Mabthera

Nehodgkinské lymfomy u dospělých pacientů

Na základě populační farmakokinetické analýzy u 298 pacientů s NHL, kteří dostali jednu či více infuzí
přípravku MabThera samostatně či v kombinaci s chemoterapií CHOP MabThera se pohybovaly v rozmezí od 100 do 500 mg/m2specifické clearance distribučním objemem střední hodnota terminálního eliminačního poločasu přípravku MabThera byla 22 dní k jisté variabilitě hodnoty CL2 pro přípravek MabThera u hodnot získaných od 161 pacientů, kteří dostali
intravenózní dávku 375 mg/m2 ve 4 týdenních dávkách. Pacienti s vyšším počtem CD19 pozitivních buněk
nebo nádorových ložisek měli vyšší hodnotu CL2. Avšak i po korekci hodnot CL2 pro počet CDpozitivních buněk a velikost nádorových ložisek byla zřejmá interindividuální variabilita. Hodnota V1 byla
ovlivněna hodnotou tělesného povrhu V1 Věk, pohlaví a stavem tělesné aktivity dle WHO nijak neovlivnily farmakokinetiku přípravku MabThera.
Tato analýza naznačuje, že úprava dávky přípravku MabThera by u žádné z testovaných proměnných
pravděpodobně nevedla k zásadnímu omezení jeho farmakokinetické variability.

Přípravek MabThera podávaný v dávce 375 mg/m2 formou intravenózní infuze ve 4 dávkách s týdenním
intervalem 203 pacientům s NHL dosud neléčeným přípravkem MabThera měl za výsledek střední
hodnotu Cmax po čtvrté infuzi 486 μg/ml v séru pacientů 3-6 měsíců po ukončení léčby.

Po podání přípravku MabThera v dávce 375 mg/m2 ve formě intravenózní infuze v 8 infuzích v týdenních
odstupech 37 pacientům s NHL se zvyšovala střední hodnota Cmax s každou následnou infuzí, v rozpětí od
243 μg/ml osmé infuzi.

Farmakokinetický profil přípravku MabThera podávaného v 6 infuzích v dávce 375 mg/m2 v kombinaci
s 6 cykly chemoterapie CHOP byl podobný profilu přípravku MabThera podávaného samostatně.

Pediatričtí pacienti s DLBCL/BL/BAL/BLL

V klinickém hodnocení s pediatrickými pacienty s DLBCL/BL/BAL/BLL byla v podskupině 35 pacientů
ve věku od 3 let včetně hodnocena farmakokinetika. Farmakokinetika byla srovnatelná u obou věkových
skupin 375 mg/m2 v každém ze dvou indukčních cyklů
infuze přípravku MabThera 375 mg/m2 v každém konsolidačním cyklu koncentrace nejvyšší po čtvrté infuzi geometrické průměry maximálních koncentrací snižovaly zůstávaly v tomto dávkovacím režimu stabilní po 1 cyklucyklech
Farmakokinetická charakteristika přípravku MabThera u pediatrických pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL
byla podobná charakteristice zjištěné u dospělých pacientů s NHL.

U věkové skupiny ≥ 6 měsíců až < 3 roky nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje, nicméně
populační farmakokinetický předpoklad potvrzuje srovnatelnou systémovou expozici věkové skupiny ve srovnání s ≥ 3 roky expozicí kvůli nižší na čase závislé clearance, nicméně systémové expozice ovlivněné různými velikostmi
nádoru zůstávají v rozmezí expozice, která byla účinná a měla přijatelný bezpečnostní profil.

Tabulka 24 Předpokládané farmakokinetické parametry po podání rituximabu u pediatrických
pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL

Věková skupina ≥ 6 měsíců až < 3 roky ≥ 3 až < 12 let ≥ 12 až < 18 let
Ctrough AUC1-4 cykly
Výsledky jsou uvedeny jako medián
Chronická lymfocytární leukemie

Přípravek MabThera byl podáván pomocí intravenózní infuze v prvním cyklu v dávce 375 mg/ms následným zvýšením dávky na 500 mg/m2 v každém z 5 dalších cyklů v kombinaci s fludarabinem a
cyklofosfamidem. Průměrná Cmax 500 mg/m2 a průměrný terminální poločas byl 32 dní
Revmatoidní artritida

Po podání dvou intravenózních infuzí 1000 mg přípravku MabThera v odstupu dvou týdnů byl průměr
terminálního poločasu 20,8 dne 7,5 lhodnoty systémové clearance vyplynulo, že BSA variability farmakokinetických parametrů vykazovali muži větší objem distribuce a rychlejší clearance než ženy. Farmakokinetické rozdíly spojené
s pohlavím nebyly považovány za klinicky relevantní a nevyžadovaly úpravu dávky. U pacientů s jaterním
poškozením nebo renální nedostatečností nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje.

Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500 mg a 1000 mg intravenózně v den
a 15 ve čtyřech studiích. Ve všech těchto studiích byla farmakokinetika rituximabu přímo úměrná dávce
v celém hodnoceném rozmezí dávek. Průměrná Cmax sérového rituximabu se po podání první infuze
pohybovala v rozmezí 157 až 171 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 298 do 341 μg/ml při dávce
x 1000 mg. Po druhé infuzi se průměrná Cmax pohybovala v rozmezí od 183 do 198 μg/ml při dávce 2 x
500 mg a v rozmezí od 355 do 404 μg/ml při dávce 2 x 1000 mg. Průměrný terminální poločas eliminace

se pohyboval v rozmezí od 15. do 16. dne při dávce 2 x 500 mg a 17 až 21 dnů při dávce 2 x 1000 mg.
Průměrná Cmax byla o 16 až 19 % vyšší po podání druhé infuze v porovnání s první infuzí u obou dávek.

Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500 mg a 1000 mg i.v. při
opakovaném zahájení léčby ve druhém léčebném cyklu. Průměrná Cmax sérového rituximabu po první
infuzi byla 170 až 175 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a 317 až 370 μg/ml při dávce 2 x 1000 mg. Cmax po
podání druhé infuze byla 207 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 377 do 386 μg/ml při dávce 2 x
1000 mg. Průměrný terminální eliminační poločas po druhé infuzi po druhém cyklu byl 19 dnů při dávce x 500 mg a v rozmezí od 21 do 22 dnů při dávce 2 x 1000 mg. PK parametry rituximabu byly srovnatelné
v obou cyklech léčby.

U populace s nedostatečnou odpovědí na anti-TNF terapii byly farmakokinetické podání stejných dávek rituximabu sérovou koncentrací 369 μg/ml a průměrným poločasem 19,2 dne.

Granulomatóza s polyangiitidou
Dospělá populace

Na základě populační farmakokinetické analýzy údajů od 97 pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a
mikroskopickou polyangiitidou, kteří byli léčeni přípravkem MabThera v dávce 375 mg/m2 jednou týdně,
celkem 4 dávky, byl odhadovaný medián terminálního eliminačního poločasu 23 dnů Průměrná clearance a distribuční objem rituximabu byly 0,313 l/den 4,50 l koncentrace v den 180 [rozmezí]Farmakokinetické parametry rituximabu u dospělých pacientů s GPA a MPA se zdají podobné
parametrům pozorovaným u pacientů s revmatoidní artritidou.

Pediatrická populace

Na základě populační farmakokinetické analýzy 25 dětí léčeny přípravkem MabThera v dávce 375 mg/m2 jednou týdně, celkem 4 dávky, byl odhadovaný medián
terminálního eliminačního poločasu 22 dnů rituximabu byly 0,221 l/den koncentrace během prvních 180 dní pod křivkou po 180 dnech μg/ml a 9787 s GPA nebo MPA byly podobné farmakokinetickým parametrům rituximabu u dospělých pacientů s GPA
nebo MPA po zohlednění vlivu plochy povrchu těla na clearance a distribuční objem.

Pemphigus vulgaris

Farmakokinetické 000 mg ve dnech 1, 15, 168 a 182 jsou shrnuty v tabulce 25.


Tabulka 25 Populační PK pro dospělé pacienty s PV ze studie 2 PV

Parametr Infuzní cyklus
1. cyklus s dávkou 1 000 mg
ve dnech 1 a n = 2. cyklus s dávkou 1 000 mg
ve dnech 168 a n = Konečný poločas
21,
26,Clearance střední hodnota
 
⠀ 
⠀ᄁCentrální distribuční objem střední hodnota
 
㌬㔲 
⠀ 
㌬㔲 
⠀ 
偋tj. první cyklusdávkách objem se nezměnil.