Ramipril/amlodipine/hydrochlorothiazide adamed

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, další kombinace
ATC kód: C09BX
Mechanismus účinku ramiprilu
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym
dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonyma: angiotensin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve
tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu angiotensinu I na aktivní vasokonstrikční látku angiotensin II

a štěpí aktivní vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotensinu II a inhibice štěpení bradykininu
vedou k vazodilataci.
Protože angiotensin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošské (afrokaribské)
populace s hypertenzí (obvykle jde o populaci s hypertenzí s nízkou hladinou reninu) než u jiné
populace.

Farmakodynamické účinky
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s
hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin. Maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin. Antihypertenzní
účinek jedné dávky obvykle trvá 24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalémie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Mechanismus účinku amlodipinu
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinů (blokátorem
pomalých kalciových kanálů neboli antagonistou kalciových iontů) a inhibuje tedy transmembránový
transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí,
nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození
myokardu dvěma mechanismy:

1) Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tím redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti
níž musí srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence při tom zůstává stabilní,

snížení dotížení vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v
myokardu.
2) Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních
tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech.
Důsledkem této dilatace je zlepšená dodávka kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy
(Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).
U nemocných s hypertenzí dávkování jednou denně klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i
vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu nevede k
akutní hypotenzi.
U pacientů s anginou zvyšuje podávání amlodipinu jednou denně celkovou dobu zátěže, dobu do
nástupu anginy a dobu do deprese ST segmentu o 1 mm a snižuje jak frekvenci záchvatů anginy, tak
spotřebu tablet glyceryl trinitrátu.
Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny jejich
plazmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetes či dnou.

Mechanismus účinku hydrochlorothiazidu
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzívního účinku thiazidových
diuretik není plně znám. Inhibuje reabsorpci sodíku a chloridu v distálním tubulu, což vede k vylučování
asi 15 % glomerulárně filtrovaného sodíku a podobně chloridu. Zvýšená renální exkrece těchto iontů je
doprovázena zvýšeným výdejem moči (v důsledku osmotické vazby vody). Vylučování draslíku a
hořčíku je zvýšeno, vylučování kyseliny močové je sníženo. Vysoké dávky hydrochlorothiazidu mohou
zvýšit vylučování bikarbonátu v důsledku inhibice karboanhydratázy, což má za následek alkalické pH
moči. Acidóza nebo alkalóza nemají významné účinky na saluretické a diuretické účinky
hydrochlorothiazidu. Rychlost glomerulární filtrace se snižuje na minimum na začátku léčby. Během
dlouhodobé léčby hydrochlorothiazidem je vylučování vápníku ledvinami sníženo. Tento mechanismus
může vést k hyperkalcémii.
Možnými mechanismy antihypertenzivního účinku hydrochlorothiazidu by mohly být: modifikovaná
rovnováha sodíku, snížení extracelulárního objemu vody a plazmy, změna renální vaskulární rezistence
a snížená odpověď na noradrenalin a angiotensin II. Pravděpodobně je také diskutováno snížení
rezistence periferních krevních cév, pravděpodobně v důsledku snížení koncentrace sodíku ve stěnách
krevních cév, což má za následek sníženou citlivost stěn krevních cév na noradrenalin.

Karcinom kůže jiného typu než melanom: Na základě dostupných údajů z epidemiologických studií
byla pozorována kumulativní závislost mezi HCTZ a NMSC závislá na dávce. Jedna studie zahrnovala
populaci zahrnující 71 533 případů BCC a 8 629 případů SCC, které odpovídaly 1 430 833 a 172 populačním kontrolám, v uvedeném pořadí. Vysoké použití HCTZ (≥50 000 mg kumulativní) souviselo
s upraveným OR 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) pro BCC a 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) pro SCC. U BCC i
SCC byl pozorován jasný vztah kumulativní odpovědi a dávky. Další studie prokázala možnou
souvislost mezi karcinomem rtů (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů rakoviny rtu bylo porovnáno s
63 067 populačními kontrolami, přičemž se použila strategie odběru vzorků podle rizik. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odpovědí byl prokázán s upraveným OR 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6) se zvýšením na
OR 3,9 (3,0–4,9) pro vysoké použití (přibližně 25 000 mg) a OR 7,7 (5,7–10,5) pro nejvyšší kumulativní
dávku (přibližně 100 000 mg) (viz také bod 4.4).

Farmakodynamické účinky
U hydrochlorothiazidu nastává nástup diurézy za 2 hodiny a maximální účinek nastává přibližně za hodiny, zatímco účinek přetrvává přibližně 6 až 12 hodin.
K nástupu antihypertenzního účinku dochází po 3 až 4 dnech a může trvat až jeden týden po přerušení
léčby. Během chronického podávání je antihypertenzní účinek hydrochlorothiazidu u většiny pacientů
závislý na dávce, a to v dávkách od 12,5 mg/den do 50–75 mg/den.
Účinek snižování krevního tlaku je doprovázen mírným zvýšením filtrační frakce, renální vaskulární
rezistence a plazmatické aktivity reninu.
Při překročení určité dávky zůstává terapeutický účinek thiazidových diuretik nezměněn, zatímco
nežádoucí účinky se neustále zvyšují: v případě neúčinnosti není zvýšení dávky nad doporučené rozmezí
přínosné a často je špatně tolerováno (viz bod 4.2).

U pacientů s nefrogenním diabetem insipidus snižuje hydrochlorothiazid produkci moči a zvyšuje
osmolalitu moči.
Hydrochlorothiazid není účinný u pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
<30 ml/min a/nebo hladinou kreatininu v séru vyšší než 1,8 mg/100 ml).

Pediatrická populace (6 let a starší)
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti specifické pro kombinaci
ramipril/amlodipin/hydrochlorothiazid u všech podskupin pediatrické populace v léčbě hypertenze na
základě toho, že specifický léčivý přípravek nepředstavuje významný terapeutický přínos oproti
stávajícím typům léčby u pediatrických pacientů. (informace o použití u dětí viz bod 4.2).