglinidu rychle klesla a nízké
plazmatické koncentrace byly u pacientů s diabetem 2. typu pozorovány 4 hodiny po podání.
Klinická účinnost a bezpečnost
Pokles hladiny krevního cukru závislý na dávce byl prokázán u pacientů s diabetem 2. typu při podání
repaglinidu v dávkách od 0,5 do 4 mg.
Výsledky klinické studie ukázaly, že optimální je podávání repaglinidu v závislosti na hlavních
jídlech (preprandiální dávkování).
Dávky jsou obvykle podávány v průběhu 15 minut před jídlem, lze je však podat v rozmezí těsně před
jídlem až do 30 minut před jídlem.
Jedna epidemiologická studie vykazovala zvýšené riziko akutního koronárního syndromu u pacientů
léčených repaglinidem ve srovnání s pacienty léčenými sulfonylureou (viz body 4.4 a 4.8).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Repaglinid se rychle vstřebává z trávicího ústrojí, což vede k rychlému zvýšení plazmatické
koncentrace léčivé látky. Maximální plazmatická hladina nastává do jedné hodiny po podání.
Po dosažení maxima plazmatická hladina rychle klesá.Farmakokinetika repaglinidu je
charakterizována průměrnou absolutní biologickou dostupností 63 % (CV 11 %).
Mezi podáním repaglinidu 0 či 15 nebo 30 minut před jídlem nebo nalačno nebyly pozorovány žádné
klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice repaglinidu.
V klinických studiích byla zjištěna velká interindividuální variabilita plazmatických koncentrací
repaglinidu (60 %). Intraindividuální variabilita je malá až střední (35 %) a jelikož se repaglinid
titruje podle klinické odpovědi, účinnost není interindividuální variabilitou ovlivněna.
Distribuce
Farmakokinetika repaglinidu je charakterizována malým distribučním objemem, 30 l (shodným s
distribucí v intracelulární tekutině) a je v lidském těle ve značné míře vázán na plazmatické bílkoviny
(víc než 98 %).
Eliminace
Repaglinid je z krve vyloučen rychle během 4 - 6 hodin. Plazmatický poločas vylučování je přibližně
hodina.
Repaglinid je téměř úplně metabolizován a nebyly identifikovány žádné metabolity s klinicky
významným hypoglykemizujícím účinkem.
Metabolity repaglinidu jsou vylučovány primárně žlučí. Malá frakce (méně než 8 %) podané dávky se
objeví v moči, primárně jako metabolity. Méně než 1 % repaglinidu se dostává do stolice.
Zvláštní skupiny pacientů
10
Expozice repaglinidu je zvýšená u pacientů s poškozením jater a u starších pacientů s diabetem 2.
typu. AUC (SD) po expozici jednorázové dávce 2 mg (4 mg u pacientů s jaterní insuficiencí) byla
31,4 ng/ml x hod (28,3) u zdravých dobrovolníků, 304,9 ng/ml x hod (228,0) u pacientů s jaterní
insuficiencí a 117,9 ng/ml x hod (83,8) u starších pacientů s diabetem 2. typu.
Po 5tidenní léčbě repaglinidem (2 mg 3x denně) u pacientů se závažným poškozením renálních funkcí
(clearance kreatininu: 20-39 ml/min) se ukázalo signifikantní 2násobné zvýšení expozice (AUC) a
poločas vylučování (t1/2) v porovnání s jedinci s normální renální funkcí.
Pediatrická populace
Nejsou dostupné žádné údaje.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií bezpečnosti, toxicity
po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné
zvláštní riziko pro člověka.
Ve studiích na zvířatech nebyla prokázána teratogenita repaglinidu. U samic potkanů, vystavených v
posledním stadiu březosti a během laktace vysokým dávkám, byly u plodů a novorozených mláďat
pozorovány embryotoxicita a abnormální vývoj končetin. Repaglinid byl prokázán v mléce zvířat.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulosa Hydrogenfosforečnan vápenatýKukuřičný škrob
Povidon KGlycerol
Mikrokrystalická celulosa Magnesium-stearát
Meglumin
Poloxamer Žlutý oxid železitý (E172) ( Vatinid 1mg)
Červený oxid železitý (E172) ( Vatinid 2mg)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Vatinid 0,5mg, 1mg, 2mg
Blistr Al/Al obsahující 30, 90, 120 nebo 270 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
11
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novatin Limited
230, Second floor, Eucharistic Congress Road,
Mosta, MST Malta
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
18/432/18-C
18/433/18-C
18/434/18-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
7. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
2. 11.
Vatinid
약국에서 제공하는 제품 선택
|
재고 | 배송지 79 CZK 735 CZK |
