Lamotrigine neuraxpharm

Farmakoterapeutická skupina: jiná antiepileptika.
ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku
Výsledky farmakologických studií svědčí o tom, že lamotrigin je frekvenčně a napěťově
závislým („use- and voltage-dependent”) blokátorem napěťově řízených sodíkových
kanálů. Blokuje rychle opakované výboje akčních potenciálů na neuronech a inhibuje
uvolňování glutamátu (neurotransmiter, který hraje klíčovou úlohu ve vzniku
epileptických záchvatů). Tyto účinky pravděpodobně přispívají k antikonvulzivním
vlastnostem lamotriginu.
Na rozdíl od toho nebyl mechanismus, kterým je lamotrigin účinný v léčbě bipolární
poruchy, stanoven, ačkoliv je patrně důležitá interakce s napěťově řízenými sodíkovými
kanály.

Farmakodynamické účinky
Ve studiích uspořádaných ke zhodnocení účinků léčiv na centrální nervový systém se
výsledky získané po aplikaci dávek 240 mg lamotriginu podaných zdravým
dobrovolníkům nelišily od výsledků po aplikaci placeba, zatímco jak fenytoin v dávce

1000 mg, tak diazepam v dávce 10 mg, významně narušily jemnou vizuálně motorickou
koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a navodily subjektivní sedativní příznaky.

V jiné studii jednorázové perorální dávky 600 mg karbamazepinu významně narušily
jemnou vizuálně motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a zrychlily
srdeční frekvenci, zatímco výsledky získané po aplikaci lamotriginu v dávkách 150 mg a
300 mg se nelišily od výsledků po aplikaci placeba.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická účinnost a bezpečnost u dětí ve věku 1 až 24 měsíců
Účinnost a bezpečnost přídatné léčby u pacientů ve věku 1 až 24 měsíců s parciálními
záchvaty byla sledována v malé dvojitě zaslepené placebem kontrolované vyřazovací
studii. Léčba byla zahájena u 177 jedinců s dávkovacím titračním schématem podobným
jako u dětí ve věku 2 až 12 let. Tablety obsahující 2 mg lamotriginu jsou tablety
obsahující nejnižší dávku lamotriginu dostupné na trhu. Proto by standardní dávkovací
schéma mělo být v některých případech přizpůsobeno během fáze titrace dávky
(například podáním tablety s 2 mg lamotriginu obden, pokud je vypočítaná dávka nižší
než 2 mg). Plazmatické hladiny byly měřeny na konci 2. týdne titrace, a následující dávka
byla buď snížena, nebo nebyla zvýšena, pokud koncentrace přesáhla 0,41 μg/ml, tj.
očekávanou koncentraci u dospělých ve stejném čase. Snížení dávky až o 90 % bylo
nutné u některých pacientů na konci 2. týdne. Třicet osm respondérů (> 40% snížení
četnosti výskytu záchvatů) bylo randomizováno k léčbě placebem nebo k pokračování
léčby lamotriginem. Poměr jedinců, u kterých došlo k selhání léčby, byl 84 % (jedinců) ve skupině s placebem a 58 % (11/19 jedinců) ve skupině s lamotriginem. Rozdíl
nebyl statisticky významný: 26,3 %, CI95% - 2,6 % <> 50,2 %; p=0,07.
Celkový počet 256 jedinců ve věku mezi 1 až 24 měsíci bylo vystaveno lamotriginu v
dávkovém rozmezí 1 až 15 mg/kg/den po více než 72 týdnů. Bezpečnostní profil
lamotriginu byl u dětí ve věku 1 měsíce až 2 roky podobný profilu u starších dětí kromě
toho, že bylo klinicky signifikantní zhoršení záchvatů (>=50 %) hlášeno častěji u dětí
mladších 2 let (26 %) ve srovnání se staršími dětmi (14 %).

Klinická účinnost a bezpečnost u Lennox-Gastautova syndromu
Nejsou dostupné údaje pro monoterapii u záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým
syndromem.

Klinická účinnost v prevenci výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární
poruchou
Účinnost lamotriginu v prevenci výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární
poruchou I byla hodnocena ve dvou klinických studiích.

SCAB2003 byla multicentrickou, dvojitě zaslepenou, dvojitě maskovanou (duble
dummy), placebem a lithiem kontrolovanou, randomizovanou studií s fixní dávkou
zaměřenou na dlouhodobou prevenci relapsů a rekurencí výskytu depresí a/nebo výskytu
manických projevů u pacientů s bipolární poruchou I, u kterých v nedávné době proběhla,
nebo v té době probíhala velká depresivní epizoda. Po úvodní stabilizaci lamotriginem v
monoterapii nebo přídatné léčbě byli pacienti náhodně přiřazení do jedné z pěti
terapeutických skupin: lamotrigin (50, 200, 400 mg/den), lithium (hladina v séru od 0,do 1,1 mmol/l) nebo placebo po dobu maximálně 76 týdnů (18 měsíců). Primárním
cílovým parametrem byla “doba do intervence pro poruchu nálady”(TIME), kde
intervencí byla buď přídatná farmakoterapie nebo elektrokonvulzivní léčba (ECT). Studie

SCAB2006 měla podobnou strukturu jako studie SCAB2003, ale od studie SCAB2003 se
lišila hodnocením flexibilní dávky lamotriginu (100 až 400 mg/den) a zahrnutím pacientů
s bipolární poruchou I, u kterých v nedávné době proběhla nebo v té době probíhala
manická epizoda. Výsledek je znázorněn v tabulce 7.

Tabulka 7: souhrn výsledků ze studií zkoumajících účinnost lamotriginu v prevenci
výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární poruchou I
„Poměr“ pacientů bez příznaků v 76 týdnu
Studie SCAB2003
Bipolar I
Studie SCABBipolar I
Vstupní
kritéria
Depresivní epizoda Manická epizoda
lamotrigin lithium placebo lamotrigin lithium placebo
bez
intervence
0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04
p-hodnota
Log rank
test
0,004 0,006 - 0,023 0,006 -

bez depresí 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40
p-hodnota
Log rank
test
0,047 0,209 - 0,015 0,167 -

bez mánie 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37
p-hodnota
Log rank
test
0,339 0,026 - 0,280 0,006 -

Podpůrné analýzy doby do výskytu první depresivní epizody a doby do výskytu prvních
příznaků mánie/hypománie nebo smíšených epizod prokázaly, že pacienti léčení
lamotriginem mají výrazně delší dobu do výskytu první epizody deprese než pacienti s
placebem, a rozdíly léčby z hlediska času do výskytu mánie/hypománie nebo smíšených
epizod nebyly statisticky významné.

Účinnost lamotriginu v kombinaci s přípravky stabilizujícími náladu nebyla
odpovídajícím způsobem studována.

Děti (10-12 let věku) a dospívající (13-17 let)
Multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, randomizovaná, vyřazovací
studie s paralelními skupinami hodnotila účinnost a bezpečnost lamotriginu IR jako
přídatné udržovací léčby k oddálení epizod poruch nálady dětí a dospívajících mužského
a ženského pohlaví (ve věku 10-17 let), kteří byli diagnostikováni s bipolární poruchou I,
a u kterých byla zaznamenána úleva nebo zlepšení bipolární epizody během léčby
lamotriginem v kombinaci s jiným současně podávaným antipsychotikem nebo jinými
náladu stabilizujícími léky. Výsledek primární analýzy účinnosti (doba do výskytu
bipolární epizody - TOBE) nedosáhl statistické významnosti (p = 0,0717), takže účinnost
nebyla prokázána. Kromě toho, bezpečnostní výsledky ukázaly nárůst hlášení
sebevražedného chování u lamotriginem léčených pacientů: 5 % (4 pacienti) v
lamotriginové větvi v porovnání s 0 u placeba (viz bod 4.2).


Studie vlivu lamotriginu na srdeční převodní systém
Studie u zdravých dospělých dobrovolníků hodnotila vliv opakovaných dávek
lamotriginu (až 400 mg/den) na srdeční převodní systém pomocí 12svodového EKG.
Nedošlo ke klinicky signifikantním účinkům lamotriginu na interval QT ve srovnání s
placebem.