Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Zomikos 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička s obsahem 5 ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což
odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg.
Jeden ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 0,8 mg (jako acidum zoledronicum
monohydricum)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok
Čirý, bezbarvý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
– Prevence kostních příhod (patologické zlomeniny, míšní komprese, radiační nebo chirurgická
léčba kostí nebo hyperkalcemie vyvolané nádorem) u dospělých pacientů s pokročilým maligním
onemocněním postihujícím kosti.
– Léčba dospělých pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním (TIH).
4.2 Dávkování a způsob podání
Zomikos musí být předpisována a podáván pacientům pouze zdravotnickými pracovníky se
zkušenostmi s intravenózním podáváním bisfosfonátů. Pacienti léčení přípravkem Zomikos mají
dostat příbalovou informaci a informační kartu pacienta.
Dávkování
Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti
Dospělí a starší pacienti
Doporučená dávka v prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním
zasahujícím kosti je 4 mg kyseliny zoledronové každé 3 až 4 týdny.
Pacientům by také měl být perorálně podán denně doplněk 500 mg kalcia a 400 IU vitaminu D denně.
Při rozhodování o léčbě pacientů s kostními metastázami pro prevenci kostních příhod je nutno vzít v
úvahu, že se účinky léčby projeví za 2-3 měsíce.
Léčba TIH
Dospělí a starší pacienti
Doporučená dávka při léčbě hyperkalcemie (kalcium v séru ≥ 12,0 mg/dl nebo 3,0 mmol/l) je 4 mg
kyseliny zoledronové v jedné dávce.
Porucha funkce ledvin
TIH:
Léčba přípravkem Zomikos u TIH pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin má být zvážena pouze po
posouzení rizik a přínosů léčby. Pacienti se sérovým kreatininem > 400 μmol/l nebo > 4,5 mg/dl byli z
klinických studií vyloučeni. Úprava dávky není nutná u pacientů s TIH se sérovým kreatininem < μmol/l nebo < 4,5 mg/dl (viz bod 4.4).
Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti:
Při zahájení léčby přípravkem Zomikos u pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastatickými
kostními lézemi od solidních nádorů, má být stanoven sérový kreatinin a clearance kreatininu (ClCr).
ClCr se vypočte ze sérového kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. Přípravek Zomikos se
nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin před zahájením léčby, který je definován
pro tuto populaci jako ClCr < 30 ml/min. Z klinických studií s kyselinou zoledronovou byli vyloučeni
pacienti se sérovým kreatininem > 265 μmol/1 nebo > 3,0 mg/dl.
U pacientů s kostními metastázami s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin před
zahájením léčby, která je definována pro tuto populaci jako ClCr 30-60 ml/min, je doporučená dávka
přípravku Zomikos následující (viz též bod 4.4):
Výchozí clearance kreatininu (ml/min) Doporučená dávka přípravku
Zomikos*
> 60 4,0 mg
50-60 3,5 mg*
40-49 3,3 mg*
30-39 3,0 mg*
* Dávky byly vypočteny z předpokladu, že cílová AUC je 0,66 (mg·hod/l) (Clcr = 75 ml/min).
Snížením dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin se očekává dosažení stejného AUC jako u
pacientů s clearance kreatininu 75 ml/min.
Po zahájení léčby má být sérový kreatinin měřen před každou dávkou přípravku Zomikos a léčba má
být přerušena, pokud se funkce ledvin zhorší. V klinických studiích bylo renální zhoršení definováno
následovně:
– U pacientů s normální výchozí hodnotou sérového kreatininu (< 1,4 mg/dl nebo < 124 μmol/1)
zvýšení o 0,5 mg/dl nebo 44 μmol/l;
– U pacientů s abnormální výchozí hodnotou kreatininu (> 1,4 mg/dl nebo > 124 μmol/1) zvýšení o
1,0 mg/dl nebo 88 μmol/l.
V klinických studiích bylo v léčbě kyselinou zoledronovou pokračováno jen v případě, že se hodnoty
kreatininu vrátily do rozmezí 10 % od výchozí hodnoty (viz bod 4.4). Léčba přípravkem Zomikos má
být obnovena ve stejných dávkách jako před přerušením léčby.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové u dětí ve věku 1 rok až 17 let nebyla stanovena. V
současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Intravenózní podání
Zomikos 4 mg koncentrát pro infuzní roztok, rekonstituovaný a dále naředěný ve 100 ml (viz bod 6.6),
má být podáván jako jednorázová intravenózní infuze po dobu alespoň 15 minut.
U pacientů s mírnou až střední poruchou funkce ledvin se doporučuje snížení dávky přípravku
Zomikos (viz bod "Dávkování" výše v textu a bod 4.4).
Instrukce pro přípravu redukovaných dávek přípravku Zomikos
Použijte odpovídající objem rekonstituovaného roztoku (4 mg/5 ml) dle potřeby, jak je uvedeno dále:
• 4,4 ml pro dávku 3,5 mg
• 4,1 ml pro dávku 3,3 mg
• 3,8 ml pro dávku 3,0 mg
Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Použité množství rekonstituovaného roztoku musí být naředěno ve 100 ml sterilního 0,9% injekčního
roztoku chloridu sodného nebo v 5% roztoku glukózy. Dávka musí být podána v jedné intravenózní
infuzi po dobu nejméně 15 minut.
Rekonstituovaný roztok přípravku Zomikos se nesmí mísit s infuzními roztoky obsahující vápník nebo
jiné dvojmocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a musí být podáván odděleně jako
samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.
Pacienti musí být před a po podání přípravku Zomikos dostatečně hydratováni.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné bisfosfonáty nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto
přípravku uvedenou v bodě 6.1.
• Kojení (viz bod 4.6)
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Všeobecné
Stav pacientů musí být posouzen před podáním přípravku Zomikos, aby byla zajištěna dostatečná
hydratace.
U pacientů s rizikem srdečního selhání je nutné zabránit nadměrné hydrataci.
Po zahájení terapie přípravkem Zomikos musí být pečlivě sledovány standardní metabolické
parametry související s hyperkalcemií, jako jsou sérové hladiny kalcia, fosfátu a magnesia. V případě
výskytu hypokalcemie, hypofosfatemie nebo hypomagnesemie je nezbytná krátkodobá doplňková
terapie. Pacienti s neléčenou hyperkalcemií mají obvykle do jisté míry porušenou funkci ledvin, proto
je nutné uvažovat o pečlivém sledování ledvinných funkcí.
Zomikos obsahuje stejnou léčivou látku jako Aclasta (kyselina zoledronová). Pacienti léčení
přípravkem Zomikos nemají být současně léčeni přípravkem Aclasta nebo jinými bisfosfonáty,
protože kombinované účinky těchto látek nejsou známy.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s TIH a zjištěným zhoršováním funkcí ledvin musí být velmi dobře posouzen jejich stav a
zváženo, zda přínos léčby přípravkem Zomikos převáží možné riziko léčby.
Při rozhodnutí léčit pacienty s kostními metastázami pro prevenci kostních příhod se má vzít v úvahu,
že nástup léčebného účinku je za 2 až 3 měsíce.
Léčba kyselinou zoledronovou byla spojena s hlášením poruch funkce ledvin. Mezi faktory, které
mohou zvyšovat riziko zhoršení funkce ledvin, patří dehydratace a již existující porucha funkce
ledvin, opakované cykly podávání kyseliny zoledronové nebo jiných bisfosfonátů stejně jako jiných
nefrotoxických léčivých přípravků. Přestože je toto riziko sníženo při podávání kyseliny zoledronové
v dávce 4 mg po dobu delší než 15 minut, může se poškození ledvin přesto vyskytnout. Bylo hlášeno
zhoršení funkce ledvin a progrese do ledvinného selhání s nutností dialýzy u pacientů po úvodní nebo
jednorázové dávce 4 mg kyseliny zoledronové. Zvýšení kreatininu v séru se může u některých
pacientů vyskytnout po opakovaném podání přípravku Zomikos v dávkách, doporučených k prevenci
kostních příhod, i když méně často.
Před každou aplikací přípravku Zomikos musí být pacientům stanovena hladina sérového kreatininu.
U pacientů s kostními metastázami a s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin se
doporučuje zahájit léčbu nižšími dávkami kyseliny zoledronové dle doporučení. U pacientů, u kterých
bylo v průběhu léčby prokázáno zhoršení funkce ledvin, musí být léčba přípravkem Zomikos
přerušena do doby, než se hladina sérového kreatininu vrátí na hodnoty, které se nebudou lišit o více
než 10 % od výchozí hodnoty. Léčba přípravkem Zomikos má pokračovat stejnou dávkou, jaká byla
podávaná před přerušením léčby.
Vzhledem k možnému vlivu kyseliny zoledronové na funkci ledvin se pro nedostatek klinických údajů
o bezpečnosti podávání u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin již před zahájením léčby (v
klinických studiích definovaných hladinou kreatininu v séru ≥ 400 μmol/l nebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientů
s TIH a ≥ 265 μmol/l nebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientů s karcinomem a kostními metastázami) a pouze
omezenému množství farmakokinetických údajů u těchto pacientů (clearance kreatininu < 30 ml/min)
se podávání přípravku Zomikos pacientům se závažnou poruchou funkce ledvin nedoporučuje.
Porucha funkce jater
U pacientů se závažnou poruchou funkce jater je k dispozici jen omezené množství klinických údajů, a
proto nemohlo být dáno specifické doporučení pro tuto skupinu pacientů.
Osteonekróza
Osteonekróza čelisti
U pacientů používajících kyselinu zoledronovou byly v klinických studiích méně často hlášeny
případy osteonekrózy čelisti (OČ). Zkušenosti po uvedení přípravku na trh a dostupná literatura
naznačují vyšší frekvenci hlášení osteonekrózy čelisti v závislosti na typu nádoru (pokročilý karcinom
prsu, mnohočetný myelom). V jedné studii se ukázalo, že výskyt osteonekrózy čelisti byl vyšší u
pacientů s mnohočetným myelomem v porovnání s ostatními nádory (viz bod 5.1).
U pacientů s nehojícími se lézemi měkkých tkání v ústech by mělo být s výjimkou akutních
medicínských stavů zahájení léčby nebo nového cyklu léčby odloženo.
Před zahájením léčby bisfosfonáty je u pacientů s konkomitantními rizikovými faktory doporučené
zubní vyšetření s případným preventivním ošetřením a individuálním vyhodnocením poměru
prospěchu-rizika.
Při vyhodnocení individuálního rizika vzniku OČ mají být zvažovány následující rizikové faktory:
− Účinnost bisfosfonátů (vyšší riziko pro vysoce účinné látky), cesta podání (vyšší riziko pro
parenterální podání) a kumulativní dávka bisfosfonátů
− Maligní nádorové onemocnění, komorbidity (např. anémie, koagulopatie, infekce), kouření
− Souběžná terapie: chemoterapie, inhibitory angiogeneze (viz bod 4.5), radioterapie krku a
hlavy, kortikosteroidy
− Stomatologická onemocnění v anamnéze, špatná ústní hygiena, periodontální onemocnění,
invazivní stomatologické zákroky (např. extrakce zubů) a špatně naléhající zubní protézy
Všichni pacienti mají být vyzváni, aby během léčby přípravkem Zomikos udržovali dobrou ústní
hygienu, absolvovali rutinní vyšetření chrupu a okamžitě hlásili jakékoli příznaky v ústech, jako je
kývání zubů, bolest nebo otoky nebo nehojící se léze nebo výtok. Během léčby mají být invazivní
stomatologické procedury prováděny pouze po pečlivém vyhodnocení a nemají se provádět v době
blízké podání kyseliny zoledronové.
U pacientů, kde se osteonekróza čelisti vyvine během bisfosfonátové léčby, může stomatologický
výkon zhoršit stav. Neexistují data, která by dokládala, že vysazení bisfosfonátové léčby snižuje riziko
osteonekrózy čelisti u pacientů vyžadujících stomatologický výkon.
Plán léčby pacientů s OČ by měl být navržen v úzké spolupráci mezi ošetřujícím lékařem a dentistou
nebo zubním chirurgem s odbornou znalostí OČ.
Dokud se stav nezlepší a pokud možno nevymizí příspívající rizikové faktory, mělo by být zváženo
dočasné přerušení léčby kyselinou zoledronovou.
Osteonekróza lokalizovaná v jiných částech těla
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při
dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří
používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo
trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených
bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.
Navíc došlo ke sporadickým hlášením osteonekrózy jiných částí skeletu, zahrnující osteonekrózu
kyčle a stehenní kosti, hlášených převážně u dospělých pacientů s nádorem léčených přípravkem
Zomikos.
Bolesti muskuloskeletálního systému
Z postmarketingových zkušeností byly hlášeny silné a občas zneschopňující bolesti kostí, kloubů
a/nebo svalů u pacientů užívajících kyselinu zoledronovou. Nicméně tato hlášení byla řídká. Doba do
počátku nástupu projevů nežádoucích účinků od zahájení léčby je různá, od jednoho dne až po několik
měsíců. Většině pacientů se od příznaků ulevilo po přerušení léčby. Podskupina pacientů zaznamenala
opětovný návrat symptomů poté, co byla znovu léčena kyselinou zoledronovou nebo jiným
bisfosfonátem.
Atypické zlomeniny femuru
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny
femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé
zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až
do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu
nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle,
často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé
nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před
manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u
pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální
femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření
na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby
bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta. Pacienty je
třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a
všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou
inkompletní zlomeninu femuru.
Hypokalcemie
U pacientů léčených přípravkem Zomikos byla hlášena hypokalcemie. V důsledku těžké
hypokalcemie byly hlášeny srdeční arytmie a neurologické nežádoucí účinky (zahrnující křeče,
hypoestézii a tetanii). Byly hlášeny případy závažné hypokalcemie vyžadující hospitalizaci. V
některých případech může být hypokalcemie život ohrožující (viz bod 4.8). Při podávání přípravku
Zomikos spolu s léčivými přípravky, které mohou způsobit hypokalcemii, je nutné dbát opatrnosti,
protože mohou mít synergní účinek vyúsťující v závažnou hypokalcemii (viz bod 4.5). Před zahájením
léčby přípravkem Zomikos má být změřena hladina vápníku v séru a upravena hypokalcemie.
Pacientům má být dodáváno přiměřené množství vápníku a vitamínu D.
Zomikos obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné injekční lahvičce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Pokud je však pro ředění přípravku Zomikos před jeho
podáním použit roztok obyčejné soli (0,9% roztok chloridu sodného), potom by byla dávka přijatého
sodíku vyšší.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
V klinických studiích byla kyselina zoledronová podávána souběžně s běžně používanými
protinádorovými léky, diuretiky, antibiotiky a analgetiky, aniž by byl pozorován výskyt klinicky
zřejmých interakcí. Při studiu in vitro (viz bod 5.2) nebyla patrná vazba zoledronové kyseliny na
plazmatické bílkoviny, ani nebyla zjištěna inhibice lidských P450 enzymů, ale žádná klinická studie
interakcí nebyla provedena. Při souběžné aplikaci bisfosfonátů s aminoglykosidy, kalcitoninem nebo
kličkovými (loop) diuretiky se doporučuje zvláštní opatrnost, protože může dojít k aditivnímu účinku
těchto léků, s následným snížením hladiny kalcia v séru na delší dobu, než je žádoucí (viz bod 4.4).
Opatrnost je také nutná, pokud je kyselina zoledronová indikována společně s jinými potenciálně
nefrotoxickými léčivými přípravky. Je také nutné věnovat zvýšenou pozornost možnému vývoji
hypomagnesemie během léčby.
U pacientů s mnohočetným myelomem může být zvýšené riziko poškození ledvin, pokud je
intravenózně podávána kyselina zoledronová v kombinaci s thalidomidem.
Opatrnost je nutná, pokud je přípravek Zomikos podáván s antiangiogenními léčivými přípravky,
protože u pacientů léčených současně těmito léčivými přípravky byl hlášen zvýšený výskyt
osteonekrózy čelisti.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání kyseliny zoledronové těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční
studie provedené s kyselinou zoledronovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Potenciální riziko pro člověka není známé. Zomikos nemá být během těhotenství podáván. Ženám ve
fertilním věku má být doporučeno vyhnout se otěhotnění.
Kojení
Není známo, zda je kyselina zoledronová vylučována do mateřského mléka. Zomikos je
kontraindikován u kojících matek (viz bod 4.3).
Fertilita
Potenciální nežádoucí účinky kyseliny zoledronové na fertilitu v parentální a F1 generaci byly
hodnoceny u potkanů. Došlo k výrazným farmakologickým účinkům, které je možné považovat za
součást inhibice metabolizace vápníku v kostech, což se projevilo peripartální hypokalcemií
(skupinovým účinkem bisfosfonátů), dystocií a časným ukončením studie. Z tohoto důvodu nemohl
být určen konečný vliv kyseliny zoledronové na fertilitu lidí.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nežádoucí účinky, jako jsou závratě a ospalost mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje, proto je třeba dbát zvýšené opatrnosti při řízení a obsluze strojů během používání přípravku
Zomikos.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Během tří dnů po podání kyseliny zoledronové byly často hlášeny reakce akutní fáze s příznaky
zahrnujícími bolest kostí, horečku, únavu, artralgii, myalgii, ztuhlost a artritidu s následnými otoky
kloubů; tyto příznaky obvykle ustupují během několika dní (viz popis vybraných nežádoucích účinků).
Následují významná identifikovaná rizika kyseliny zoledronové ve schválených indikacích:
Porucha funkce ledvin, osteonekróza čelisti, reakce akutní fáze, hypokalcemie, fibrilace síní,
anafylaxe, intersticiální onemocnění plic. Frekvence pro každé z těchto identifikovaných rizik jsou
uvedeny v Tabulce 1.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Následující nežádoucí účinky, uvedené níže v tabulce 1, byly získány z klinických studií a
postmarketingového sledování převážně při dlouhodobé léčbě kyselinou zoledronovou v dávce 4 mg:
Tabulka Podle frekvence výskytu byly nežádoucí účinky řazeny od nejčastěji se vyskytujících, pomocí
následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až <
1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Anemie
Méně časté: Trombocytopenie, leukopenie
Vzácné: Pancytopenie
Poruchy imunitního systému
Méně časté Hypersenzitivní reakce
Vzácné Angioneurotický edém
Psychiatrické poruchy
Méně časté: Úzkost, poruchy spánku
Vzácné Zmatenost
Poruchy nervového systému
Časté: Bolesti hlavy
Méně časté: Závratě, parestezie, dysgeusie,
Velmi vzácné:
hypoestezie, hyperestezie, tremor, ospalost
Křeče, hypoestezie a tetanie (v důsledku
hypokalcemie)
Poruchy oka
Časté: Konjunktivitida
Méně časté:
Vzácné:
Neostré vidění, skleritida a zánět očnice
Uveitida
Velmi vzácné: Episkleritida
Srdeční poruchy
Méně časté Hypertenze, hypotenze, fibrilace síní,
hypotenze vedoucí k synkopě nebo kolapsu
Vzácné Bradykardie, srdeční arytmie (v důsledku
hypokalcemie)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Dušnost, kašel, bronchokonstrikce
Vzácné: Intersticiální onemocnění plic
Gastrointestinální poruchy
Časté: Nauzea, zvracení, snížená chuť k jídlu
Méně časté: Průjem, zácpa, bolesti břicha,
dyspepsie, stomatitida, sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: Svědění, vyrážka (včetně erytematózní a
makulární vyrážky), zvýšené pocení
popocení Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Bolestivost kostí, svalů, kloubů, generalizovaná
bolest
Méně časté: Svalové křeče, osteonekróza čelisti
Velmi vzácné Osteonekróza zevního zvukovodu (skupinový
nežádoucí účinek bisfosfonátů) a jiných
částí skeletu zahrnující osteonekrózu kyčle a
stehenní kosti
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Porucha funkce jater
Méně časté:
Vzácné:
Akutní selhání ledvin, hematurie, proteinurie
Získaný Fanconiho syndrom
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Horečka, chřipce podobné příznaky (včetně
fatigue, únavy, třesavky, malátnosti a návalů horka)
Méně časté: Astenie, periferní otoky, reakce v místě
vpichu (včetně bolesti, podráždění, otoku,
Vzácné:
zatuhnutí), bolest na hrudi, zvýšení tělesné
hmotnosti, anafylaktická reakce/šok, kopřivka
Artritida a otok kloubů jako symptom reakce
akutní fáze
Vyšetření
Velmi časté: Hypofosfatemie
Časté: Zvýšení kreatininu a urey v krvi, hypokalcemie
Méně časté: Hypomagnesemie, hypokalemie
Vzácné: Hyperkalemie, hypernatremie
Popis vybraných nežádoucích účinků
Porucha funkce ledvin
Léčba kyselinou zoledronovou byla spojena s hlášením renální dysfunkce. V poolované analýze
bezpečnostních dat získaných v registračních studiích kyseliny zoledronové podávané k předcházení
kostních příhod u dospělých pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti
byly četnosti poruch nežádoucích účinků spojených s poruchou funkce ledvin vzniklé v možné
souvislosti s podáváním kyseliny zoledronové (nežádoucí reakce) následující: mnohočetný myelom
(3,2 %), karcinom prostaty (3,1 %), karcinom prsu (4,3 %), karcinom plic a další solidní nádory (3,%). Faktory, které mohou zvýšit potenciál ke zhoršení funkce ledvin, zahrnují dehydrataci, již
existující poškození ledvin, mnohočetné cykly kyseliny zoledronové nebo jiných bisfosfonátů, stejně
jako souběžné užívání nefrotoxických léčivých přípravků nebo zkrácení doby infuze, než je
doporučeno. Zhoršení funkce ledvin, progrese k renálnímu selhání a dialýze byly hlášeny u pacientů
po počáteční dávce nebo jednotlivé dávce 4 mg kyseliny zoledronové (viz bod 4.4).
Osteonekróza čelisti
Byly popsány případy osteonekrózy čelisti převážně u onkologických pacientů léčených léčivými
přípravky inhibujícími kostní resorpci, jako je přípravek Zomikos (viz bod 4.4). Mnoho těchto
pacientů také dostávalo chemoterapii a kortikosteroidy a mělo příznaky lokální infekce včetně
osteomyelitidy. Většina hlášení se týkala onkologických pacientů po extrakci zubu nebo jiném
stomatochirurgickém výkonu.
Fibrilace síní
V jedné 3leté, randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studii, která hodnotila účinnost a
bezpečnost kyseliny zoledronové 5 mg podávané jednou ročně oproti placebu při léčbě
postmenopauzální osteoporózy (PMO), byl celkový výskyt fibrilace síní 2,5 % (96 z 3862) u pacientů
používajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 1,9 % (75 z 3852) u pacientů s placebem. Poměr vážných
případů fibrilace síní byl 1,3 % (51 z 3862) u pacientů používajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 0,% (22 z 3852) u pacientů používajících placebo. Tento nežádoucí účinek pozorovaný ve studii nebyl
zaznamenán v jiných studiích s kyselinou zoledronovou, včetně studií s kyselinou zoledronovou 4 mg
podávanou každé 3-4 týdny onkologickým pacientům. Mechanismus původu zvýšeného výskytu
fibrilace síní v této jediné klinické studii není známý.
Reakce akutní fáze
Tento nežádoucí účinek se skládá ze souboru příznaků, které zahrnují horečku, myalgii, bolest hlavy,
bolest končetin, nauzeu, zvracení, průjem, artralgii a artritidu s následným otokem kloubů. Nastupuje
≤ 3 dny po infuzi kyseliny zoledronové a reakce je také známá pod názvy “flu-like syndrom”
(syndrom podobný chřipce) nebo “post-dose” syndrom (příznaky po podání dávky).
Atypické zlomeniny femuru
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná):
Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek
bisfosfonátů).
Nežádoucí účinky spojené s hypokalcemií
Hypokalcemie je důležitým známým rizikem podání kyseliny zoledronové ve schválených indikacích.
Na základě hodnocení případů z klinických studií a případů po uvedení na trh existují dostatečné
důkazy pro podporu souvislosti mezi léčbou kyselinou zoledronovou, hlášenými případy
hypokalcemie a následným výskytem srdeční arytmie. Dále existují důkazy o souvislosti mezi
hypokalcemií a následnými neurologickými nežádoucími účinky hlášenými v těchto případech, které
zahrnují křeče, hypoestézii a tetanii (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Klinické zkušenosti s akutním předávkováním kyselinou zoledronovou jsou omezené. Bylo hlášeno
chybné podávání kyseliny zoledronové v dávkách až do 48 mg. Pacienti, kteří dostali vyšší dávky, než
je dávka doporučená (viz bod 4.2), musí být pečlivě sledováni, protože byla pozorována porucha
funkce ledvin (včetně renálního selhání) a odchylky v hladinách sérových koncentrací elektrolytů
(včetně vápníku, fosforu a hořčíku). V případě hypokalcemie se dle klinické indikace může podat
infuze kalcium-glukonátu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty,
ATC kód: M05 BA 08
Zoledronová kyselina patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor
osteoklastické resorpce kostí.
Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale
přesný molekulární mechanizmus účinku vedoucího k inhibici osteoklastické aktivity zůstává stále
neobjasněn. V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci
bez nežádoucího ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí.
Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které
by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly
demonstrovány následující vlastnosti:
• in vivo: Inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní
dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenetický účinek,
analgetický účinek.
• in vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na
nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky,
antiadhezivní/antiinvazivní působení.
Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového
onemocnění postihující kosti
První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu
zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod (SREs = Skeletal Related Events) u
pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u
kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody (SRE), prodloužila medián času do první SRE o
> 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta – míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných
příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 36% snížení rizika vývoje SREs ve skupině s kyselinou
zoledronovou v dávce 4 mg. Pacienti dostávající kyselinu zoledronovou 4 mg hlásili nižší nárůst
bolestivosti než ti, kteří dostávali placebo, rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U
pacientů dostávajících kyselinu zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U
pacientů s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v
tabulce 2.
V druhé studii, kdy byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina
zoledronová 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody
na > 2 měsíce a snížila poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala 30,7 % snížení
rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání s
placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 2: Výsledky účinnosti (pacienti s karcinomem prostaty a hormonální léčbou)
Jakákoliv SRE (+TIH) Zlomeniny* Radiační léčba kostí
kyselina
zoledronová
mg
Placebo kyselina
zoledronová
mg
Placebo kyselina
zoledronová
mg
Placebo
N 214 208 214 208 214 Procento pacientů s
SREs (%)
38 49 17 25 26 p-hodnota 0,028 0,052 0,19 Median SRE (dny) 488 321 NR NR NR hodnota p 0,009 0,020 0,Míra postižení kostí 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,hodnota p 0,005 0,023 0,Snížení rizika
mnohočetných příhod
** (%)
36 NA NA NA NA
hodnota p 0,002 NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Není aplikovatelné
Tabulka 3: Výsledky účinnosti (solidní nádory jiné než nádory prsu a prostaty)
Jakékoliv SRE (+TIH) Zlomeniny*
Radiační léčba kostí
kyselina
zoledronová
mg
Placebo kyselina
zoledronová
mg
Placebo kyselina
zoledronová
mg
Placebo
N 257 250 257 250 257 Procento pacientů s
SREs (%)
39 48 16 22 29 hodnota p 0,039 0,064 0,Median SRE (dny) 236 155 NR NR 424 hodnota p 0,009 0,020 0,Míra postižení kostí 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,hodnota p 0,012 0,066 0, Snížení rizika
mnohočetných příhod
** (%)
30,7 NA NA NA NA
hodnota p 0,003 NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Nebylo aplikovatelné
V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III, byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg nebo
90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo
karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla
v prevenci SREs srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod
odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16 % ve
srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4: Výsledky účinnosti (pacienti s nádorem prsu a mnohočetným myelomem)
Jakákoliv SRE (+TIH) Zlomeniny*
Radiační léčba kostí
kyselina
zoledronová
mg
Pam mg
kyselina
zoledronová
mg
Pam mg
kyselina
zoledronová
mg
Pam mg
N 561 555 561 555 561 Procento pacientů s
SREs (%)
48 52 37 39 19 p-hodnota 0,198 0,653 0,Median SRE (dny) 376 356 NR 714 NR NR
hodnota p 0,151 0,672 0,Míra postižení kostí 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,hodnota p 0,084 0,
0, Snížení rizika
mnohočetných
příhod ** (%)
16 NA NA NA NA
hodnota p 0,030 NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Nebylo aplikovatelné
Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová
v dávce 4 mg studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu,
byl hodnocen účinek kyseliny zoledronové v dávce 4 mg na riziko vzniku kostních příhod (SRE)
počítané jako poměr celkového počtu kostních příhod (vyjma hyperkalcemie a po zohlednění
předchozích zlomenin) vůči celkovému sledovanému období. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku
každé čtyři týdny buď 4 mg kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni
do skupin léčených kyselinou zoledronovou nebo placebem.
Podíl SRE (kostní příhody/osoba rok) byl 0,628 u kyseliny zoledronové a 1,096 u placeba. Poměr
pacientů s nejméně jednou příhodou SRE (vyjma hyperkalcemie) byl 29,8 % ve skupině léčené
kyselinou zoledronovou proti 49,6 % ve skupině s placebem (p=0,003). Medián času do zjištění první
příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl
signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem (p=0,007). Kyselina zoledronová v dávce 4 mg
snížila riziko příhod SRE o 41 % dle analýz mnohočetných příhod (podíl rizika=0,59, p=0,019) ve
srovnání s placebem.
Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v
průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti (použitím Brief Pain
Inventory BPI) ve srovnání s placebem (obrázek 1). Hodnocení bolesti ve skupině s kyselinou
zoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení
užívání analgetik.
Obrázek 1. Průměrné změny oproti výchozímu stavu dle BPI skóre. Statisticky významné rozdíly jsou
vyznačeny (*p<0,05) pro srovnání mezi léčbami (4 mg kyseliny zoledronové vs. placebo)
Studie CZOL446EUS122/SWOG
Primárním cílem této observační studie bylo odhadnout kumulativní výskyt osteonekrózy čelisti (OČ)
za 3 roky u pacientů s nádorovým onemocněním s kostními metastázami, kteří dostávali kyselinu
zoledronovou. Léčba inhibitory osteoklastů, jiná protinádorová léčba a péče o zuby probíhaly dle
klinické indikace tak, aby bylo zajištěno, že léčebný přístup bude co možná nejlépe reprezentovat
běžnou lékařskou péči. Před zahájením léčby bylo doporučeno provést základní zubní vyšetření, které
však nebylo povinné.
Mezi 3 491 hodnocenými pacienty bylo potvrzeno 87 případů OČ. Celkový odhadovaný kumulativní
výskyt potvrzené OČ za 3 roky byl 2,8 % (95% CI: 2,3-3,5 %). Míra výskytu byla 0,8 % v prvním
roce a 2,0 % v druhém roce. Míra výskytu potvrzené OČ za 3 roky byla nejvyšší u pacientů s
mnohočetným myelomem (4,3 %) a nejnižší u pacientů s karcinomem prsu (2,4 %). Počet případů
potvrzené OČ byl statisticky významně vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem (p=0,03) ve
srovnání se skupinou pacientů s jinými nádorovými onemocněními.
Výsledky klinického hodnocení léčby TIH
V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním (TIH)
demonstrováno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v séru
a vylučování kalcia močí. V fázi I studie pro vyhledávání dávky u pacientů s mírnou až střední
hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byly testované účinné dávky v rozmezí
přibližně 1,2–2,5 mg.
Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové 90 mg proti pamidronátu, byly výsledky
dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze.
Po dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již 4.
den a po dávce 4 mg a 8 mg kyseliny zoledronové i 7. den. Byla pozorována následující míra
odpovědí:
Tabulka 5: Procento kompletních odpovědí ve dnech v kombinovaných TIH studiích
Den 4 Den 7 Den Placebo
Kyselina
zoledronová
BPI průměrná změna oproti počátečnímu stavu
Trvání studie (týdny)
kyselina zoledronová 4 mg (N=86) 45,3 % (p=0,104) 82,6 % (p=0,005)* 88,4 % (p=0,002)*
kyselina zoledronová 8 mg (N=90) 55,6 % (p=0,021)* 83,3 % (p=0,010)* 86,7 % (p=0,015)*
pamidronát 90 mg (N=99) 33,3 % 63,6 % 69,7 %
*p- hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu.
Medián doby k dosažení normokalcemie byl 4 dny. Medián doby do relapsu (znovuzvýšení albumin
korigované hladiny kalcia v séru na ≥ 2,9 mmol/l) byl u pacientů léčených kyselinou zoledronovou až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg (p-hodnoty: 0,001 pro 4 mg a
0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronové). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen
statistický rozdíl.
V klinických studiích 69 pacientů s relapsem nebo refrakteritou na počáteční léčbu (kyselina
zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mg) bylo přeléčeno 8 mg kyseliny zoledronové.
Frekvence odpovědí byla u těchto pacientů přibližně 52 %. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny
zoledronové nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny
zoledronové.
V klinických studiích, provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým
onemocněním (TIH), byl celkový bezpečnostní profil mezi všemi 3 léčenými skupinami (kyselina
zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný v typech i závažnosti.
Pediatrická populace
Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve
věku 1 až 17 let
Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta (typ
I, III a IV) u pediatrických pacientů (věk 1 až 17 let) byly srovnány s intravenózně podávaným
pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty
rameni s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty v rameni s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla
12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve věku 1 až méně
než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,mg) každé 3 měsíce a pacienti ve věku 3-17 let byli léčeni dávkou 0,05 mg/kg kyseliny zoledronové
(až do maximální jednotlivé dávky 0,83 mg) každé 3 měsíce. Studie byla prodloužena za účelem
vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou nebo
dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby kyselinou
zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního
stavu kostní denzity bederní páteře (BMD) po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD
byly podobné, ale design studie nebyl dostatečné robustní k průkazu non-inferiority kyseliny
zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti.
Nežádoucí účinky zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24 % (femur) a
14 % (tibia) pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou
oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez
ohledu na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou
zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Vyhodnocení rizika
zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou osteogenesis
imperfecta jako součást průběhu onemocnění.
Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých
pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky řazené podle
četností jsou uvedené v Tabulce 6. Je použita následující konvenční klasifikace: velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi
vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Table 6: Nežádoucí účinky sledované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis
imperfecta Poruchy nervového systému
Časté: Bolesti hlavy
Srdeční poruchy
Časté: Tachykardie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Nazofaryngitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Zvracení, nauzea
Časté: Bolesti břicha
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Bolestivost končetin, artralgie, bolesti svalů
a kostí
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Pyrexie, únava
Časté: Reakce akutní fáze, bolest
Vyšetření
Velmi časté: Hypokalcemie
Časté: Hypofosfatemie
Nežádoucí účinky s četností < 5 % byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno, že
tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu kyseliny zoledronové (viz bod 4.8).
U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny
zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze,
hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
kyselinou zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané
nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového
onemocnění postihujícího kosti (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Následující farmakokinetické údaje získané po jednorázové a opakované 5 a 15minutové infuzi 2, 4, a 16 mg kyseliny zoledronové u 64 pacientů s kostními metastázami neprokázaly závislost na dávce.
Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle koncentrace kyseliny zoledronové v plazmě a
dosahuje vrcholu před ukončením infuze, následuje rychlý pokles a za 4 hodiny je koncentrace v
plazmě < 10 % vrcholové koncentrace. Za 24 hodin klesne hladina v plazmě na < 1 % a pak následuje
dlouhé období nízké koncentrace, která nepřesahuje 0,1 % vrcholové koncentrace, před druhou infuzí
kyseliny zoledronové 28. den.
Kyselina zoledronová podaná intravenózní infuzí je vylučována třífázovým procesem: rychlé
dvojfázové mizení z krevního oběhu s poločasem t1/2α 0,24 a t1/2β 1,87 hodiny je následováno dlouhou
fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t1/2γ 146 hodin. Po opakovaném podání za 28 dnů
nebyla pozorována akumulace kyseliny zoledronové v plazmě. Kyselina zoledronová není
metabolizována a je vylučována nezměněná ledvinami. Během prvních 24 hodin bylo močí vyloučeno
39 ± 16 % aplikované dávky, zatímco zbytek byl vázán převážně v kostní tkáni. Z kostní tkáně je látka
velmi pomalu uvolňována zpět do krevního oběhu a vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance
je 5,04 ± 2,5 l/h, není závislá na dávce ani ovlivněna pohlavím, věkem, rasou a tělesnou hmotností.
Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobí na konci infuze 30% pokles koncentrace kyseliny
zoledronové, ale plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas není ovlivněna.
Variabilita farmakokinetických parametrů kyseliny zoledronové mezi jednotlivými pacienty je vysoká,
stejně jako je tomu u ostatních bisfosfonátů.
U pacientů s hyperkalcemií nebo s poruchou funkce jater nejsou dostupné farmakokinetické údaje.
Kyselina zoledronová neinhibuje lidské P450 enzymy in vitro, nevykazuje biotransformaci a ve
studiích na zvířatech bylo < 3 % z aplikované dávky nalezeno ve stolici, což předpokládá, že játra
nebudou hrát významnou úlohu ve farmakokinetice kyseliny zoledronové.
Renální clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu, renální clearance
reprezentuje 75 ± 33 % clearance kreatininu, jejíž průměr byl u 64 studovaných pacientů s nádorovým
onemocněním 84 ± 29 ml/min (rozmezí 22 až 143 ml/min). Populační analýza ukázala, že u pacientů s
clearance kreatininu 20 ml/min (závažná porucha funkce ledvin), nebo 50 ml/min (středně závažná
porucha) je možné odhadnout, že clearance kyseliny zoledronové by byla 37 %, nebo 72 % u pacientů,
u nichž byla clearance kreatininu 84 ml/min. U pacientů se závažnou poruchou ledvin (clearance
kreatininu < 30 ml/min) je dostupné jen omezené množství údajů.
V in vitro studii vykazovala kyselina zoledronová nízkou afinitu k buňkám lidské krve s průměrem
poměru koncentrace v krvi ke koncentaci v plazmě 0,59 v rozmezí koncentrací 30 ng/ml až ng/ml. Vazba k plazmatickým proteinům je nízká, s nenavázanou frakcí v rozmezí od 60 % při ng/ml do 77 % při 2000 ng/ml kyseliny zoledronové.
Zvláštní populace
Pediatričtí pacienti
Omezené farmakokinetické údaje u dětí s těžkou formou osteogenesis imperfecta naznačují, že
farmakokinetika kyseliny zoledronové je u dětí ve věku 3 až 17 let při obdobném dávkování v mg/kg
podobná farmakokinetice u dospělých pacientů. Věk, tělesná hmotnost, pohlaví a clearance kreatininu
neměly vliv na systémovou expozici kyseliny zoledronové.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita
Nejvyšší jednorázová intravenózní dávka, kdy nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla pro myši mg/kg a u potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti.
Subchronická a chronická toxicita
Kyselina zoledronová byla dobře snášena, pokud byla aplikována subkutánně potkanům a
intravenózně psům v dávce 0,02 mg/kg denně po dobu 4 týdnů. Dávka 0,001 mg/kg/den aplikovaná
subkutánně potkanům a intravenózní dávka 0,005 mg/kg aplikovaná jednou za 2–3 dny psům po dobu
52 týdnů byla také dobře snášena.
Nejčastějšími nálezy po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu bylo, téměř po
všech dávkách, zvýšení spongiózy v metafýzách dlouhých kostí. Tyto nálezy reflektují
farmakologické antiresorpční vlastnosti sloučeniny.
Hranice bezpečnosti z hlediska účinku na ledviny byly při dlouhodobém opakovaném parenterálním
podávání experimentálním zvířatům velmi úzké. Kumulativní hladiny bez nežádoucího účinku
(NOAELs = no adverse event levels) po jednorázovém podání (1,6 mg/kg) a po opakovaném podávání
až po dobu 1 měsíce (0,06 až 0,6 mg/kg/den) nenaznačily působení na ledviny v dávkách
ekvivalentních nebo přesahujících nejvyšší dávky určené pro humánní aplikaci. Dlouhodobé
opakované podávání kyseliny zoledronové v dávkách přesahujících nejvyšší předpokládané
terapeutické dávky mělo toxické účinky na jiné orgány včetně zažívacího traktu, jater, ledvin, plic a
místa intravenózní injekce.
Reprodukční toxicita
Kyselina zoledronová byla při subkutánním podání dávek ≥ 0,2 mg/kg potkanům teratogenní. Ačkoli
teratogenita nebo fetotoxicita nebyla pozorována u králíků, byla zjištěna toxicita u březích samic. U
potkanů byla pozorována po nejnižší dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) dystokie.
Mutagenita a kancerogenní účinek
V provedených testech mutagenity a kancerogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou pozorován ani
mutagenní ani kancerogenní účinek.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mannitol (E421)
Dihydrát natrium-citrátu (E331)
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Aby se zabránilo možným inkompatibilitám, musí být Zomikos koncentrát ředěn pouze 0,9%
injekčním roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné
dvojmocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a má být podáván jako samostatný
intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.
Studie se skleněnými lahvemi, stejně jako několika typy infuzních vaků a infuzních linek vyrobených
z polyvinylchloridu, polyethylenu a polypropylenu (předplněných s 0,9% roztokem chloridu sodného
nebo 5% roztoku glukózy), neprokázaly žádnou neslučitelnost s kyselinou zoledronovou.
6.3 Doba použitelnosti
roky
Po aseptickém naředění se doporučuje: Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný a
naředěný infuzní roztok použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je doba uchovávání a podmínky
před použitím v plné zodpovědnosti uživatele. Doba uchovávání by neměla být delší než 24 hodiny při
teplotě 2 °C – 8 °C. Chlazený roztok musí být před podáním temperován na pokojovou teplotu.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Chraňte před mrazem.
Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Zomikos 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok se dodává v balení obsahující 1, 4 nebo injekčních lahviček.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Injekční lahvička: 6 ml plastová injekční lahvička vyrobená z cykloolefinického kopolymeru nebo ml plastová injekční lahvička vyrobená z cykloolefinického polymeru uzavřená šedou
fluoropolymerovou bromobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem s modrým plastovým flip-
off uzávěrem.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Před aplikací musí být 5,0 ml odebraného koncentrátu z jedné lahvičky nebo objem koncentrátu
odebraného podle potřeby dále zředěn 100 ml infuzního roztoku bez kalcia (0,9% roztokem chloridu
sodného nebo 5% roztokem glukózy). Je-li roztok udržován v chladu, musí být podán až po dosažení
pokojové teploty.
Další informace o nakládání s přípravkem Zomikos zahrnující instrukce o přípravě redukovaných
dávek jsou uvedeny v bodu 4.2.
Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup. Pouze pro jednorázové použití.
Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic a zabarvení.
Zdravotnickým pracovníkům se důrazně doporučuje, aby nelikvidovali nevyužitý přípravek Zomikos
v lokálním odpadovém systému.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vipharm S.A.
A.i F. Radziwiłłów 9
05-850 Ożarów Mazowiecki
Polsko
tel.: (+4822) 679 51 fax: (+4822) 678 92
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
87/573/12-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 23. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU
8. 2.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Zomikos 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička s obsahem 5 ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což
odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg.
Jeden ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 0,8 mg (jako acidum zoledronicum
monohydricum)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok
Čirý, bezbarvý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
– Prevence kostních příhod (patologické zlomeniny, míšní komprese, radiační nebo chirurgická
léčba kostí nebo hyperkalcemie vyvolané nádorem) u dospělých pacientů s pokročilým maligním
onemocněním postihujícím kosti.
– Léčba dospělých pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním (TIH).
4.2 Dávkování a způsob podání
Zomikos musí být předpisována a podáván pacientům pouze zdravotnickými pracovníky se
zkušenostmi s intravenózním podáváním bisfosfonátů. Pacienti léčení přípravkem Zomikos mají
dostat příbalovou informaci a informační kartu pacienta.
Dávkování
Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti
Dospělí a starší pacienti
Doporučená dávka v prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním
zasahujícím kosti je 4 mg kyseliny zoledronové každé 3 až 4 týdny.
Pacientům by také měl být perorálně podán denně doplněk 500 mg kalcia a 400 IU vitaminu D denně.
Při rozhodování o léčbě pacientů s kostními metastázami pro prevenci kostních příhod je nutno vzít v
úvahu, že se účinky léčby projeví za 2-3 měsíce.
Léčba TIH
Dospělí a starší pacienti
Doporučená dávka při léčbě hyperkalcemie (kalcium v séru ≥ 12,0 mg/dl nebo 3,0 mmol/l) je 4 mg
kyseliny zoledronové v jedné dávce.
Porucha funkce ledvin
TIH:
Léčba přípravkem Zomikos u TIH pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin má být zvážena pouze po
posouzení rizik a přínosů léčby. Pacienti se sérovým kreatininem > 400 μmol/l nebo > 4,5 mg/dl byli z
klinických studií vyloučeni. Úprava dávky není nutná u pacientů s TIH se sérovým kreatininem < μmol/l nebo < 4,5 mg/dl (viz bod 4.4).
Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti:
Při zahájení léčby přípravkem Zomikos u pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastatickými
kostními lézemi od solidních nádorů, má být stanoven sérový kreatinin a clearance kreatininu (ClCr).
ClCr se vypočte ze sérového kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. Přípravek Zomikos se
nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin před zahájením léčby, který je definován
pro tuto populaci jako ClCr < 30 ml/min. Z klinických studií s kyselinou zoledronovou byli vyloučeni
pacienti se sérovým kreatininem > 265 μmol/1 nebo > 3,0 mg/dl.
U pacientů s kostními metastázami s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin před
zahájením léčby, která je definována pro tuto populaci jako ClCr 30-60 ml/min, je doporučená dávka
přípravku Zomikos následující (viz též bod 4.4):
Výchozí clearance kreatininu (ml/min) Doporučená dávka přípravku
Zomikos*
> 60 4,0 mg
50-60 3,5 mg*
40-49 3,3 mg*
30-39 3,0 mg*
* Dávky byly vypočteny z předpokladu, že cílová AUC je 0,66 (mg·hod/l) (Clcr = 75 ml/min).
Snížením dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin se očekává dosažení stejného AUC jako u
pacientů s clearance kreatininu 75 ml/min.
Po zahájení léčby má být sérový kreatinin měřen před každou dávkou přípravku Zomikos a léčba má
být přerušena, pokud se funkce ledvin zhorší. V klinických studiích bylo renální zhoršení definováno
následovně:
– U pacientů s normální výchozí hodnotou sérového kreatininu (< 1,4 mg/dl nebo < 124 μmol/1)
zvýšení o 0,5 mg/dl nebo 44 μmol/l;
– U pacientů s abnormální výchozí hodnotou kreatininu (> 1,4 mg/dl nebo > 124 μmol/1) zvýšení o
1,0 mg/dl nebo 88 μmol/l.
V klinických studiích bylo v léčbě kyselinou zoledronovou pokračováno jen v případě, že se hodnoty
kreatininu vrátily do rozmezí 10 % od výchozí hodnoty (viz bod 4.4). Léčba přípravkem Zomikos má
být obnovena ve stejných dávkách jako před přerušením léčby.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové u dětí ve věku 1 rok až 17 let nebyla stanovena. V
současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Intravenózní podání
Zomikos 4 mg koncentrát pro infuzní roztok, rekonstituovaný a dále naředěný ve 100 ml (viz bod 6.6),
má být podáván jako jednorázová intravenózní infuze po dobu alespoň 15 minut.
U pacientů s mírnou až střední poruchou funkce ledvin se doporučuje snížení dávky přípravku
Zomikos (viz bod "Dávkování" výše v textu a bod 4.4).
Instrukce pro přípravu redukovaných dávek přípravku Zomikos
Použijte odpovídající objem rekonstituovaného roztoku (4 mg/5 ml) dle potřeby, jak je uvedeno dále:
• 4,4 ml pro dávku 3,5 mg
• 4,1 ml pro dávku 3,3 mg
• 3,8 ml pro dávku 3,0 mg
Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Použité množství rekonstituovaného roztoku musí být naředěno ve 100 ml sterilního 0,9% injekčního
roztoku chloridu sodného nebo v 5% roztoku glukózy. Dávka musí být podána v jedné intravenózní
infuzi po dobu nejméně 15 minut.
Rekonstituovaný roztok přípravku Zomikos se nesmí mísit s infuzními roztoky obsahující vápník nebo
jiné dvojmocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a musí být podáván odděleně jako
samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.
Pacienti musí být před a po podání přípravku Zomikos dostatečně hydratováni.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné bisfosfonáty nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto
přípravku uvedenou v bodě 6.1.
• Kojení (viz bod 4.6)
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Všeobecné
Stav pacientů musí být posouzen před podáním přípravku Zomikos, aby byla zajištěna dostatečná
hydratace.
U pacientů s rizikem srdečního selhání je nutné zabránit nadměrné hydrataci.
Po zahájení terapie přípravkem Zomikos musí být pečlivě sledovány standardní metabolické
parametry související s hyperkalcemií, jako jsou sérové hladiny kalcia, fosfátu a magnesia. V případě
výskytu hypokalcemie, hypofosfatemie nebo hypomagnesemie je nezbytná krátkodobá doplňková
terapie. Pacienti s neléčenou hyperkalcemií mají obvykle do jisté míry porušenou funkci ledvin, proto
je nutné uvažovat o pečlivém sledování ledvinných funkcí.
Zomikos obsahuje stejnou léčivou látku jako Aclasta (kyselina zoledronová). Pacienti léčení
přípravkem Zomikos nemají být současně léčeni přípravkem Aclasta nebo jinými bisfosfonáty,
protože kombinované účinky těchto látek nejsou známy.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s TIH a zjištěným zhoršováním funkcí ledvin musí být velmi dobře posouzen jejich stav a
zváženo, zda přínos léčby přípravkem Zomikos převáží možné riziko léčby.
Při rozhodnutí léčit pacienty s kostními metastázami pro prevenci kostních příhod se má vzít v úvahu,
že nástup léčebného účinku je za 2 až 3 měsíce.
Léčba kyselinou zoledronovou byla spojena s hlášením poruch funkce ledvin. Mezi faktory, které
mohou zvyšovat riziko zhoršení funkce ledvin, patří dehydratace a již existující porucha funkce
ledvin, opakované cykly podávání kyseliny zoledronové nebo jiných bisfosfonátů stejně jako jiných
nefrotoxických léčivých přípravků. Přestože je toto riziko sníženo při podávání kyseliny zoledronové
v dávce 4 mg po dobu delší než 15 minut, může se poškození ledvin přesto vyskytnout. Bylo hlášeno
zhoršení funkce ledvin a progrese do ledvinného selhání s nutností dialýzy u pacientů po úvodní nebo
jednorázové dávce 4 mg kyseliny zoledronové. Zvýšení kreatininu v séru se může u některých
pacientů vyskytnout po opakovaném podání přípravku Zomikos v dávkách, doporučených k prevenci
kostních příhod, i když méně často.
Před každou aplikací přípravku Zomikos musí být pacientům stanovena hladina sérového kreatininu.
U pacientů s kostními metastázami a s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin se
doporučuje zahájit léčbu nižšími dávkami kyseliny zoledronové dle doporučení. U pacientů, u kterých
bylo v průběhu léčby prokázáno zhoršení funkce ledvin, musí být léčba přípravkem Zomikos
přerušena do doby, než se hladina sérového kreatininu vrátí na hodnoty, které se nebudou lišit o více
než 10 % od výchozí hodnoty. Léčba přípravkem Zomikos má pokračovat stejnou dávkou, jaká byla
podávaná před přerušením léčby.
Vzhledem k možnému vlivu kyseliny zoledronové na funkci ledvin se pro nedostatek klinických údajů
o bezpečnosti podávání u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin již před zahájením léčby (v
klinických studiích definovaných hladinou kreatininu v séru ≥ 400 μmol/l nebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientů
s TIH a ≥ 265 μmol/l nebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientů s karcinomem a kostními metastázami) a pouze
omezenému množství farmakokinetických údajů u těchto pacientů (clearance kreatininu < 30 ml/min)
se podávání přípravku Zomikos pacientům se závažnou poruchou funkce ledvin nedoporučuje.
Porucha funkce jater
U pacientů se závažnou poruchou funkce jater je k dispozici jen omezené množství klinických údajů, a
proto nemohlo být dáno specifické doporučení pro tuto skupinu pacientů.
Osteonekróza
Osteonekróza čelisti
U pacientů používajících kyselinu zoledronovou byly v klinických studiích méně často hlášeny
případy osteonekrózy čelisti (OČ). Zkušenosti po uvedení přípravku na trh a dostupná literatura
naznačují vyšší frekvenci hlášení osteonekrózy čelisti v závislosti na typu nádoru (pokročilý karcinom
prsu, mnohočetný myelom). V jedné studii se ukázalo, že výskyt osteonekrózy čelisti byl vyšší u
pacientů s mnohočetným myelomem v porovnání s ostatními nádory (viz bod 5.1).
U pacientů s nehojícími se lézemi měkkých tkání v ústech by mělo být s výjimkou akutních
medicínských stavů zahájení léčby nebo nového cyklu léčby odloženo.
Před zahájením léčby bisfosfonáty je u pacientů s konkomitantními rizikovými faktory doporučené
zubní vyšetření s případným preventivním ošetřením a individuálním vyhodnocením poměru
prospěchu-rizika.
Při vyhodnocení individuálního rizika vzniku OČ mají být zvažovány následující rizikové faktory:
− Účinnost bisfosfonátů (vyšší riziko pro vysoce účinné látky), cesta podání (vyšší riziko pro
parenterální podání) a kumulativní dávka bisfosfonátů
− Maligní nádorové onemocnění, komorbidity (např. anémie, koagulopatie, infekce), kouření
− Souběžná terapie: chemoterapie, inhibitory angiogeneze (viz bod 4.5), radioterapie krku a
hlavy, kortikosteroidy
− Stomatologická onemocnění v anamnéze, špatná ústní hygiena, periodontální onemocnění,
invazivní stomatologické zákroky (např. extrakce zubů) a špatně naléhající zubní protézy
Všichni pacienti mají být vyzváni, aby během léčby přípravkem Zomikos udržovali dobrou ústní
hygienu, absolvovali rutinní vyšetření chrupu a okamžitě hlásili jakékoli příznaky v ústech, jako je
kývání zubů, bolest nebo otoky nebo nehojící se léze nebo výtok. Během léčby mají být invazivní
stomatologické procedury prováděny pouze po pečlivém vyhodnocení a nemají se provádět v době
blízké podání kyseliny zoledronové.
U pacientů, kde se osteonekróza čelisti vyvine během bisfosfonátové léčby, může stomatologický
výkon zhoršit stav. Neexistují data, která by dokládala, že vysazení bisfosfonátové léčby snižuje riziko
osteonekrózy čelisti u pacientů vyžadujících stomatologický výkon.
Plán léčby pacientů s OČ by měl být navržen v úzké spolupráci mezi ošetřujícím lékařem a dentistou
nebo zubním chirurgem s odbornou znalostí OČ.
Dokud se stav nezlepší a pokud možno nevymizí příspívající rizikové faktory, mělo by být zváženo
dočasné přerušení léčby kyselinou zoledronovou.
Osteonekróza lokalizovaná v jiných částech těla
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při
dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří
používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo
trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených
bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.
Navíc došlo ke sporadickým hlášením osteonekrózy jiných částí skeletu, zahrnující osteonekrózu
kyčle a stehenní kosti, hlášených převážně u dospělých pacientů s nádorem léčených přípravkem
Zomikos.
Bolesti muskuloskeletálního systému
Z postmarketingových zkušeností byly hlášeny silné a občas zneschopňující bolesti kostí, kloubů
a/nebo svalů u pacientů užívajících kyselinu zoledronovou. Nicméně tato hlášení byla řídká. Doba do
počátku nástupu projevů nežádoucích účinků od zahájení léčby je různá, od jednoho dne až po několik
měsíců. Většině pacientů se od příznaků ulevilo po přerušení léčby. Podskupina pacientů zaznamenala
opětovný návrat symptomů poté, co byla znovu léčena kyselinou zoledronovou nebo jiným
bisfosfonátem.
Atypické zlomeniny femuru
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny
femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé
zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až
do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu
nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle,
často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé
nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před
manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u
pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální
femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření
na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby
bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta. Pacienty je
třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a
všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou
inkompletní zlomeninu femuru.
Hypokalcemie
U pacientů léčených přípravkem Zomikos byla hlášena hypokalcemie. V důsledku těžké
hypokalcemie byly hlášeny srdeční arytmie a neurologické nežádoucí účinky (zahrnující křeče,
hypoestézii a tetanii). Byly hlášeny případy závažné hypokalcemie vyžadující hospitalizaci. V
některých případech může být hypokalcemie život ohrožující (viz bod 4.8). Při podávání přípravku
Zomikos spolu s léčivými přípravky, které mohou způsobit hypokalcemii, je nutné dbát opatrnosti,
protože mohou mít synergní účinek vyúsťující v závažnou hypokalcemii (viz bod 4.5). Před zahájením
léčby přípravkem Zomikos má být změřena hladina vápníku v séru a upravena hypokalcemie.
Pacientům má být dodáváno přiměřené množství vápníku a vitamínu D.
Zomikos obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné injekční lahvičce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Pokud je však pro ředění přípravku Zomikos před jeho
podáním použit roztok obyčejné soli (0,9% roztok chloridu sodného), potom by byla dávka přijatého
sodíku vyšší.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
V klinických studiích byla kyselina zoledronová podávána souběžně s běžně používanými
protinádorovými léky, diuretiky, antibiotiky a analgetiky, aniž by byl pozorován výskyt klinicky
zřejmých interakcí. Při studiu in vitro (viz bod 5.2) nebyla patrná vazba zoledronové kyseliny na
plazmatické bílkoviny, ani nebyla zjištěna inhibice lidských P450 enzymů, ale žádná klinická studie
interakcí nebyla provedena. Při souběžné aplikaci bisfosfonátů s aminoglykosidy, kalcitoninem nebo
kličkovými (loop) diuretiky se doporučuje zvláštní opatrnost, protože může dojít k aditivnímu účinku
těchto léků, s následným snížením hladiny kalcia v séru na delší dobu, než je žádoucí (viz bod 4.4).
Opatrnost je také nutná, pokud je kyselina zoledronová indikována společně s jinými potenciálně
nefrotoxickými léčivými přípravky. Je také nutné věnovat zvýšenou pozornost možnému vývoji
hypomagnesemie během léčby.
U pacientů s mnohočetným myelomem může být zvýšené riziko poškození ledvin, pokud je
intravenózně podávána kyselina zoledronová v kombinaci s thalidomidem.
Opatrnost je nutná, pokud je přípravek Zomikos podáván s antiangiogenními léčivými přípravky,
protože u pacientů léčených současně těmito léčivými přípravky byl hlášen zvýšený výskyt
osteonekrózy čelisti.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání kyseliny zoledronové těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční
studie provedené s kyselinou zoledronovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Potenciální riziko pro člověka není známé. Zomikos nemá být během těhotenství podáván. Ženám ve
fertilním věku má být doporučeno vyhnout se otěhotnění.
Kojení
Není známo, zda je kyselina zoledronová vylučována do mateřského mléka. Zomikos je
kontraindikován u kojících matek (viz bod 4.3).
Fertilita
Potenciální nežádoucí účinky kyseliny zoledronové na fertilitu v parentální a F1 generaci byly
hodnoceny u potkanů. Došlo k výrazným farmakologickým účinkům, které je možné považovat za
součást inhibice metabolizace vápníku v kostech, což se projevilo peripartální hypokalcemií
(skupinovým účinkem bisfosfonátů), dystocií a časným ukončením studie. Z tohoto důvodu nemohl
být určen konečný vliv kyseliny zoledronové na fertilitu lidí.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nežádoucí účinky, jako jsou závratě a ospalost mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje, proto je třeba dbát zvýšené opatrnosti při řízení a obsluze strojů během používání přípravku
Zomikos.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Během tří dnů po podání kyseliny zoledronové byly často hlášeny reakce akutní fáze s příznaky
zahrnujícími bolest kostí, horečku, únavu, artralgii, myalgii, ztuhlost a artritidu s následnými otoky
kloubů; tyto příznaky obvykle ustupují během několika dní (viz popis vybraných nežádoucích účinků).
Následují významná identifikovaná rizika kyseliny zoledronové ve schválených indikacích:
Porucha funkce ledvin, osteonekróza čelisti, reakce akutní fáze, hypokalcemie, fibrilace síní,
anafylaxe, intersticiální onemocnění plic. Frekvence pro každé z těchto identifikovaných rizik jsou
uvedeny v Tabulce 1.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Následující nežádoucí účinky, uvedené níže v tabulce 1, byly získány z klinických studií a
postmarketingového sledování převážně při dlouhodobé léčbě kyselinou zoledronovou v dávce 4 mg:
Tabulka Podle frekvence výskytu byly nežádoucí účinky řazeny od nejčastěji se vyskytujících, pomocí
následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až <
1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Anemie
Méně časté: Trombocytopenie, leukopenie
Vzácné: Pancytopenie
Poruchy imunitního systému
Méně časté Hypersenzitivní reakce
Vzácné Angioneurotický edém
Psychiatrické poruchy
Méně časté: Úzkost, poruchy spánku
Vzácné Zmatenost
Poruchy nervového systému
Časté: Bolesti hlavy
Méně časté: Závratě, parestezie, dysgeusie,
Velmi vzácné:
hypoestezie, hyperestezie, tremor, ospalost
Křeče, hypoestezie a tetanie (v důsledku
hypokalcemie)
Poruchy oka
Časté: Konjunktivitida
Méně časté:
Vzácné:
Neostré vidění, skleritida a zánět očnice
Uveitida
Velmi vzácné: Episkleritida
Srdeční poruchy
Méně časté Hypertenze, hypotenze, fibrilace síní,
hypotenze vedoucí k synkopě nebo kolapsu
Vzácné Bradykardie, srdeční arytmie (v důsledku
hypokalcemie)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Dušnost, kašel, bronchokonstrikce
Vzácné: Intersticiální onemocnění plic
Gastrointestinální poruchy
Časté: Nauzea, zvracení, snížená chuť k jídlu
Méně časté: Průjem, zácpa, bolesti břicha,
dyspepsie, stomatitida, sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: Svědění, vyrážka (včetně erytematózní a
makulární vyrážky), zvýšené pocení
popocení Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Bolestivost kostí, svalů, kloubů, generalizovaná
bolest
Méně časté: Svalové křeče, osteonekróza čelisti
Velmi vzácné Osteonekróza zevního zvukovodu (skupinový
nežádoucí účinek bisfosfonátů) a jiných
částí skeletu zahrnující osteonekrózu kyčle a
stehenní kosti
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Porucha funkce jater
Méně časté:
Vzácné:
Akutní selhání ledvin, hematurie, proteinurie
Získaný Fanconiho syndrom
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Horečka, chřipce podobné příznaky (včetně
fatigue, únavy, třesavky, malátnosti a návalů horka)
Méně časté: Astenie, periferní otoky, reakce v místě
vpichu (včetně bolesti, podráždění, otoku,
Vzácné:
zatuhnutí), bolest na hrudi, zvýšení tělesné
hmotnosti, anafylaktická reakce/šok, kopřivka
Artritida a otok kloubů jako symptom reakce
akutní fáze
Vyšetření
Velmi časté: Hypofosfatemie
Časté: Zvýšení kreatininu a urey v krvi, hypokalcemie
Méně časté: Hypomagnesemie, hypokalemie
Vzácné: Hyperkalemie, hypernatremie
Popis vybraných nežádoucích účinků
Porucha funkce ledvin
Léčba kyselinou zoledronovou byla spojena s hlášením renální dysfunkce. V poolované analýze
bezpečnostních dat získaných v registračních studiích kyseliny zoledronové podávané k předcházení
kostních příhod u dospělých pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti
byly četnosti poruch nežádoucích účinků spojených s poruchou funkce ledvin vzniklé v možné
souvislosti s podáváním kyseliny zoledronové (nežádoucí reakce) následující: mnohočetný myelom
(3,2 %), karcinom prostaty (3,1 %), karcinom prsu (4,3 %), karcinom plic a další solidní nádory (3,%). Faktory, které mohou zvýšit potenciál ke zhoršení funkce ledvin, zahrnují dehydrataci, již
existující poškození ledvin, mnohočetné cykly kyseliny zoledronové nebo jiných bisfosfonátů, stejně
jako souběžné užívání nefrotoxických léčivých přípravků nebo zkrácení doby infuze, než je
doporučeno. Zhoršení funkce ledvin, progrese k renálnímu selhání a dialýze byly hlášeny u pacientů
po počáteční dávce nebo jednotlivé dávce 4 mg kyseliny zoledronové (viz bod 4.4).
Osteonekróza čelisti
Byly popsány případy osteonekrózy čelisti převážně u onkologických pacientů léčených léčivými
přípravky inhibujícími kostní resorpci, jako je přípravek Zomikos (viz bod 4.4). Mnoho těchto
pacientů také dostávalo chemoterapii a kortikosteroidy a mělo příznaky lokální infekce včetně
osteomyelitidy. Většina hlášení se týkala onkologických pacientů po extrakci zubu nebo jiném
stomatochirurgickém výkonu.
Fibrilace síní
V jedné 3leté, randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studii, která hodnotila účinnost a
bezpečnost kyseliny zoledronové 5 mg podávané jednou ročně oproti placebu při léčbě
postmenopauzální osteoporózy (PMO), byl celkový výskyt fibrilace síní 2,5 % (96 z 3862) u pacientů
používajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 1,9 % (75 z 3852) u pacientů s placebem. Poměr vážných
případů fibrilace síní byl 1,3 % (51 z 3862) u pacientů používajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 0,% (22 z 3852) u pacientů používajících placebo. Tento nežádoucí účinek pozorovaný ve studii nebyl
zaznamenán v jiných studiích s kyselinou zoledronovou, včetně studií s kyselinou zoledronovou 4 mg
podávanou každé 3-4 týdny onkologickým pacientům. Mechanismus původu zvýšeného výskytu
fibrilace síní v této jediné klinické studii není známý.
Reakce akutní fáze
Tento nežádoucí účinek se skládá ze souboru příznaků, které zahrnují horečku, myalgii, bolest hlavy,
bolest končetin, nauzeu, zvracení, průjem, artralgii a artritidu s následným otokem kloubů. Nastupuje
≤ 3 dny po infuzi kyseliny zoledronové a reakce je také známá pod názvy “flu-like syndrom”
(syndrom podobný chřipce) nebo “post-dose” syndrom (příznaky po podání dávky).
Atypické zlomeniny femuru
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná):
Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek
bisfosfonátů).
Nežádoucí účinky spojené s hypokalcemií
Hypokalcemie je důležitým známým rizikem podání kyseliny zoledronové ve schválených indikacích.
Na základě hodnocení případů z klinických studií a případů po uvedení na trh existují dostatečné
důkazy pro podporu souvislosti mezi léčbou kyselinou zoledronovou, hlášenými případy
hypokalcemie a následným výskytem srdeční arytmie. Dále existují důkazy o souvislosti mezi
hypokalcemií a následnými neurologickými nežádoucími účinky hlášenými v těchto případech, které
zahrnují křeče, hypoestézii a tetanii (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Klinické zkušenosti s akutním předávkováním kyselinou zoledronovou jsou omezené. Bylo hlášeno
chybné podávání kyseliny zoledronové v dávkách až do 48 mg. Pacienti, kteří dostali vyšší dávky, než
je dávka doporučená (viz bod 4.2), musí být pečlivě sledováni, protože byla pozorována porucha
funkce ledvin (včetně renálního selhání) a odchylky v hladinách sérových koncentrací elektrolytů
(včetně vápníku, fosforu a hořčíku). V případě hypokalcemie se dle klinické indikace může podat
infuze kalcium-glukonátu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty,
ATC kód: M05 BA 08
Zoledronová kyselina patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor
osteoklastické resorpce kostí.
Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale
přesný molekulární mechanizmus účinku vedoucího k inhibici osteoklastické aktivity zůstává stále
neobjasněn. V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci
bez nežádoucího ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí.
Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které
by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly
demonstrovány následující vlastnosti:
• in vivo: Inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní
dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenetický účinek,
analgetický účinek.
• in vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na
nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky,
antiadhezivní/antiinvazivní působení.
Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového
onemocnění postihující kosti
První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu
zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod (SREs = Skeletal Related Events) u
pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u
kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody (SRE), prodloužila medián času do první SRE o
> 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta – míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných
příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 36% snížení rizika vývoje SREs ve skupině s kyselinou
zoledronovou v dávce 4 mg. Pacienti dostávající kyselinu zoledronovou 4 mg hlásili nižší nárůst
bolestivosti než ti, kteří dostávali placebo, rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U
pacientů dostávajících kyselinu zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U
pacientů s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v
tabulce 2.
V druhé studii, kdy byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina
zoledronová 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody
na > 2 měsíce a snížila poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala 30,7 % snížení
rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání s
placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 2: Výsledky účinnosti (pacienti s karcinomem prostaty a hormonální léčbou)
Jakákoliv SRE (+TIH) Zlomeniny* Radiační léčba kostí
kyselina
zoledronová
mg
Placebo kyselina
zoledronová
mg
Placebo kyselina
zoledronová
mg
Placebo
N 214 208 214 208 214 Procento pacientů s
SREs (%)
38 49 17 25 26 p-hodnota 0,028 0,052 0,19 Median SRE (dny) 488 321 NR NR NR hodnota p 0,009 0,020 0,Míra postižení kostí 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,hodnota p 0,005 0,023 0,Snížení rizika
mnohočetných příhod
** (%)
36 NA NA NA NA
hodnota p 0,002 NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Není aplikovatelné
Tabulka 3: Výsledky účinnosti (solidní nádory jiné než nádory prsu a prostaty)
Jakékoliv SRE (+TIH) Zlomeniny*
Radiační léčba kostí
kyselina
zoledronová
mg
Placebo kyselina
zoledronová
mg
Placebo kyselina
zoledronová
mg
Placebo
N 257 250 257 250 257 Procento pacientů s
SREs (%)
39 48 16 22 29 hodnota p 0,039 0,064 0,Median SRE (dny) 236 155 NR NR 424 hodnota p 0,009 0,020 0,Míra postižení kostí 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,hodnota p 0,012 0,066 0, Snížení rizika
mnohočetných příhod
** (%)
30,7 NA NA NA NA
hodnota p 0,003 NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Nebylo aplikovatelné
V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III, byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg nebo
90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo
karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla
v prevenci SREs srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod
odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16 % ve
srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4: Výsledky účinnosti (pacienti s nádorem prsu a mnohočetným myelomem)
Jakákoliv SRE (+TIH) Zlomeniny*
Radiační léčba kostí
kyselina
zoledronová
mg
Pam mg
kyselina
zoledronová
mg
Pam mg
kyselina
zoledronová
mg
Pam mg
N 561 555 561 555 561 Procento pacientů s
SREs (%)
48 52 37 39 19 p-hodnota 0,198 0,653 0,Median SRE (dny) 376 356 NR 714 NR NR
hodnota p 0,151 0,672 0,Míra postižení kostí 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,hodnota p 0,084 0,
0, Snížení rizika
mnohočetných
příhod ** (%)
16 NA NA NA NA
hodnota p 0,030 NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Nebylo aplikovatelné
Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová
v dávce 4 mg studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu,
byl hodnocen účinek kyseliny zoledronové v dávce 4 mg na riziko vzniku kostních příhod (SRE)
počítané jako poměr celkového počtu kostních příhod (vyjma hyperkalcemie a po zohlednění
předchozích zlomenin) vůči celkovému sledovanému období. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku
každé čtyři týdny buď 4 mg kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni
do skupin léčených kyselinou zoledronovou nebo placebem.
Podíl SRE (kostní příhody/osoba rok) byl 0,628 u kyseliny zoledronové a 1,096 u placeba. Poměr
pacientů s nejméně jednou příhodou SRE (vyjma hyperkalcemie) byl 29,8 % ve skupině léčené
kyselinou zoledronovou proti 49,6 % ve skupině s placebem (p=0,003). Medián času do zjištění první
příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl
signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem (p=0,007). Kyselina zoledronová v dávce 4 mg
snížila riziko příhod SRE o 41 % dle analýz mnohočetných příhod (podíl rizika=0,59, p=0,019) ve
srovnání s placebem.
Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v
průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti (použitím Brief Pain
Inventory BPI) ve srovnání s placebem (obrázek 1). Hodnocení bolesti ve skupině s kyselinou
zoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení
užívání analgetik.
Obrázek 1. Průměrné změny oproti výchozímu stavu dle BPI skóre. Statisticky významné rozdíly jsou
vyznačeny (*p<0,05) pro srovnání mezi léčbami (4 mg kyseliny zoledronové vs. placebo)
Studie CZOL446EUS122/SWOG
Primárním cílem této observační studie bylo odhadnout kumulativní výskyt osteonekrózy čelisti (OČ)
za 3 roky u pacientů s nádorovým onemocněním s kostními metastázami, kteří dostávali kyselinu
zoledronovou. Léčba inhibitory osteoklastů, jiná protinádorová léčba a péče o zuby probíhaly dle
klinické indikace tak, aby bylo zajištěno, že léčebný přístup bude co možná nejlépe reprezentovat
běžnou lékařskou péči. Před zahájením léčby bylo doporučeno provést základní zubní vyšetření, které
však nebylo povinné.
Mezi 3 491 hodnocenými pacienty bylo potvrzeno 87 případů OČ. Celkový odhadovaný kumulativní
výskyt potvrzené OČ za 3 roky byl 2,8 % (95% CI: 2,3-3,5 %). Míra výskytu byla 0,8 % v prvním
roce a 2,0 % v druhém roce. Míra výskytu potvrzené OČ za 3 roky byla nejvyšší u pacientů s
mnohočetným myelomem (4,3 %) a nejnižší u pacientů s karcinomem prsu (2,4 %). Počet případů
potvrzené OČ byl statisticky významně vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem (p=0,03) ve
srovnání se skupinou pacientů s jinými nádorovými onemocněními.
Výsledky klinického hodnocení léčby TIH
V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním (TIH)
demonstrováno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v séru
a vylučování kalcia močí. V fázi I studie pro vyhledávání dávky u pacientů s mírnou až střední
hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byly testované účinné dávky v rozmezí
přibližně 1,2–2,5 mg.
Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové 90 mg proti pamidronátu, byly výsledky
dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze.
Po dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již 4.
den a po dávce 4 mg a 8 mg kyseliny zoledronové i 7. den. Byla pozorována následující míra
odpovědí:
Tabulka 5: Procento kompletních odpovědí ve dnech v kombinovaných TIH studiích
Den 4 Den 7 Den Placebo
Kyselina
zoledronová
BPI průměrná změna oproti počátečnímu stavu
Trvání studie (týdny)
kyselina zoledronová 4 mg (N=86) 45,3 % (p=0,104) 82,6 % (p=0,005)* 88,4 % (p=0,002)*
kyselina zoledronová 8 mg (N=90) 55,6 % (p=0,021)* 83,3 % (p=0,010)* 86,7 % (p=0,015)*
pamidronát 90 mg (N=99) 33,3 % 63,6 % 69,7 %
*p- hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu.
Medián doby k dosažení normokalcemie byl 4 dny. Medián doby do relapsu (znovuzvýšení albumin
korigované hladiny kalcia v séru na ≥ 2,9 mmol/l) byl u pacientů léčených kyselinou zoledronovou až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg (p-hodnoty: 0,001 pro 4 mg a
0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronové). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen
statistický rozdíl.
V klinických studiích 69 pacientů s relapsem nebo refrakteritou na počáteční léčbu (kyselina
zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mg) bylo přeléčeno 8 mg kyseliny zoledronové.
Frekvence odpovědí byla u těchto pacientů přibližně 52 %. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny
zoledronové nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny
zoledronové.
V klinických studiích, provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým
onemocněním (TIH), byl celkový bezpečnostní profil mezi všemi 3 léčenými skupinami (kyselina
zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný v typech i závažnosti.
Pediatrická populace
Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve
věku 1 až 17 let
Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta (typ
I, III a IV) u pediatrických pacientů (věk 1 až 17 let) byly srovnány s intravenózně podávaným
pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty
rameni s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty v rameni s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla
12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve věku 1 až méně
než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,mg) každé 3 měsíce a pacienti ve věku 3-17 let byli léčeni dávkou 0,05 mg/kg kyseliny zoledronové
(až do maximální jednotlivé dávky 0,83 mg) každé 3 měsíce. Studie byla prodloužena za účelem
vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou nebo
dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby kyselinou
zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního
stavu kostní denzity bederní páteře (BMD) po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD
byly podobné, ale design studie nebyl dostatečné robustní k průkazu non-inferiority kyseliny
zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti.
Nežádoucí účinky zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24 % (femur) a
14 % (tibia) pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou
oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez
ohledu na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou
zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Vyhodnocení rizika
zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou osteogenesis
imperfecta jako součást průběhu onemocnění.
Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých
pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky řazené podle
četností jsou uvedené v Tabulce 6. Je použita následující konvenční klasifikace: velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi
vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Table 6: Nežádoucí účinky sledované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis
imperfecta Poruchy nervového systému
Časté: Bolesti hlavy
Srdeční poruchy
Časté: Tachykardie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Nazofaryngitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Zvracení, nauzea
Časté: Bolesti břicha
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Bolestivost končetin, artralgie, bolesti svalů
a kostí
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Pyrexie, únava
Časté: Reakce akutní fáze, bolest
Vyšetření
Velmi časté: Hypokalcemie
Časté: Hypofosfatemie
Nežádoucí účinky s četností < 5 % byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno, že
tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu kyseliny zoledronové (viz bod 4.8).
U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny
zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze,
hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
kyselinou zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané
nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového
onemocnění postihujícího kosti (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Následující farmakokinetické údaje získané po jednorázové a opakované 5 a 15minutové infuzi 2, 4, a 16 mg kyseliny zoledronové u 64 pacientů s kostními metastázami neprokázaly závislost na dávce.
Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle koncentrace kyseliny zoledronové v plazmě a
dosahuje vrcholu před ukončením infuze, následuje rychlý pokles a za 4 hodiny je koncentrace v
plazmě < 10 % vrcholové koncentrace. Za 24 hodin klesne hladina v plazmě na < 1 % a pak následuje
dlouhé období nízké koncentrace, která nepřesahuje 0,1 % vrcholové koncentrace, před druhou infuzí
kyseliny zoledronové 28. den.
Kyselina zoledronová podaná intravenózní infuzí je vylučována třífázovým procesem: rychlé
dvojfázové mizení z krevního oběhu s poločasem t1/2α 0,24 a t1/2β 1,87 hodiny je následováno dlouhou
fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t1/2γ 146 hodin. Po opakovaném podání za 28 dnů
nebyla pozorována akumulace kyseliny zoledronové v plazmě. Kyselina zoledronová není
metabolizována a je vylučována nezměněná ledvinami. Během prvních 24 hodin bylo močí vyloučeno
39 ± 16 % aplikované dávky, zatímco zbytek byl vázán převážně v kostní tkáni. Z kostní tkáně je látka
velmi pomalu uvolňována zpět do krevního oběhu a vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance
je 5,04 ± 2,5 l/h, není závislá na dávce ani ovlivněna pohlavím, věkem, rasou a tělesnou hmotností.
Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobí na konci infuze 30% pokles koncentrace kyseliny
zoledronové, ale plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas není ovlivněna.
Variabilita farmakokinetických parametrů kyseliny zoledronové mezi jednotlivými pacienty je vysoká,
stejně jako je tomu u ostatních bisfosfonátů.
U pacientů s hyperkalcemií nebo s poruchou funkce jater nejsou dostupné farmakokinetické údaje.
Kyselina zoledronová neinhibuje lidské P450 enzymy in vitro, nevykazuje biotransformaci a ve
studiích na zvířatech bylo < 3 % z aplikované dávky nalezeno ve stolici, což předpokládá, že játra
nebudou hrát významnou úlohu ve farmakokinetice kyseliny zoledronové.
Renální clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu, renální clearance
reprezentuje 75 ± 33 % clearance kreatininu, jejíž průměr byl u 64 studovaných pacientů s nádorovým
onemocněním 84 ± 29 ml/min (rozmezí 22 až 143 ml/min). Populační analýza ukázala, že u pacientů s
clearance kreatininu 20 ml/min (závažná porucha funkce ledvin), nebo 50 ml/min (středně závažná
porucha) je možné odhadnout, že clearance kyseliny zoledronové by byla 37 %, nebo 72 % u pacientů,
u nichž byla clearance kreatininu 84 ml/min. U pacientů se závažnou poruchou ledvin (clearance
kreatininu < 30 ml/min) je dostupné jen omezené množství údajů.
V in vitro studii vykazovala kyselina zoledronová nízkou afinitu k buňkám lidské krve s průměrem
poměru koncentrace v krvi ke koncentaci v plazmě 0,59 v rozmezí koncentrací 30 ng/ml až ng/ml. Vazba k plazmatickým proteinům je nízká, s nenavázanou frakcí v rozmezí od 60 % při ng/ml do 77 % při 2000 ng/ml kyseliny zoledronové.
Zvláštní populace
Pediatričtí pacienti
Omezené farmakokinetické údaje u dětí s těžkou formou osteogenesis imperfecta naznačují, že
farmakokinetika kyseliny zoledronové je u dětí ve věku 3 až 17 let při obdobném dávkování v mg/kg
podobná farmakokinetice u dospělých pacientů. Věk, tělesná hmotnost, pohlaví a clearance kreatininu
neměly vliv na systémovou expozici kyseliny zoledronové.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita
Nejvyšší jednorázová intravenózní dávka, kdy nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla pro myši mg/kg a u potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti.
Subchronická a chronická toxicita
Kyselina zoledronová byla dobře snášena, pokud byla aplikována subkutánně potkanům a
intravenózně psům v dávce 0,02 mg/kg denně po dobu 4 týdnů. Dávka 0,001 mg/kg/den aplikovaná
subkutánně potkanům a intravenózní dávka 0,005 mg/kg aplikovaná jednou za 2–3 dny psům po dobu
52 týdnů byla také dobře snášena.
Nejčastějšími nálezy po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu bylo, téměř po
všech dávkách, zvýšení spongiózy v metafýzách dlouhých kostí. Tyto nálezy reflektují
farmakologické antiresorpční vlastnosti sloučeniny.
Hranice bezpečnosti z hlediska účinku na ledviny byly při dlouhodobém opakovaném parenterálním
podávání experimentálním zvířatům velmi úzké. Kumulativní hladiny bez nežádoucího účinku
(NOAELs = no adverse event levels) po jednorázovém podání (1,6 mg/kg) a po opakovaném podávání
až po dobu 1 měsíce (0,06 až 0,6 mg/kg/den) nenaznačily působení na ledviny v dávkách
ekvivalentních nebo přesahujících nejvyšší dávky určené pro humánní aplikaci. Dlouhodobé
opakované podávání kyseliny zoledronové v dávkách přesahujících nejvyšší předpokládané
terapeutické dávky mělo toxické účinky na jiné orgány včetně zažívacího traktu, jater, ledvin, plic a
místa intravenózní injekce.
Reprodukční toxicita
Kyselina zoledronová byla při subkutánním podání dávek ≥ 0,2 mg/kg potkanům teratogenní. Ačkoli
teratogenita nebo fetotoxicita nebyla pozorována u králíků, byla zjištěna toxicita u březích samic. U
potkanů byla pozorována po nejnižší dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) dystokie.
Mutagenita a kancerogenní účinek
V provedených testech mutagenity a kancerogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou pozorován ani
mutagenní ani kancerogenní účinek.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mannitol (E421)
Dihydrát natrium-citrátu (E331)
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Aby se zabránilo možným inkompatibilitám, musí být Zomikos koncentrát ředěn pouze 0,9%
injekčním roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné
dvojmocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a má být podáván jako samostatný
intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.
Studie se skleněnými lahvemi, stejně jako několika typy infuzních vaků a infuzních linek vyrobených
z polyvinylchloridu, polyethylenu a polypropylenu (předplněných s 0,9% roztokem chloridu sodného
nebo 5% roztoku glukózy), neprokázaly žádnou neslučitelnost s kyselinou zoledronovou.
6.3 Doba použitelnosti
roky
Po aseptickém naředění se doporučuje: Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný a
naředěný infuzní roztok použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je doba uchovávání a podmínky
před použitím v plné zodpovědnosti uživatele. Doba uchovávání by neměla být delší než 24 hodiny při
teplotě 2 °C – 8 °C. Chlazený roztok musí být před podáním temperován na pokojovou teplotu.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Chraňte před mrazem.
Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Zomikos 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok se dodává v balení obsahující 1, 4 nebo injekčních lahviček.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Injekční lahvička: 6 ml plastová injekční lahvička vyrobená z cykloolefinického kopolymeru nebo ml plastová injekční lahvička vyrobená z cykloolefinického polymeru uzavřená šedou
fluoropolymerovou bromobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem s modrým plastovým flip-
off uzávěrem.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Před aplikací musí být 5,0 ml odebraného koncentrátu z jedné lahvičky nebo objem koncentrátu
odebraného podle potřeby dále zředěn 100 ml infuzního roztoku bez kalcia (0,9% roztokem chloridu
sodného nebo 5% roztokem glukózy). Je-li roztok udržován v chladu, musí být podán až po dosažení
pokojové teploty.
Další informace o nakládání s přípravkem Zomikos zahrnující instrukce o přípravě redukovaných
dávek jsou uvedeny v bodu 4.2.
Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup. Pouze pro jednorázové použití.
Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic a zabarvení.
Zdravotnickým pracovníkům se důrazně doporučuje, aby nelikvidovali nevyužitý přípravek Zomikos
v lokálním odpadovém systému.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vipharm S.A.
A.i F. Radziwiłłów 9
05-850 Ożarów Mazowiecki
Polsko
tel.: (+4822) 679 51 fax: (+4822) 678 92
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
87/573/12-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 23. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU
8. 2.
Zomikos
薬局からのオファーでの商品の選択
