RUMIXAFEN -

1/14

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rumixafen 500 mikrogramů potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje roflumilastum 500 mikrogramů.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 192,6 mg laktosy (jako monohydrát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Nažloutlá, kulatá potahovaná tableta o průměru 9 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Rumixafen je indikován k udržovací léčbě těžké chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)
(s post-bronchodilatační hodnotou FEV1 pod 50 % náležitých hodnot) spojené s chronickou
bronchitidou u dospělých pacientů s anamnézou častých exacerbací jako přídavná terapie
k bronchodilatační léčbě.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Počáteční dávka
Doporučená počáteční dávka je 250 mikrogramů roflumilastu jednou denně po dobu 28 dnů.

Tato počáteční dávka je určena ke snížení vzniku nežádoucích příhod a počtu pacientů, kteří přeruší
zahajovací léčbu, jedná se však o subterapeutickou dávku. Proto má být dávka 250 mikrogramů
použita pouze jako počáteční dávka (viz body 5.1 a 5.2).

Pro toto dávkování není možné použít přípravek Rumixafen. K dispozici jsou jiné síly.

Udržovací dávka
Po 28 dnech léčby musí být počáteční dávka 250 mikrogramů upravena na 500 mikrogramů
roflumilastu jednou denně.

K dosažení plného účinku je třeba užívat přípravek Rumixafen po dobu několika týdnů (viz body 5.a 5.2). Roflumilast byl hodnocen v klinických studiích po dobu až jednoho roku a je určen
k udržovací léčbě.

Zvláštní populace

2/14
Starší pacienti
Není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce jater
Klinické údaje týkající se použití roflumilastu u pacientů s lehkou poruchou funkce jater stupně A
podle Child-Pugh klasifikace nejsou dostatečné k doporučení úpravy dávkování (viz bod 5.2), a proto
má být přípravek Rumixafen u těchto pacientů používán s opatrností.

Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater stupně B nebo C podle Child-
Pugh klasifikace nesmí přípravek Rumixafen užívat (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Neexistuje žádné odůvodněné použití přípravku Rumixafen u pediatrické populace (do 18 let)
v indikaci CHOPN.

Způsob podání
Perorální podání.
Tableta se polyká s vodou a užívá se každý den ve stejnou dobu. Potahovanou tabletu je možno
užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Středně těžká nebo těžká porucha funkce jater (stupeň B nebo C podle Child-Pugh klasifikace).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Každého pacienta je třeba informovat o možných rizicích při užívání přípravku Rumixafen a
upozorněních pro bezpečné užívání.

Záchranné léčivé přípravky
Rumixafen není určen jako záchranná medikace k dosažení úlevy při akutním bronchospasmu.

Snížení hmotnosti
V jednoletých studiích (M2-124, M2-125) došlo u pacientů léčených roflumilastem častěji ke snížení
hmotnosti ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Po ukončení léčby roflumilastem se u většiny
pacientů hmotnost po 3 měsících vrátila na původní hodnotu.
U pacientů s podváhou je třeba při každé návštěvě zkontrolovat tělesnou hmotnost. Pacientům je třeba
doporučit, aby si pravidelně kontrolovali tělesnou hmotnost. V případě nevysvětlitelného a klinicky
významného snížení hmotnosti je nutno léčbu roflumilastem ukončit a nadále sledovat tělesnou
hmotnost.

Zvláštní klinické stavy
Vzhledem k nedostatku odpovídajících zkušeností se léčba roflumilastem nemá zahajovat a již
zahájená léčba se má ukončit u pacientů se závažnými imunologickými onemocněními (např. HIV
infekce, roztroušená skleróza, lupus erythematodes, progresivní multifokální leukoencefalopatie),
s těžkými akutními infekčními onemocněními, rakovinou (kromě bazaliomu) nebo u pacientů
léčených imunosupresivy (tj. methotrexat, azathioprin, infliximab, etanercept nebo dlouhodobě
užívané perorální kortikosteroidy, kromě krátkodobě působících systémových kortikosteroidů).
Zkušenosti u pacientů s latentními infekcemi jako tuberkulóza, virová hepatitida, herpetická virová
infekce a herpes zoster jsou omezené.

3/14
Pacienti s městnavým srdečním selháním (stupně 3 a 4 podle NYHA) nebyli studováni, a proto se
léčba u těchto pacientů nedoporučuje.

Psychiatrické poruchy
Roflumilast je spojen se zvýšeným rizikem psychiatrických poruch, jako je nespavost, úzkost,
nervozita a deprese. Byly pozorovány vzácné případy sebevražedných myšlenek a chování včetně
sebevraždy u pacientů s anamnézou deprese nebo bez ní, obvykle v prvních týdnech léčby (viz
bod 4.8). Je třeba pečlivě zhodnotit riziko a přínos při zahajování nebo pokračování léčby
roflumilastem, jestliže pacient udává dřívější nebo současné psychiatrické příznaky nebo jestliže
je plánována souběžná léčba jinými léčivými přípravky, u nichž je spuštění psychiatrických
příhod pravděpodobné.
Roflumilast se nedoporučuje pacientům s anamnézou deprese spojené se sebevražednými myšlenkami
či sebevražedným chováním. Pacienty a ošetřující osoby je třeba poučit, aby předepisujícímu lékaři
oznámili jakékoliv změny v chování nebo náladě nebo sebevražedné myšlenky. Pokud pacienti trpí
novými nebo zhoršujícími se psychiatrickými příznaky, nebo pokud se vyskytnou sebevražedné
myšlenky nebo pokus o sebevraždu, doporučuje se léčbu roflumilastem přerušit.

Přetrvávající nesnášenlivost
Zatímco nežádoucí účinky jako průjem, nevolnost, bolest břicha a bolest hlavy se vyskytují
zejména během prvních týdnů léčby a obvykle s pokračující léčbou vymizí, léčba roflumilastem
má být přehodnocena v případě přetrvávající nesnášenlivosti. Takový případ může nastat u
zvláštních populací s možným vyšším stupněm expozice, jako např. nekuřačky černé pleti (viz bod
5.2) nebo pacienti léčení souběžně inhibitory CYP1A2/2C19/3A4 (např. fluvoxamin a cimetidin)
nebo inhibitorem CYP1A2/3A4 enoxacinem (viz bod 4.5).

Tělesná hmotnost < 60 kg
U pacientů s počáteční tělesnou hmotností < 60 kg může vést léčba roflumilastem k vyššímu riziku
poruch spánku (zejména nespavosti) z důvodu vyššího celkového inhibičního účinku na PDEzjištěného u těchto pacientů (viz bod 4.8).

Teofylin
Nejsou k dispozici klinické údaje, které by podporovaly souběžnou léčbu teofylinem v udržovací
léčbě. Proto se souběžná léčba teofylinem nedoporučuje.

Přípravek Rumixafen obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Základním krokem metabolizace roflumilastu je jeho N-oxidace na roflumilast N-oxid prostřednictvím
CYP3A4 a CYP1A2. Roflumilast i roflumilast N-oxid mají vnitřní inhibiční účinek na fosfodiesterázu
(PDE4). Proto je celková inhibice PDE4 po podání roflumilastu považována za kombinovaný účinek
roflumilastu a N-oxidu roflumilastu.
Studie interakcí s inhibitorem CYP1A2/3A4 enoxacinem a inhibitory CYP1A2/2C19/3Acimetidinem a fluvoxaminem vedly ke zvýšení celkového inhibičního účinku na PDE4 o 25 %, 47 % a
59 % v daném pořadí. Testovaná dávka fluvoxaminu byla 50 mg. Kombinace roflumilastu s těmito
léčivými látkami může vést ke zvýšení expozice a trvalé nesnášenlivosti. V takovém případě je nutno
přehodnotit léčbu roflumilastem (viz bod 4.4).

Podání induktoru enzymů cytochromu P450 rifampicinu vedlo ke snížení celkového inhibičního
účinku na PDE4 asi o 60 %. Proto použití silných induktorů enzymů cytochromu P450 (např.
fenobarbital, karbamazepin, fenytoin) může snížit terapeutickou účinnost roflumilastu. Z tohoto

4/14
důvodu se nedoporučuje podávat roflumilast pacientům užívajícím silné induktory enzymů
cytochromu P450.

Klinické studie interakcí s inhibitory CYP3A4 erytromycinem a ketokonazolem ukázaly zvýšení
celkového inhibičního účinku na PDE4 o 9 %. Souběžné podávání s teofylinem vedlo ke zvýšení
celkového inhibičního účinku na PDE4 o 8 % (viz bod 4.4). Ve studii interakcí s perorální
antikoncepcí obsahující gestoden a ethinylestradiol se celkový inhibiční účinek na PDE4 zvýšil o
17 %. U pacientů užívajících tyto léčivé látky není potřeba upravovat dávku.

Nebyly pozorovány interakce s inhalačním salbutamolem, formoterolem, budesonidem a perorálním
montelukastem, digoxinem, warfarinem, sildenafilem a midazolamem.

Souběžné podávání s antacidem (kombinovaný přípravek obsahující hydroxid hlinitý a hydroxid
hořečnatý) nevedlo ke změně absorpce či farmakokinetiky roflumilastu nebo jeho N-oxidu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku je třeba poučit, aby během léčby používaly účinnou metodu antikoncepce.
Roflumilast se nedoporučuje podávat ženám ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepční
prostředky.

Těhotenství
Údaje o podávání roflumilastu těhotným ženám jsou omezené.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Roflumilast se v těhotenství
nedoporučuje.
Bylo prokázáno, že u březích potkanů roflumilast prochází placentou.
Kojení
Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat ukazují, že se roflumilast či jeho metabolity vylučují do
mateřského mléka. Nelze vyloučit riziko pro kojené dítě. Roflumilast se nemá při kojení užívat.

Plodnost
Ve studii lidské spermatogeneze neměl roflumilast v dávce 500 mikrogramů žádné účinky na
vlastnosti spermatu či reprodukční hormony v průběhu tříměsíční léčby a během 3 měsíců po ukončení
léčby.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Rumixafen nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích CHOPN zaznamenalo nežádoucí účinky při léčbě roflumilastem přibližně 16 %
pacientů (v porovnání s 5 % u placeba). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem (5,9 %),
snížení hmotnosti (3,4 %), nauzea (2,9 %), bolest břicha (1,9 %) a bolest hlavy (1,7 %). Většina těchto
nežádoucích účinků byla mírná až středně závážná. Tyto nežádoucí účinky se obvykle vyskytly během
prvních týdnů léčby a většinou vymizely s pokračující léčbou.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V následující tabulce jsou frekvence výskytu nežádoucích účinků uvedeny podle klasifikace
MedDRA:

5/14
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥
1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze
určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky roflumilastu v klinických studiích CHOPN a ze zkušeností po uvedení na
trh

Četnost

Třída
orgánových systémů
Časté Méně časté Vzácné
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita Angioedém
Endokrinní poruchy Gynekomastie
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížení
hmotnosti
Snížení chuti
k jídlu

Psychiatrické poruchy Insomnie Úzkost Sebevražedné myšlenky a
chování*
Deprese
Nervozita
Panická ataka
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Tremor
Vertigo
Závrať
Dysgeusie
Srdeční poruchy Palpitace
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Infekce dýchacích cest
(kromě pneumonie)
Gastrointestinální
poruchy
Průjem
Nauzea
Bolest
břicha
Gastritida
Zvracení
Refluxní choroba jícnu
Dyspepsie
Hematochezie
Zácpa
Poruchy
jater a
žlučových
cest
Zvýšená
Gamaglutamyltransferáza
Zvýšená
Aspartátaminotransferáza
(AST)
Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Vyrážka Kopřivka
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Svalové spasmy a
slabost
Myalgie
Bolest zad
Zvýšená
kreatinfosfokináza
(CPK) v krvi
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Malátnost
Astenie
Únava


Popis vybraných nežádoucích účinků
*V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly hlášeny vzácné případy výskytu
sebevražedných myšlenek a chování včetně sebevraždy. Pacienty a ošetřující osoby je třeba

6/14
poučit, aby předepisujícímu lékaři oznámili výskyt jakýchkoliv sebevražedných myšlenek
(viz též bod 4.4).

Další zvláštní populace
U pacientů ≥ 75 let léčených roflumilastem byl ve studii RO-2455-404-RD pozorován vyšší
výskyt poruch spánku (zejména nespavosti) než u pacientů léčených placebem (3,9 % vs. 2,%). Pozorovaný výskyt poruch spánku byl vyšší také u pacientů mladších než 75 let léčených
roflumilastem v porovnání s pacienty léčenými placebem (3,1 % vs. 2,0 %).
U pacientů s počáteční tělesnou hmotností < 60 kg léčených roflumilastem byl ve studii
RO-2455-404-RD pozorován vyšší výskyt poruch spánku (zejména nespavosti) než u
pacientů léčených placebem (6,0 % vs. 1,7 %). Výskyt poruch spánku činil u pacientů s
počáteční tělesnou hmotností ≥ 60 kg léčených roflumilastem 2,5 % a u pacientů
léčených placebem 2,2 %.

Souběžná léčba s dlouhodobě působícími antagonisty muskarinových receptorů (LAMA)
V průběhu studie RO-2455-404-RD byl u pacientů souběžně léčených roflumilastem a
dlouhodobě působícími antagonisty muskarinových receptorů (LAMA) plus souběžně léčených
inhalačními kortikosteroidy (ICS) a dlouhodobě působícími beta-2-agonisty (LABA)
pozorován vyšší výskyt snížení tělesné hmotnosti, snížené chuti k jídlu, bolesti hlavy a deprese
než u pacientů léčených pouze souběžným podáváním roflumilastu, ICS a LABA.
Rozdíl ve výskytu mezi roflumilastem a placebem byl kvantitativně větší při souběžném
podávání LAMA u snížení hmotnosti (7,2 % vs. 4,2 %), snížení chuti k jídlu (3,7 % vs. 2,0 %),
bolesti hlavy (2,4 % vs. 1,1 %) a deprese (1,4 % vs. -0,3 %).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme
zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Ve studiích fáze I byly po jednorázových perorálních dávkách 2500 mikrogramů a jedné
dávce 5000 mikrogramů (desetinásobek doporučené dávky) se zvýšenou četností
pozorovány následující symptomy: bolest hlavy, gastrointestinální poruchy, závratě,
palpitace, malátnost, vlhká lepkavost a arteriální hypotenze.

Léčba
V případě předávkování se doporučuje nasazení vhodné podpůrné péče. Jelikož roflumilast
se z velké části váže na proteiny krevní plazmy, není pravděpodobné, že by hemodialýza
byla účinnou metodou k jeho eliminaci z těla. Není známo, zda je roflumilast dialyzovatelný
peritoneální dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích

7/14
cest, jiná systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód:
R03DX
Mechanismus účinku
Roflumilast, inhibitor PDE4, je nesteroidní protizánětlivá látka působící na systémový a
plicní zánět spojený s CHOPN. Mechanismem účinku je inhibice PDE4, což je hlavní
enzym metabolizující cyklický adenosinmonofosfát (cAMP), který se nachází ve
strukturálních a zánětlivých buňkách významných pro patogenezi CHOPN. Roflumilast
působí na varianty řetězce PDE4A, 4B a 4D
s podobnou potencí na nanomolární úrovni. Afinitita vůči variantě řetězce PDE4C je 5x až
10x nižší. Tento mechanismus účinku a selektivita platí i pro roflumilast N-oxid, který je
hlavním aktivním metabolitem roflumilastu.

Farmakodynamické účinky
Inhibice PDE4 vede ke zvýšení intracelulárních hladin cAMP a v experimentálních modelech
zmírňuje poruchu funkce leukocytů, buněk vaskulárních hladkých svalů v dýchacích cestách
a plicích, endoteliálních buněk a epiteliálních buněk v dýchacích cestách a fibroblastů,
souvisejících s CHOPN. Po in vitro stimulaci lidských neutrofilů, monocytů, makrofágů či
lymfocytů, roflumilast a roflumilast N-oxid brání uvolňování zánětlivých mediátorů, např.
leukotrienu B4, reaktivních forem kyslíku, tumor nekrotizujícího faktoru α, interferonu γ a
granzymu B.

U pacientů s CHOPN roflumilast snižuje počet neutrofilů ve sputu. Roflumilast zároveň
omezuje vnikání neutrofilů a eosinofilů do dýchacích cest u zdravých dobrovolníků
vystavených endotoxinům.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve dvou konfirmačních replikovaných jednoletých studiích (M2-124 a M2-125) a dvou
doplňkových šestiměsíčních studiích (M2-127 a M2-128) bylo randomizováno a léčeno pacientů, z nichž 2374 bylo léčeno roflumilastem. Uspořádání studie bylo dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované,
s paralelními skupinami.

Jednoleté studie zahrnovaly pacienty s anamnézou těžké až velmi těžké CHOPN [FEV(usilovně vydechnutý objem za jednu vteřinu) ≤ 50 % náležité hodnoty] spojené s
chronickou bronchitidou, s nejméně jednou dokumentovanou exacerbací v předchozím
roce a se symptomy na počátku určenými dle skóre kašle a sputa. V těchto studiích bylo
povoleno použití dlouhodobě působících
beta-agonistů (LABA), které byly použity u přibližně 50 % studované populace. Krátkodobě
působící anticholinergika (SAMA) byla povolena u pacientů, kteří neužívali LABA.
Záchranná medikace (salbutamol nebo albuterol) byla povolena k použití podle potřeby.
Použití inhalačních kortikosteroidů a teofylinu bylo v těchto studiích zakázáno. Pacienti bez
exacerbací v anamnéze byli vyloučeni.

V souhrnné analýze jednoletých studií M2-124 a M2-125 roflumilast 500 mikrogramů
podávaný jednou denně signifikantně zlepšil funkci plic ve srovnání s placebem, průměrně o
48 ml (FEV1 před podáním bronchodilatancia, primární ukazatel, p < 0,0001) a o 55 ml (FEVpo podání bronchodilatancia, p < 0,0001). Zlepšení funkce plic bylo zřejmé při první lékařské
prohlídce po
týdnech a udrželo se po dobu až jednoho roku (konec období léčby). Četnost výskytu (na
pacienta za rok) středně závážných exacerbací (vyžadujících použití systémových
glukokortikoidů) či závážných exacerbací (vyžadujících hospitalizaci a/nebo vedoucích k
úmrtí) po 1 roce byla 1,u roflumilastu a 1,374 u placeba, což odpovídá snížení relativního rizika o 16,9 % (95 % IS:

8/14
8,2 % až 24,8 %) (primární ukazatel, p = 0,0003). Účinky byly podobné a nezávisely na
předchozí léčbě inhalačními kortikosteroidy či základní léčbě LABA. V podskupině pacientů
s výskytem četných exacerbací v anamnéze (nejméně 2 exacerbace v posledním roce) byla
četnost exacerbací 1,u roflumilastu a 1,941 u placeba, což odpovídá snížení relativního rizika o 21,3 % (95% IS:
7,5 % až 33,1 %). Roflumilast signifikantně nesnížil frekvenci exacerbací ve srovnání s
placebem v podskupině pacientů se středně těžkou CHOPN.
Počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací při léčbě roflumilastem a LABA ve srovnání
s placebem a LABA se snížil průměrně o 21 % (p = 0,0011). U pacientů bez souběžné
léčby LABA bylo zaznamenáno příslušné snížení exacerbací průměrně o 15 % (p =
0,0387). Počet pacientů, kteří zemřeli z jakékoli příčiny, byl stejný u pacientů léčených
placebem i u pacientů léčených roflumilastem (42 úmrtí v každé skupině; 2,7 % v každé
skupině; souhrnná analýza).

Do dvou podpůrných jednoletých studií (M2-111 a M2-112) bylo zařazeno a randomizováno
celkem 2690 pacientů. Na rozdíl od dvou konfirmačních studií však nebyla pro zařazení
pacientů požadována anamnéza chronické bronchitidy a exacerbací CHOPN. Inhalační
kortikosteroidy byly používány
u 809 (61 %) pacientů léčených roflumilastem, avšak podávání LABA a teofylinu bylo
zakázáno.
Roflumilast 500 mikrogramů podávaný jednou denně signifikantně zlepšil funkci plic ve
srovnání
s placebem, průměrně o 51 ml (FEV1 před podáním bronchodilatancia, p < 0,0001) a o 53 ml
(FEV1 po podání bronchodilatancia, p < 0,0001). Četnost exacerbací (dle definice v
protokolech) nebyla roflumilastem v jednotlivých studiích signifikantně snížena (relativní
snížení rizika 13,5 % ve studii M2-111 a 6,6 % ve studii M2-112; p = nesignifikantní).
Četnost nežádoucích příhod byla nezávislá na souběžné léčbě inhalačními kortikosteroidy.

Do dvou šestiměsíčních podpůrných studií (M2-127 a M2-128) byli zařazeni pacienti s
anamnézou CHOPN po dobu nejméně 12 měsíců před začátkem studie. Obě studie zařadily
středně vážně či vážně nemocné pacienty s ireverzibilní obstrukcí dýchacích cest a FEV1 40 %
až 70 % náležité hodnoty.
Roflumilast nebo placebo byly přidány k prováděné léčbě dlouhodobě působícím
bronchodilatanciem, zejména salmeterolem ve studii M2-127 nebo tiotropiem ve studii M128. V obou šestiměsíčních studiích se hodnota FEV1 před podáním bronchodilatancia
signifikantně zlepšila o 49 ml (primární ukazatel, p < 0,0001) nad rámec bronchodilatačního
účinku souběžné léčby salmeterolem ve studii M2-127 a o 80 ml (primární ukazatel, p <
0,0001) nad rámec účinku souběžné léčby tiotropiem ve studii M2-128.

Studie RO-2455-404-RD byla jednoletá studie u pacientů s CHOPN a s FEV1 < 50 %
normální předpovědní hodnoty před podáním bronchodilatancia a s anamnézou častých
exacerbací. Studie posuzovala účinnost roflumilastu na četnost exacerbací CHOPN u
pacientů léčených fixními kombinacemi LABA a inhalačních kortikosteroidů ve srovnání s
placebem. Celkem bylo randomizováno 1935 pacientů k dvojitě zaslepené medikaci a
přibližně 70 % z nich užívalo v průběhu studie také dlouhodobě působící antagonisty
muskarinových receptorů (LAMA). Primárním cílovým ukazatelem bylo snížení četnosti
středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN u jednoho pacienta za rok. Četnost těžkých
exacerbací CHOPN a změny FEV1 byly hodnoceny jako klíčové sekundární cílové ukazatele.

Tabulka 2. Shrnutí cílových ukazatelů exacerbací CHOPN ve studii RO-2455-404-RD

Kategorie Model Četnost Četnost Poměr roflumilast/placebo

9/14
exacerbace analýzy (n)
roflumilast
(N=969)
(n)
placebo
(N=966)
Poměr
četnosti
Změna
(%) 95% IS
Dvou-
stranná
hodnota p
Středně těžká
nebo těžká
Poissonova
regrese
0,(380)
0,(432) 0,868 -13,0,753,
1,002 0,Středně těžká Poissonova regrese 0,574 (287) 0,627 (333) 0,914 -8,6 0,775, 1,078 0,Těžká
Negativní
binomická
regrese
0,(151)
0,(192) 0,757 -24,0,601,
0,952 0,
U pacientů léčených roflumilastem byla ve srovnání s pacienty léčenými placebem po dobu týdnů tendence ke snížení středně těžkých nebo těžkých exacerbací, která nedosáhla statistické
významnosti (tabulka 2). Předem specifikovaná analýza citlivosti pomocí modelu negativní
binomické regrese vykázala statisticky významný rozdíl -14,2 % (poměr četnosti: 0,86; 95%
IS: 0,74 až 0,99).

Poměry četnosti analýzy podle protokolu pomocí Poissonovy regrese a analýzy nevýznamné
citlivosti na předčasná ukončení podle léčebného záměru pomocí Poissonovy regrese činily u
první analýzy 0,81 (95% IS: 0,69 až 0,94) a u druhé 0,89 (95% IS: 0,77 až 1,02).

Snížení bylo dosaženo v podskupině pacientů souběžně léčených LAMA (poměr četnosti:
0,88; 95% IS: 0,75 až 1,04) i v podskupině pacientů neléčených LAMA (poměr četnosti:
0,83; 95% IS: 0,62 až 1,12).

Četnost těžkých exacerbací byla v celkové skupině pacientů (poměr četnosti: 0,76; 95%
IS: 0,60 až 0,95) ve srovnání s pacienty léčenými placebem snížena, a to s četností 0,24 u
pacienta za rok
v porovnání s četností 0,32 u 1 pacienta za rok ve skupině s placebem. Podobného snížení
bylo dosaženo v podskupině pacientů souběžně léčených LAMA (poměr četnosti: 0,77;
95% IS: 0,60 až 0,99) a v podskupině pacientů neléčených LAMA (poměr četnosti: 0,71;
95% IS: 0,42 až 1,20).

Roflumilast zlepšil funkci plic po 4 týdnech (byl podáván po dobu 52 týdnů). FEV1 po
podání bronchodilatancia se u skupiny s roflumilastem zvýšil o 52 ml (95% IS: 40, ml) a u skupiny
s placebem se snížil o 4 ml (95% IS: -16, 9 ml). FEV1 po podání bronchodilatancia vykazoval
klinicky významné zlepšení ve prospěch roflumilastu - o 56 ml více než u placeba (95% IS:
38, 73 ml).

Sedmnáct (1,8 %) pacientů ve skupině s roflumilastem a 18 (1,9 %) pacientů ve skupině s
placebem zemřelo v průběhu dvojitě zaslepené léčby z jakékoli příčiny a 7 (0,7 %)
pacientů v každé skupině z důvodu exacerbace CHOPN. Podíl pacientů, kteří během
období dvojitě zaslepené léčby
zaznamenali nejméně 1 nežádoucí příhodu, činil 648 (66,9 %) pacientů ve skupině s
roflumilastem a 572 (59,2 %) pacientů ve skupině s placebem. Nežádoucí účinky
roflumilastu pozorované ve studii RO-2455-404-RD byly v souladu s účinky, které jsou již
zahrnuty v bodě 4.8.

Ve skupině s roflumilastem ukončilo léčbu v rámci studie z jakékoli příčiny více pacientů
(27,6 %) než ve skupině s placebem (19,8 %) (poměr četnosti: 1,40; 95% IS: 1,19 až 1,65).
Hlavními důvody pro ukončení léčby byly odvolání souhlasu s léčbou a hlášené nežádoucí

10/14
příhody.

Studie titrace počáteční dávky
Snášenlivost roflumilastu byla hodnocena ve 12týdenní randomizované, dvojitě
zaslepené studii v paralelních větvích (RO-2455-302-RD) u pacientů s těžkou CHOPN
spojenou s chronickou
bronchitidou. Při zařazování do studie bylo vyžadováno, aby pacienti měli alespoň jednu
exacerbaci v předchozím roce a standardní udržovací léčbu CHOPN po dobu nejméně týdnů. Celkový počet 1323 pacientů byl randomizován pro podávání roflumilastu mikrogramů jednou denně po dobu 12 týdnů (n = 443), pro podávání roflumilastu mikrogramů každý druhý den po dobu 4 týdnů a následně pro podávání roflumilastu mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů (n = 439), nebo pro podávání roflumilastu mikrogramů jednou denně po dobu 4 týdnů a následně pro podávání roflumilastu mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů (n = 441).

Během celého studovaného období 12 týdnů byl podíl pacientů, kteří přerušili léčbu z
jakékoli příčiny statisticky významně nižší u pacientů, kteří původně dostávali roflumilast
250 mikrogramů jednou denně po dobu 4 týdnů a následně roflumilast 500 mikrogramů
jednou denně po dobu 8 týdnů (18,4 %) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali roflumilast
500 mikrogramů jednou denně po dobu 12 týdnů (24,6 %, poměr šancí 0,66; 95% IS [0,47;
0,93], p = 0,017). Četnost přerušení léčby
u pacientů, kteří dostávali 500 mikrogramů každý druhý den po dobu 4 týdnů, a následně
500 mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů, nebyla statisticky významně odlišná od
pacientů, kteří dostávali 500 mikrogramů jednou denně po dobu 12 týdnů. Podíl pacientů,
kteří zaznamenali nežádoucí příhody spojené s léčbou (Treatment Emergent Adverse Event of
interest (TEAE)), definované jako průjem, nauzea, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu,
nespavost a bolest břicha (sekundární cílový parametr), byl nominálně statisticky významně
nižší u pacientů, kteří původně dostávali roflumilast 250 mikrogramů jednou denně po dobu týdnů a následně dostávali roflumilast 500 mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů (45,%) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali roflumilast 500 mikrogramů jednou denně po dobu
12 týdnů (54,2 %, poměr šancí 0,63; 95% IS [0,47; 0,83] p = 0,001). Podíl pacientů, kteří
zaznamenali TEAE a dostávali 500 mikrogramů každý druhý den po dobu 4 týdnů a následně
dostávali 500 mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů, nebyl statisticky významně odlišný
od pacientů, kteří dostávali 500 mikrogramů jednou denně po dobu
12 týdnů.

Pacienti, kteří dostávali 500 mikrogramů jednou denně, měli medián inhibiční aktivity k
PDE4 1,2 (0,35; 2,03) a pacienti, kteří dostávali dávku 250 mikrogramů jednou denně,
měli medián inhibiční aktivity k PDE4 0,6 (0,20; 1,24). Dlouhodobé podávání dávky mikrogramů nemusí vyvolávat dostatečnou inhibici PDE4 k dosažení klinické účinnosti.
Dávka 250 mikrogramů jednou denně je subterapeutická a má být použita pouze jako
počáteční dávka během prvních 28 dní (viz body 4.2 a 5.2).

Pediatrická populace

Evropská léková agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat
výsledky studií s roflumilastem ve všech podskupinách pediatrické populace u chronické
obstrukční plicní nemoci (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Roflumilast je u člověka rozsáhle metabolizován, přičemž vzniká hlavní farmakodynamicky
aktivní metabolit, roflumilast N-oxid. Jelikož roflumilast i roflumilast N-oxid přispívají k
inhibičnímu účinku na PDE4 in vivo, farmakokinetické úvahy jsou založeny na celkovém
inhibičním účinku na PDE4 (tj. celková expozice roflumilastu a roflumilast N-oxidu).

11/14

Absorpce
Absolutní biologická dostupnost roflumilastu po podání perorální dávky 500 mikrogramů
činí přibližně 80 %. Maximální plazmatické koncentrace roflumilastu je obvykle dosaženo
přibližně za hodinu po podání (rozmezí 0,5 až 2 hodiny) nalačno. Maximální koncentrace
metabolitu N-oxidu je dosaženo asi za osm hodin (rozmezí 4 až 13 hodin). Konzumace
jídla neovlivňuje celkový inhibiční účinek na PDE4, ale prodlužuje dobu do nástupu
maximální koncentrace (tmax) roflumilastu o jednu hodinu a snižuje Cmax přibližně o 40 %.
Cmax a tmax roflumilast N-oxidu však nejsou ovlivněny.

Distribuce
Vazba roflumilastu na proteiny krevní plazmy je přibližně 99 % a roflumilast N-oxidu 97 %.
Distribuční objem jedné dávky 500 mikrogramů roflumilastu činí asi 2,9 l/kg. Vzhledem
k fyzikálně-chemickým vlastnostem se roflumilast rychle distribuuje do orgánů a tkání včetně
tukové tkáně u myší, morčat a potkanů. Časná distribuční fáze s významnou penetrací do
tkání je následována významnou fází eliminace z tukové tkáně, nejpravděpodobněji v
důsledku významné degradace původní látky na roflumilast N-oxid. Tyto studie u potkanů s
radioaktivně označeným roflumilastem také naznačují nízký přestup přes hematoencefalickou
bariéru. Neexistují důkazy specifické kumulace či retence roflumilastu nebo jeho metabolitů v
orgánech a tukové tkáni.

Biotransformace
Roflumilast je rozsáhle metabolizován reakcemi fáze I (cytochrom P450) a fáze II
(konjugace). N-oxid je hlavním metabolitem pozorovaným v plazmě u člověka. Plazmatická
AUC metabolitu N-oxidu je průměrně asi 10x vyšší než plazmatická AUC roflumilastu. Proto
je N-oxid považován za hlavního účastníka celkového inhibičního účinku na PDE4 in vivo.

In vitro studie a klinické studie interakcí nasvědčují tomu, že metabolizace roflumilastu na
jeho metabolit N-oxid je zprostředkována CYP1A2 a 3A4. Na základě dalších in vitro
výsledků získaných na lidských jaterních mikrozomech neinhibují terapeutické plazmatické
koncentrace roflumilastu a roflumilast N-oxid CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1, 3A4/5 či 4A9/11. Proto existuje jen nízká pravděpodobnost relevantních interakcí s
látkami metabolizovanými těmito enzymy cytochromu P450. Kromě toho in vitro studie
neprokázaly indukci CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 nebo 3A4/5 a pouze slabou indukci
CYP2B6 roflumilastem.

Eliminace
Plazmatická clearance po krátkodobé intravenózní infuzi roflumilastu je asi 9,6 l/hod. Po
perorální dávce je střední plazmatický efektivní poločas roflumilastu přibližně 17 hodin a
jeho metabolitu
N-oxidu přibližně 30 hodin. Rovnovážné plazmatické koncentrace roflumilastu jsou dosaženy
přibližně za 4 dny a jeho metabolitu N-oxidu přibližně za 6 dnů po dávkování jednou denně.
Po intravenózním či perorálním podání radioaktivně značeného roflumilastu bylo asi 20 %
radioaktivity zjištěno ve stolici a 70 % v moči ve formě neaktivních metabolitů.

Linearita/Nelinearita
Farmakokinetika roflumilastu a jeho metabolitu N-oxidu je úměrná dávce v rozmezí
dávek 250 až 1000 mikrogramů.

Zvláštní populace
U starších osob, žen a osob jiné než bílé barvy pleti byl celkový inhibiční účinek na PDEzvýšen. Celkový inhibiční účinek na PDE4 byl mírně snížen u kuřáků. Žádné z těchto
změn nebyly považovány za klinicky významné. U těchto pacientů se nedoporučuje
žádná úprava dávky.

12/14
Kombinace faktorů, např. nekuřačka černé pleti, může vést ke zvýšení expozice a
trvalé nesnášenlivosti. V takovém případě je třeba léčbu roflumilastem
přehodnotit (viz bod 4.4).

Ve studii RO-2455-404-RD bylo zjištěno, že ve srovnání s celkovou populací je celkový
inhibiční účinek na PDE4 stanovený z volných frakcí ex vivo o 15 % vyšší u pacientů ≥ let a o 11 % vyšší u pacientů s počáteční tělesnou hmotností < 60 kg (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Celkový inhibiční účinek na PDE4 se snížil o 9 % u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu 10-30 ml/min). Není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika roflumilastu v dávce 250 mikrogramů jednou denně byla hodnocena u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater stupně A a B dle Child-Pugh
klasifikace. U těchto pacientů se celkový inhibiční účinek na PDE4 snížil asi o 20 % u
stupně A dle Child-Pugh klasifikace a asi o 90 % u stupně B dle Child-Pugh klasifikace.
Simulace nasvědčují úměrnosti dávky 250 a 500 mikrogramů roflumilastu u pacientů
s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s poškozením stupně A dle
Child-Pugh klasifikace je nutná opatrnost (viz bod 4.2). Pacienti se středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce jater stupně B či C dle Child-Pugh klasifikace nesmí roflumilast
užívat (viz bod 4.3).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neexistují důkazy imunotoxického potenciálu, senzibilizace kůže či fototoxického potenciálu.

Ve spojitosti s toxickým účinkem na nadvarlata u potkanů bylo pozorováno mírné snížení
samčí fertility. U jiných hlodavců či jiných zvířecích druhů včetně opic nebyla
pozorována toxicita pro varlata či změny ve vlastnostech spermatu, a to ani po vysokých
dávkách.

V jedné ze dvou studií embryonálního vývoje u potkanů byl po podání dávky toxické pro
matku pozorován vyšší výskyt neúplné osifikace lebky. V jedné ze tří studií fertility a
embryonálního vývoje u potkanů byly pozorovány ztráty plodu po implantaci vajíčka. Tyto
poimplantační ztráty nebyly pozorovány u králíků. U myší bylo zaznamenáno prodloužení
gestace.

Význam těchto zjištění pro člověka není znám.

Většina příslušných zjištění ve farmakologických studiích bezpečnosti a toxikologických
studiích se projevila po vyšších dávkách a expozici, než jaké jsou zamýšleny pro klinické
použití. Tato zjištění sestávala zejména z gastrointestinálních nálezů (tj. zvracení, zvýšení
žaludeční sekrece, žaludeční eroze, zánět střeva) a srdečních nálezů (tj. fokální hemoragie,
depozita hemosiderinu a infiltrace lymfohistiocytárních buněk do pravé síně u psů, snížení
krevního tlaku a zrychlení srdečního tepu u potkanů, morčat a psů).

Toxické účinky na nosní sliznici u hlodavců byly pozorovány ve studiích toxicity po
opakovaném podávání a studiích kancerogenity. Tyto účinky jsou zřejmě vyvolány ADCP
(4-amino-3,5-dichloro-pyridin) N-oxidem tvořeným speciálně v čichové sliznici
hlodavců se specifickou vazebnou afinitou u těchto druhů (tj. myš, potkan a křeček).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

13/14

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Magnesium-stearát

Potahová vrstva
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Žlutý oxid železitý (E172)
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety jsou baleny v PVC/PVDC - Al blistrech.

Velikosti balení
10, 14, 28, 30, 84, 90 nebo 98 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14/271/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 9.
14/14

10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 10.