Zoledronic acid accord

Farmakoterapeutická skupina Léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA
Kyselina zoledronová patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor
osteoklastické resorpce kostí.
Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale
přesný mechanizmus účinku osteoklastické inhibice zůstává stále neobjasněn. V dlouhodobých
studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci bez nežádoucího ovlivnění
tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí.

Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které
by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly
demonstrovány následující vlastnosti:
– In vivo: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní
dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenní účinek, analgetický
účinek.
– In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na
nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky,
antiadhezivní/antiinvazivní působení.

Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového
onemocnění postihujícího kosti
První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu
zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u
kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody > 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta – míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných
příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 36 % snížení rizika vývoje SRE ve skupině s kyselinou
zoledronovou 4 mg. Pacienti dostávající kyselinu zoledronovou 4 mg hlásili nižší nárůst bolestivosti
než ti, kteří dostávali placebo, a rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U pacientů
dostávajících kyselinu zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U pacientů
s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.

Ve druhé studii, kde byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina
zoledronová 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody
na > 2 měsíce a snížila poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala 30,7 % snížení
rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání
s placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti  
 
㐀㐀㐀一Procento pacientů s
瀀䴀敤㐸瀀䴀歯〬㜷瀀卮mnohočetných
příhod** 36 - NA NA NA NA
p-hodnota 0,002 NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Není aplikovatelné

Tabulka 3: Výsledky účinnosti
Jakékoliv SRE kyselina
zoledronová
mg
Placebo kyselina
zoledronová
mg
Placebo kyselina
zoledronová
mg
Placebo
N 257 250 257 250 257 Procento pacientů
瀀䴀敤瀀䴀歯ㄬ㜴瀀卮mnohočetných
příhod ** 30,7 - NA NA NA NA
p-hodnota 0,003 NA NA
*Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
**Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR – Nebylo dosaženo
NA – Nebylo aplikovatelné

Ve třetí studii fáze III, randomizované dvojitě zaslepené, byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg s
90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo
karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla
v prevenci SRE srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod
odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16 % ve
srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti  
㐀㤰㐀㤰㐀㤰一pacientů s SRE
48 52 37 39 19 p-hodnota 0,198 0,653 0,Medián do
vzniku SRE
376 356 NR 714 NR NR
p-hodnota 0,151 0,672 0,Míra postižení
kostí
1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,p-hodnota 0,084 0,614 0,Snížení rizika
mnohočetných
příhod** 16 - NA NA NA NA
p-hodnota 0,030 NA NA
*Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
**Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR – Nebylo dosaženo
NA – Nebylo aplikovatelné

Kyselina zoledronová 4 mg byla také studována ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem
kontrolované studii u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu. Byl
hodnocen účinek 4 mg kyseliny zoledronové na riziko vzniku kostních příhod poměr celkového počtu kostních příhod vůči celkovému sledovanému období. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku každé čtyři týdny buď
mg kyseliny zoledronové, nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených
kyselinou zoledronovou nebo placebem.

Podíl SRE pacientů s nejméně jednou příhodou SRE kyselinou zoledronovou proti 49,6 % ve skupině s placebem příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl signifikantně
prodloužen ve srovnání s placebem 41 % dle analýz mnohočetných příhod
Za 4 týdny léčby a v každém následujícím měření v průběhu léčby ve skupině léčené kyselinou
zoledronovou bylo pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti Pain Inventory, BPIzoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení
užívání analgetik.


Studie CZOL446EUS122/SWOG

Primárním cílem této observační studie bylo odhadnout kumulativní výskyt osteonekrózy čelisti za 3 roky u pacientů s nádorovým onemocněním s kostními metastázami, kteří dostávali kyselinu
zoledronovou. Léčba inhibitory osteoklastů, jiná protinádorová léčba a péče o zuby probíhaly dle
klinické indikace tak, aby bylo zajištěno, že léčebný přístup bude co možná nejlépe reprezentovat
Trvání studie Obrázek 1: Průměrná změna oproti počátečnímu stavu významné rozdíly jsou vyznačeny zoledronové vs. placebo
Placebo ∆
Kyselina
zoledronová

BPI průměrná změna oproti počátečnímu stavu


běžnou lékařskou péči. Před zahájením léčby bylo doporučeno provést základní zubní vyšetření, které
však nebylo povinné.

Mezi 3 491 hodnocenými pacienty bylo potvrzeno 87 případů OČ. Celkový odhadovaný kumulativní
výskyt potvrzené OČ za 3 roky byl 2,8 % roce a 2,0 % v druhém roce. Míra výskytu potvrzené OČ za 3 roky byla vyšší u pacientů
s mnohočetným myelomem potvrzené OČ byl statisticky významně vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem srovnání se skupinou pacientů s jinými nádorovými onemocněními.

Výsledky klinického hodnocení léčby TIH

V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním demonstrováno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v séru
a snížením vylučování kalcia močí. Ve studii fáze I pro vyhledávání dávky u pacientů s mírnou až
středně závažnou hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním dávky v rozmezí přibližně 1,2–2,5 mg.

Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové proti pamidronátu 90 mg, byly výsledky
dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze. Po
dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již
4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4 mg a 8 mg i 7. den. Byla pozorována následující míra
odpovědí:

Tabulka 5: Procento kompletních odpovědí ve dnech v kombinovaných studiích
Den 4 Den 7 Den Kyselina zoledronová 4 mg
45,3 % Kyselina zoledronová 8 mg
55,6 % Pamidronát 90 mg *p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu. 
 
Střední doba k dosažení normokalcemie byla 4 dny. Střední doba do relapsu albuminem korigované hladiny kalcia v séru na ≥ 2,9 mmol/lzoledronovou 30 až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg 0,001 pro 4 mg a 0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronovénebyly nalezeny statisticky významné rozdíly.

V klinických studiích bylo 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mgodpovědí byla u těchto pacientů přibližně 52 %. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny zoledronové
nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny zoledronové.

V klinických studiích, provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým
onemocněním zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg
Pediatrická populace

Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku
až 17 let
Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta I, III a IVpamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty v
rameni s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty v rameni s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla
12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně
týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve věku 1 až méně
než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové 0,35 mgzoledronové účelem vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou
nebo dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby
kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny od původního
stavu kostní denzity bederní páteře byly podobné, ale design studie nebyl dostatečné robustní k průkazu non-inferiority kyseliny
zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti.
Zlomeniny dlouhých kostí dolních končetin jako nežádoucí účinky byly hlášené u přibližně 24 %
zoledronovou oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených
pamidronátem, bez ohledu na typ choroby a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů
léčených kyselinou zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43 % Vyhodnocení rizika zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou
formou osteogenesis imperfecta jako součást průběhu onemocnění.

Nežádoucí účinky pozorované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých
pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti četností jsou uvedené v Tabulce 6.

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Tabulka 6: Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis
imperfecta
Poruchy nervového systému
ČastéSrdeční poruchy
ČastéRespirační, hrudní a mediastinální poruchy 
Gastrointestinální poruchy
Velmi častéČastéPoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
ČastéCelkové poruchy a reakce v místě aplikace 
Velmi častéČastéVyšetření
Velmi častéČasté 
㄀tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu kyseliny zoledronové
U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny
zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze,
hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím kyselinu zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace
při léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů
s pokročilou formou nádorového onemocnění postihujícího kosti 4.2