Rumixafen

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích

7/14
cest, jiná systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód:
R03DX
Mechanismus účinku
Roflumilast, inhibitor PDE4, je nesteroidní protizánětlivá látka působící na systémový a
plicní zánět spojený s CHOPN. Mechanismem účinku je inhibice PDE4, což je hlavní
enzym metabolizující cyklický adenosinmonofosfát (cAMP), který se nachází ve
strukturálních a zánětlivých buňkách významných pro patogenezi CHOPN. Roflumilast
působí na varianty řetězce PDE4A, 4B a 4D
s podobnou potencí na nanomolární úrovni. Afinitita vůči variantě řetězce PDE4C je 5x až
10x nižší. Tento mechanismus účinku a selektivita platí i pro roflumilast N-oxid, který je
hlavním aktivním metabolitem roflumilastu.

Farmakodynamické účinky
Inhibice PDE4 vede ke zvýšení intracelulárních hladin cAMP a v experimentálních modelech
zmírňuje poruchu funkce leukocytů, buněk vaskulárních hladkých svalů v dýchacích cestách
a plicích, endoteliálních buněk a epiteliálních buněk v dýchacích cestách a fibroblastů,
souvisejících s CHOPN. Po in vitro stimulaci lidských neutrofilů, monocytů, makrofágů či
lymfocytů, roflumilast a roflumilast N-oxid brání uvolňování zánětlivých mediátorů, např.
leukotrienu B4, reaktivních forem kyslíku, tumor nekrotizujícího faktoru α, interferonu γ a
granzymu B.

U pacientů s CHOPN roflumilast snižuje počet neutrofilů ve sputu. Roflumilast zároveň
omezuje vnikání neutrofilů a eosinofilů do dýchacích cest u zdravých dobrovolníků
vystavených endotoxinům.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve dvou konfirmačních replikovaných jednoletých studiích (M2-124 a M2-125) a dvou
doplňkových šestiměsíčních studiích (M2-127 a M2-128) bylo randomizováno a léčeno pacientů, z nichž 2374 bylo léčeno roflumilastem. Uspořádání studie bylo dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované,
s paralelními skupinami.

Jednoleté studie zahrnovaly pacienty s anamnézou těžké až velmi těžké CHOPN [FEV(usilovně vydechnutý objem za jednu vteřinu) ≤ 50 % náležité hodnoty] spojené s
chronickou bronchitidou, s nejméně jednou dokumentovanou exacerbací v předchozím
roce a se symptomy na počátku určenými dle skóre kašle a sputa. V těchto studiích bylo
povoleno použití dlouhodobě působících
beta-agonistů (LABA), které byly použity u přibližně 50 % studované populace. Krátkodobě
působící anticholinergika (SAMA) byla povolena u pacientů, kteří neužívali LABA.
Záchranná medikace (salbutamol nebo albuterol) byla povolena k použití podle potřeby.
Použití inhalačních kortikosteroidů a teofylinu bylo v těchto studiích zakázáno. Pacienti bez
exacerbací v anamnéze byli vyloučeni.

V souhrnné analýze jednoletých studií M2-124 a M2-125 roflumilast 500 mikrogramů
podávaný jednou denně signifikantně zlepšil funkci plic ve srovnání s placebem, průměrně o
48 ml (FEV1 před podáním bronchodilatancia, primární ukazatel, p < 0,0001) a o 55 ml (FEVpo podání bronchodilatancia, p < 0,0001). Zlepšení funkce plic bylo zřejmé při první lékařské
prohlídce po
týdnech a udrželo se po dobu až jednoho roku (konec období léčby). Četnost výskytu (na
pacienta za rok) středně závážných exacerbací (vyžadujících použití systémových
glukokortikoidů) či závážných exacerbací (vyžadujících hospitalizaci a/nebo vedoucích k
úmrtí) po 1 roce byla 1,u roflumilastu a 1,374 u placeba, což odpovídá snížení relativního rizika o 16,9 % (95 % IS:

8/14
8,2 % až 24,8 %) (primární ukazatel, p = 0,0003). Účinky byly podobné a nezávisely na
předchozí léčbě inhalačními kortikosteroidy či základní léčbě LABA. V podskupině pacientů
s výskytem četných exacerbací v anamnéze (nejméně 2 exacerbace v posledním roce) byla
četnost exacerbací 1,u roflumilastu a 1,941 u placeba, což odpovídá snížení relativního rizika o 21,3 % (95% IS:
7,5 % až 33,1 %). Roflumilast signifikantně nesnížil frekvenci exacerbací ve srovnání s
placebem v podskupině pacientů se středně těžkou CHOPN.
Počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací při léčbě roflumilastem a LABA ve srovnání
s placebem a LABA se snížil průměrně o 21 % (p = 0,0011). U pacientů bez souběžné
léčby LABA bylo zaznamenáno příslušné snížení exacerbací průměrně o 15 % (p =
0,0387). Počet pacientů, kteří zemřeli z jakékoli příčiny, byl stejný u pacientů léčených
placebem i u pacientů léčených roflumilastem (42 úmrtí v každé skupině; 2,7 % v každé
skupině; souhrnná analýza).

Do dvou podpůrných jednoletých studií (M2-111 a M2-112) bylo zařazeno a randomizováno
celkem 2690 pacientů. Na rozdíl od dvou konfirmačních studií však nebyla pro zařazení
pacientů požadována anamnéza chronické bronchitidy a exacerbací CHOPN. Inhalační
kortikosteroidy byly používány
u 809 (61 %) pacientů léčených roflumilastem, avšak podávání LABA a teofylinu bylo
zakázáno.
Roflumilast 500 mikrogramů podávaný jednou denně signifikantně zlepšil funkci plic ve
srovnání
s placebem, průměrně o 51 ml (FEV1 před podáním bronchodilatancia, p < 0,0001) a o 53 ml
(FEV1 po podání bronchodilatancia, p < 0,0001). Četnost exacerbací (dle definice v
protokolech) nebyla roflumilastem v jednotlivých studiích signifikantně snížena (relativní
snížení rizika 13,5 % ve studii M2-111 a 6,6 % ve studii M2-112; p = nesignifikantní).
Četnost nežádoucích příhod byla nezávislá na souběžné léčbě inhalačními kortikosteroidy.

Do dvou šestiměsíčních podpůrných studií (M2-127 a M2-128) byli zařazeni pacienti s
anamnézou CHOPN po dobu nejméně 12 měsíců před začátkem studie. Obě studie zařadily
středně vážně či vážně nemocné pacienty s ireverzibilní obstrukcí dýchacích cest a FEV1 40 %
až 70 % náležité hodnoty.
Roflumilast nebo placebo byly přidány k prováděné léčbě dlouhodobě působícím
bronchodilatanciem, zejména salmeterolem ve studii M2-127 nebo tiotropiem ve studii M128. V obou šestiměsíčních studiích se hodnota FEV1 před podáním bronchodilatancia
signifikantně zlepšila o 49 ml (primární ukazatel, p < 0,0001) nad rámec bronchodilatačního
účinku souběžné léčby salmeterolem ve studii M2-127 a o 80 ml (primární ukazatel, p <
0,0001) nad rámec účinku souběžné léčby tiotropiem ve studii M2-128.

Studie RO-2455-404-RD byla jednoletá studie u pacientů s CHOPN a s FEV1 < 50 %
normální předpovědní hodnoty před podáním bronchodilatancia a s anamnézou častých
exacerbací. Studie posuzovala účinnost roflumilastu na četnost exacerbací CHOPN u
pacientů léčených fixními kombinacemi LABA a inhalačních kortikosteroidů ve srovnání s
placebem. Celkem bylo randomizováno 1935 pacientů k dvojitě zaslepené medikaci a
přibližně 70 % z nich užívalo v průběhu studie také dlouhodobě působící antagonisty
muskarinových receptorů (LAMA). Primárním cílovým ukazatelem bylo snížení četnosti
středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN u jednoho pacienta za rok. Četnost těžkých
exacerbací CHOPN a změny FEV1 byly hodnoceny jako klíčové sekundární cílové ukazatele.

Tabulka 2. Shrnutí cílových ukazatelů exacerbací CHOPN ve studii RO-2455-404-RD

Kategorie Model Četnost Četnost Poměr roflumilast/placebo

9/14
exacerbace analýzy (n)
roflumilast
(N=969)
(n)
placebo
(N=966)
Poměr
četnosti
Změna
(%) 95% IS
Dvou-
stranná
hodnota p
Středně těžká
nebo těžká
Poissonova
regrese
0,(380)
0,(432) 0,868 -13,0,753,
1,002 0,Středně těžká Poissonova regrese 0,574 (287) 0,627 (333) 0,914 -8,6 0,775, 1,078 0,Těžká
Negativní
binomická
regrese
0,(151)
0,(192) 0,757 -24,0,601,
0,952 0,
U pacientů léčených roflumilastem byla ve srovnání s pacienty léčenými placebem po dobu týdnů tendence ke snížení středně těžkých nebo těžkých exacerbací, která nedosáhla statistické
významnosti (tabulka 2). Předem specifikovaná analýza citlivosti pomocí modelu negativní
binomické regrese vykázala statisticky významný rozdíl -14,2 % (poměr četnosti: 0,86; 95%
IS: 0,74 až 0,99).

Poměry četnosti analýzy podle protokolu pomocí Poissonovy regrese a analýzy nevýznamné
citlivosti na předčasná ukončení podle léčebného záměru pomocí Poissonovy regrese činily u
první analýzy 0,81 (95% IS: 0,69 až 0,94) a u druhé 0,89 (95% IS: 0,77 až 1,02).

Snížení bylo dosaženo v podskupině pacientů souběžně léčených LAMA (poměr četnosti:
0,88; 95% IS: 0,75 až 1,04) i v podskupině pacientů neléčených LAMA (poměr četnosti:
0,83; 95% IS: 0,62 až 1,12).

Četnost těžkých exacerbací byla v celkové skupině pacientů (poměr četnosti: 0,76; 95%
IS: 0,60 až 0,95) ve srovnání s pacienty léčenými placebem snížena, a to s četností 0,24 u
pacienta za rok
v porovnání s četností 0,32 u 1 pacienta za rok ve skupině s placebem. Podobného snížení
bylo dosaženo v podskupině pacientů souběžně léčených LAMA (poměr četnosti: 0,77;
95% IS: 0,60 až 0,99) a v podskupině pacientů neléčených LAMA (poměr četnosti: 0,71;
95% IS: 0,42 až 1,20).

Roflumilast zlepšil funkci plic po 4 týdnech (byl podáván po dobu 52 týdnů). FEV1 po
podání bronchodilatancia se u skupiny s roflumilastem zvýšil o 52 ml (95% IS: 40, ml) a u skupiny
s placebem se snížil o 4 ml (95% IS: -16, 9 ml). FEV1 po podání bronchodilatancia vykazoval
klinicky významné zlepšení ve prospěch roflumilastu - o 56 ml více než u placeba (95% IS:
38, 73 ml).

Sedmnáct (1,8 %) pacientů ve skupině s roflumilastem a 18 (1,9 %) pacientů ve skupině s
placebem zemřelo v průběhu dvojitě zaslepené léčby z jakékoli příčiny a 7 (0,7 %)
pacientů v každé skupině z důvodu exacerbace CHOPN. Podíl pacientů, kteří během
období dvojitě zaslepené léčby
zaznamenali nejméně 1 nežádoucí příhodu, činil 648 (66,9 %) pacientů ve skupině s
roflumilastem a 572 (59,2 %) pacientů ve skupině s placebem. Nežádoucí účinky
roflumilastu pozorované ve studii RO-2455-404-RD byly v souladu s účinky, které jsou již
zahrnuty v bodě 4.8.

Ve skupině s roflumilastem ukončilo léčbu v rámci studie z jakékoli příčiny více pacientů
(27,6 %) než ve skupině s placebem (19,8 %) (poměr četnosti: 1,40; 95% IS: 1,19 až 1,65).
Hlavními důvody pro ukončení léčby byly odvolání souhlasu s léčbou a hlášené nežádoucí

10/14
příhody.

Studie titrace počáteční dávky
Snášenlivost roflumilastu byla hodnocena ve 12týdenní randomizované, dvojitě
zaslepené studii v paralelních větvích (RO-2455-302-RD) u pacientů s těžkou CHOPN
spojenou s chronickou
bronchitidou. Při zařazování do studie bylo vyžadováno, aby pacienti měli alespoň jednu
exacerbaci v předchozím roce a standardní udržovací léčbu CHOPN po dobu nejméně týdnů. Celkový počet 1323 pacientů byl randomizován pro podávání roflumilastu mikrogramů jednou denně po dobu 12 týdnů (n = 443), pro podávání roflumilastu mikrogramů každý druhý den po dobu 4 týdnů a následně pro podávání roflumilastu mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů (n = 439), nebo pro podávání roflumilastu mikrogramů jednou denně po dobu 4 týdnů a následně pro podávání roflumilastu mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů (n = 441).

Během celého studovaného období 12 týdnů byl podíl pacientů, kteří přerušili léčbu z
jakékoli příčiny statisticky významně nižší u pacientů, kteří původně dostávali roflumilast
250 mikrogramů jednou denně po dobu 4 týdnů a následně roflumilast 500 mikrogramů
jednou denně po dobu 8 týdnů (18,4 %) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali roflumilast
500 mikrogramů jednou denně po dobu 12 týdnů (24,6 %, poměr šancí 0,66; 95% IS [0,47;
0,93], p = 0,017). Četnost přerušení léčby
u pacientů, kteří dostávali 500 mikrogramů každý druhý den po dobu 4 týdnů, a následně
500 mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů, nebyla statisticky významně odlišná od
pacientů, kteří dostávali 500 mikrogramů jednou denně po dobu 12 týdnů. Podíl pacientů,
kteří zaznamenali nežádoucí příhody spojené s léčbou (Treatment Emergent Adverse Event of
interest (TEAE)), definované jako průjem, nauzea, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu,
nespavost a bolest břicha (sekundární cílový parametr), byl nominálně statisticky významně
nižší u pacientů, kteří původně dostávali roflumilast 250 mikrogramů jednou denně po dobu týdnů a následně dostávali roflumilast 500 mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů (45,%) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali roflumilast 500 mikrogramů jednou denně po dobu
12 týdnů (54,2 %, poměr šancí 0,63; 95% IS [0,47; 0,83] p = 0,001). Podíl pacientů, kteří
zaznamenali TEAE a dostávali 500 mikrogramů každý druhý den po dobu 4 týdnů a následně
dostávali 500 mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů, nebyl statisticky významně odlišný
od pacientů, kteří dostávali 500 mikrogramů jednou denně po dobu
12 týdnů.

Pacienti, kteří dostávali 500 mikrogramů jednou denně, měli medián inhibiční aktivity k
PDE4 1,2 (0,35; 2,03) a pacienti, kteří dostávali dávku 250 mikrogramů jednou denně,
měli medián inhibiční aktivity k PDE4 0,6 (0,20; 1,24). Dlouhodobé podávání dávky mikrogramů nemusí vyvolávat dostatečnou inhibici PDE4 k dosažení klinické účinnosti.
Dávka 250 mikrogramů jednou denně je subterapeutická a má být použita pouze jako
počáteční dávka během prvních 28 dní (viz body 4.2 a 5.2).

Pediatrická populace
Evropská léková agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat
výsledky studií s roflumilastem ve všech podskupinách pediatrické populace u chronické
obstrukční plicní nemoci (informace o použití u dětí viz bod 4.2).