Duaklir genuair

Farmakoterapeutická skupina: Léky na obstrukční choroby dýchacích cest, adrenergika v kombinaci
s anticholinergiky, ATC kód: R03AL
Mechanismus účinku

Složkami přípravku Duaklir Genuair jsou dva bronchodilatátory: aklidinium, jako dlouhodobě
působící muskarinový antagonista působící agonista β2 adrenergních receptorů. Kombinací těchto dvou látek s různými mechanismy
účinku se dosahuje zvýšené účinnosti v porovnání s každou jednotlivou složkou. V důsledku rozdílné
denzity muskarinových receptorů a β2-adrenoreceptorů v centrálních a periferních plicních cestách by
měli být muskarinoví antagonisté účinnější při uvolnění centrálních dýchacích cest a agonisté βadrenergních receptorů by měli být účinnější při uvolnění periferních dýchacích cest; uvolnění
centrálních i periferních dýchacích cest při kombinované léčbě může přispět k příznivému účinku na
funkci plic. Další informace o těchto dvou látkách jsou uvedeny níže.

Aklidinium je kompetitivní selektivní antagonista muskarinových receptorů s delší dobou působení na
receptorech M3 než na receptorech M2. Receptory M3 zprostředkují kontrakci hladkých svalů
v dýchacích cestách. Inhalovaný aklidinium-bromid působí lokálně v plicích jako antagonista
receptorů M3 hladkého svalstva dýchacích cest a navozuje bronchodilataci. Bylo prokázáno, že
aklidinium také působí příznivě u pacientů s CHOPN ve smyslu zmírnění příznaků, zlepšení
zdravotního stavu specifického pro onemocnění, snížení míry výskytu exacerbací a zlepšení tolerance
tělesné námahy. Protože v plazmě se aklidinium-bromid rychle odbourává, je úroveň nežádoucích
systémových anticholinergních účinků nízká.

Formoterol je silný selektivní agonista β2-adrenoreceptorů. Bronchodilatace je navozena způsobením
přímé relaxace hladkého svalstva dýchacích cest v důsledku zvýšení hladiny cyklického AMP aktivací
adenylátcyklázy. Kromě zlepšení funkce plic byl prokázán účinek formoterolu na zlepšení příznaků a
kvality života pacientů s CHOPN.

Farmakodynamické účinky

Klinické studie účinnosti prokázaly, že Duaklir Genuair způsobuje klinicky významné zlepšení funkce
plic
Přípravek Duaklir Genuair má rychlý nástup účinku do 5 minut od první inhalace s placebempůsobícího agonisty β2 receptorů, formoterolu, v dávce 12 mikrogramů. Maximální bronchodilatační
účinky byly zachovány v celém průběhu 6měsíční léčby
Elektrofyziologie srdce
Ve studiích fáze III trvajících 6 až 12 měsíců, provedených přibližně se 4 000 pacienty s CHOPN,
nebyly zjištěny žádné klinicky významné účinky přípravku Duaklir Genuair na parametry EKG
pozorovány žádné klinicky významné účinky přípravku Duaklir Genuair na srdeční rytmus při
24hodinovém Holterově monitorování u podskupiny sestávající z 551 pacientů přípravek Duaklir Genuair dvakrát denně
Klinická účinnost a bezpečnost

Program klinického hodnocení fáze III zahrnoval přibližně 4 000 pacientů s klinickou diagnózou
CHOPN a sestával ze dvou 6měsíčních, randomizovaných, placebem a účinnou látkou kontrolovaných
studií 12měsíční randomizované kontrolované studie. Během těchto studií pacienti mohli nadále používat
svou stabilní léčbu inhalovanými kortikosteroidy, nízkými dávkami perorálně podávaných
kortikosteroidů, kyslíkovou terapii salbutamol jako záchranný lék.

Účinnost byla hodnocena měřením funkce plic a symptomatických výsledků, zdravotního stavu
specifického pro onemocnění, použití záchranných léků a výskytu exacerbací. V dlouhodobých
studiích bezpečnosti byl přípravek Duaklir Genuair spojen s trvalou účinností při podávání v průběhu
1roční léčebné fáze, bez známek tachyfylaxe.

Vliv na funkci plic
Duaklir Genuair 340/12 mikrogramů podávaný dvakrát denně konzistentně vedl ke klinicky
významnému zlepšení funkce plic kapacityúčinky do 5 minut od první dávky a byly zachovány během celého dávkovacího intervalu. Bylo
dosaženo trvalého účinku v průběhu šesti měsíců a jednoho roku trvání studií fáze III.

FEV1 1 hodinu po dávce a minimální hodnota FEV1 s formoterolem 12 mikrogramůzákladních 6měsíčních studiích fáze III, s cílem prokázat bronchodilatační příspěvek formoterolu a
aklidinia v přípravku Duaklir Genuair.

Ve studii ACLIFORM-COPD vykázal přípravek Duaklir Genuair zlepšení FEV1 1 hodinu po dávce o
299 ml v porovnání s placebem a o 125 ml v porovnání s aklidiniem zlepšení minimální hodnoty FEV1 o 143 ml vzhledem k placebu a o 85 ml vzhledem k formoterolu
FEV1 1 hodinu po dávce o 284 ml v porovnání s placebem a o 108 ml v porovnání s aklidiniem

Úleva od příznaků a přínos pro zdravotní stav specifický pro onemocnění
Dušnost a další symptomatické výsledky:
Přípravek Duaklir Genuair vedl ke klinicky významnému zlepšení dušnosti přechodné dyspnoe [Transition Dyspnoea Index, TDI]měsících v porovnání s placebem o 1,29 jednotek ve studii ACLIFORM-COPD o 1,44 jednotek ve studii AUGMENT zlepšením fokálního skóre TDI u přípravku Duaklir Genuair než u placeba ve studii ACLIFORM-COPD p < 0,001
Ve sdružené analýze těchto dvou studií byl přípravek Duaklir Genuair spojen se statisticky významně
vyšším zlepšením fokálního skóre TDI v porovnání s aklidiniem formoterolem Duaklir Genuair odpovídalo klinicky významným zlepšením fokálního skóre TDI v porovnání
s aklidiniem nebo formoterolem
Přípravek Duaklir Genuair zlepšoval denní příznaky CHOPN jako je „dušnost“, „hrudní příznaky“ a
„kašel a sputum“ časně ranní příznaky a příznaky omezující časně ranní aktivity, a to v porovnání s placebem,
aklidiniem i formoterolem, avšak zlepšení nebylo vždy statisticky významné. Aklidinium/formoterol
nesnižovaly statisticky významně průměrný počet nočních probuzení způsobených CHOPN ve
srovnání s placebem nebo formoterolem.

Kvalita života související s onemocněním:
Přípravek Duaklir Genuair vykázal klinicky významné zlepšení zdravotního stavu souvisejícího
s onemocněním AUGMENT se zlepšením celkového skóre SGRQ v porovnání s placebem o -4,35 jednotky
zlepšení celkového skóre SGRQ oproti výchozímu stavu o 4 jednotky
Ve studii ACLIFORM-COPD byl pozorován pouze malý pokles celkového skóre SGRQ oproti
placebu kvůli neočekávaně vysoké odpovědi na placebo dosaženo klinicky významného zlepšení, bylo 55,3 % u přípravku Duaklir Genuair a 53,2 % u placeba

Ve sdružené analýze těchto dvou studií vykazoval přípravek Duaklir Genuair větší zlepšení celkového
skóre SGRQ v porovnání s formoterolem p = 0,273klinicky významným zlepšením celkového skóre SGRQ v porovnání s aklidiniem a formoterolem

Snížení exacerbací CHOPN
Sdružená analýza účinnosti na základě dvou 6měsíčních studií fáze III prokázala statisticky významné
29% snížení míry výskytu středních nebo závažných exacerbací kortikosteroidy nebo vedoucích k hospitalizaci
Navíc přípravek Duaklir Genuair statisticky významně oddaloval výskyt první středně závažné nebo
závažné exacerbace v porovnání s placebem
Spotřeba záchranných léků
Přípravek Duaklir Genuair snižoval spotřebu záchranných léků po dobu 6 měsíců v porovnání
s placebem [p < 0,001]
Plicní objemy, cvičení zaměřené na vytrvalost a fyzická aktivita
V 8týdenní randomizované placebem kontrolované klinické studii s paralelními rameny u pacientů
s CHOPN s hyperinflací Duaklir Genuair na plicní objemy, cvičení zaměřené na vytrvalost a fyzickou aktivitu.

Po 4 týdnech léčby přípravkem Duaklir Genuair se zjistilo zlepšení ve srovnání s placebem ve změně
výchozí ranní hodnoty FRC před podáním dávky nebyl statisticky významný
Přípravek Duaklir Genuair vykazoval zlepšení hodnot plicních objemů 2 až 3 hodiny po podání dávky
ve srovnání s placebem [RV] = 0,465 1 [95% CI = -0,648; -0,281; p < 0,0001] a inspirační kapacita [IC] = 0,293 1 [95% CI =
0,208; 0,378; p < 0,0001]
Přípravek Duaklir Genuair také prokázal zlepšení u cvičení zaměřeného na vytrvalost po 8 týdnech
léčby ve srovnání s placebem 456 sekund
Po 4 týdnech léčby zlepšil přípravek Duaklir Genuair počet kroků za den ve srovnání s placebem
denněu pacientů léčených přípravkem Duaklir Genuair ve srovnání s placebem
Do obou léčebných skupin byl přidán intervenční program týkající se chování po dobu dalších
týdnů. Počet kroků za den ve skupině léčené přípravkem Duaklir Genuair byl zachován, což vedlo
k léčebnému účinku o 510 kroků více za den neaktivních pacientů oproti skupině, které bylo podáváno placebo 50,4 %, p = 0,1134
*Protože primární cílový parametr nebyl statisticky významný, testují se všechny hodnoty p pro
sekundární cílové parametry na hladině významnosti 0,05 a nelze vyvodit žádný formální statistický
závěr.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Duaklir Genuair u všech podskupin pediatrické populace v indikaci CHOPN o použití u dětí viz bod 4.2