Voriconazole fresenius kabi

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, ATC kód:
J02AC
Mechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Primárním mechanismem účinku je inhibice mykotické
14-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok v biosyntéze
ergosterolu. Kumulace 14-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu v buněčných
membránách hub a může odpovídat za antimykotický účinek vorikonazolu. Vorikonazol vykazuje vyšší
specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 u hub než vůči různým enzymatickým systémům cytochromu
P-450 u savců.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
V 10 terapeutických studiích byl medián průměrných a maximálních plazmatických koncentrací u
jednotlivých subjektů ve všech studiích 2 425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1 193 až 4 380 ng/ml), resp.
742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2 027 až 6 302 ng/ml). Pozitivní souvislost mezi středními,
maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a účinností nebyla
v terapeutických studiích zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento vztah hodnocen.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti mezi
plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů a poruchami zraku.
Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe hodnoceny.

Klinická účinnost a bezpečnost
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností vůči
druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a
C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Vorikonazol dále
vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům včetně takových, jako je
Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným antimykotickým přípravkům
omezená.

Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus
včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, pro druhy Candida včetně C. albicans,
C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis a C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis, C. inconspicua a
C. guilliermondii, druhy Scedosporium včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.

Další léčené mykózy (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované případy infekcí druhy
Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium, Coccidioides immitis,
Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea
pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium včetně P. marneffei, Phialophora
richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a Trichosporon včetně T. beigelii.


In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium, Alternaria,
Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum; u většiny kmenů přitom docházelo k inhibici při
koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 μg/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita patogenním druhům Curvularia a Sporothrix, ale klinický význam není
znám.

Hraniční hodnoty
Před zahájením léčby je nutno získat vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření
(sérologická, histopatologická), aby bylo možno izolovat a identifikovat příčinné mikroorganismy. Léčbu lze
zahájit ještě před tím, než budou známy výsledky kultivací a dalších laboratorních vyšetření; jakmile jsou
však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii příslušným způsobem upravit.

Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis,
C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro všechny tyto druhy
obvykle nižší než 1 mg/l.

In vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida ale přesto není stejná. Konkrétně u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů citlivých na
flukonazol. Z tohoto důvodu má být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. Jestliže je testování
citlivosti na antimykotika dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány na základě hraničních hodnot
stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST).

Hraniční hodnoty EUCAST

Hraniční hodnota MIC (mg/l) Komentář k I
(citlivé, zvýšená
expozice)
≤ S (citlivé,
normální
expozice)
> R
(rezistentní)
ATU
mg/kg i.v. 2 x
denně
Druhy kandidyCandida albicans2 0,06 0,25 -
Candida dubliniensis2 0,06 0,25 -
Candida tropicalis2 0,125 0,125 -
Candida parapsilosis2 0,125 0,125 -
Candida glabrata nejsou stanoveny -
Candida krusei nejsou stanoveny -
Candida guiliermondii3 nejsou stanoveny -
Cryptococcus
neoformans
nejsou stanoveny -
jiné druhy Candida nejsou stanoveny
Druhy aspergillusA. fumigatus 1 1 A. nidulans 1 1 A. niger6 nejsou stanoveny -
A. terreus6 nejsou stanoveny -
jiné druhy8 nejsou stanoveny -
Je zavedena kategorie I, která ukazuje že zvýšená expozice získaná i.v. dávkováním je dostatečná
(potenciálně potvrzená TDM). Není k dispozici dostatek informací pro odpověď vorikonazolu na infeke
způsobené izoláty Candidy s vyššími hraničními hodnotami MIC.
Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty S/I jsou vzácné nebo dosud nebyly stanoveny.
Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů je nutno zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty
se odešlou do referenční laboratoře. Dokud neexistují důkazy o klinické odpovědi na potvrzené izoláty s

MIC nad aktuálním hraniční hodnotou rezistence, mají být hlášeny jako rezistentní. Klinická odpověď
76% byla dosažena u infekcí způsobených druhy uvedenými níže, kdy MIC byly nižší nebo rovny
epidemiologickým limitům. Populace divokého typu C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis a C.
tropicalis jsou proto považovány za citlivé.
ECOFF pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans.
Hraniční hodnoty, které nejsou spojeny s druhem, byly stanoveny na základě PK/PD dat a jsou
nezávislé na distribuci MIC konkrétních druhů Candid. Používají se pouze pro organismy, které nemají
specifické hraniční hodnoty.
U pacientů léčených pro plísňovou infekcí se doporučuje sledovat minimální koncentrace azolu.
ECOFF pro tyto druhy jsou obecně jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus.
Označeno jako R s následující poznámkou: „V některých klinických studii (formy neinvazivních
infekcí) lze použít vorikonazol za předpokladu, že je zajištěna dostatečná expozice“.
Hraniční hodnoty pro jiné druhy nebyly stanoveny.


Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek je v této části textu definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus - účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost vorikonazolu a míra přežití
ve srovnání s klasickým amfotericinem B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy byly prokázány
v otevřené, randomizované, multicentrické studii se 277 pacienty s poruchou imunity léčenými po dobu
12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 6 mg/kg každých 12 hodin
po dobu prvních 24 hodin a následnou udržovací dávkou 4 mg/kg každých 12 hodin po dobu minimálně
dnů. Pacient mohl být poté převeden na perorální formu v dávce 200 mg každých 12 hodin. Medián délky
léčby intravenózním vorikonazolem byl 10 dnů (rozmezí od 2 do 85 dnů). Medián délky léčby perorálním
vorikonazolem následující po intravenózní léčbě byl 76 dnů (rozmezí od 2 do 232 dnů).

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech příznaků a projevů spojených
s onemocněním, abnormálních výsledků výchozích radiografických / bronchoskopických vyšetření) byla
zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání se 31 % pacientů léčených komparátorem.
Míra přežití v délce 84 dnů pro vorikonazol byla statisticky významně vyšší než u komparátoru a
u vorikonazolu byl prokázán klinicky i statisticky významný přínos z hlediska času do úmrtí a času do
vysazení z důvodu toxicity.

Studie potvrdila výsledky dřívější prospektivní studie, kde byl zjištěn pozitivní výsledek u subjektů
s rizikovými faktory pro špatnou prognózu zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli, a hlavně infekce mozku
(za normálních okolností spojených s téměř 100% mortalitou).

Obě studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy
u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, karcinomem a
AIDS.

Kandidemie u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě
kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Do studie bylo zařazeno 370 pacientů bez
neutropenie (starších 12 let) s prokázanou kandidemií; 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. U 9 pacientů
ze skupiny léčené vorikonazolem a u 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně flukonazolem
byla mykologicky prokázána infekce hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli ze studie vyloučeni.
Medián délky léčby byl 15 dnů v obou léčebných ramenech. V primární analýze byla úspěšná odpověď,
kterou zaslepeným způsobem ve vztahu k hodnocenému léčivému přípravku hodnotila komise pro kontrolu
studijních dat, definována jako vyléčení / zlepšení všech klinických projevů a příznaků infekce spolu
s eradikací kandid z krve a infikovaných hlubokých tkání 12 týdnů od konce léčby. Pacienti, u kterých
nebylo 12 týdnů od konce léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. Analýza prokázala
úspěšnou odpověď u 41 % pacientů z obou léčebných ramen.


Sekundární analýza, která vycházela z hodnocení komise pro kontrolu studijních dat v posledním
hodnotitelném časovém okamžiku (na konci léčby nebo 2, 6 nebo 12 týdnů od konce léčby), prokázala
úspěšnou odpověď u 65 % pacientů ze skupiny s vorikonazolem a u 71 % pacientů ze skupiny
s amfotericinem B a následně flukonazolem. Následující tabulka uvádí hodnocení míry úspěšnosti provedené
zkoušejícími lékaři v jednotlivých časových okamžicích.

Časový okamžik Vorikonazol
(n=248)
Amfotericin B
→ flukonazol
(N=122)
Na konci léčby 178 (72%) 88 (72%)
týdny od konce léčby 125 (50%) 62 (51%)
týdnů od konce léčby 104 (42%) 55 (45%)
12 týdnů od konce léčby 104 (42%) 51 (42%)

Těžké refrakterní infekce způsobené kandidami
Studie zahrnovala 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi způsobenými kandidami
(včetně kandidemie, diseminované kandidózy a dalších druhů invazivní kandidózy) po neúčinné předchozí
antimykotické léčbě zvláště flukonazolem. Úspěšná odpověď byla zjištěna u 24 pacientů (u 15 pacientů
úplná, u 9 pacientů částečná odpověď). U druhů rezistentních na flukonazol jiných než C. albicans byla
zjištěna úspěšná odpověď u 3/3 infekcí C. krusei (úplná odpověď) a u 6/8 infekcí C. glabrata (5 úplných
odpovědí, 1 částečná odpověď). Data o klinické účinnosti byla podepřena daty o omezené citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium
U vorikonazolu byla prokázána účinnost vůči následujícím vzácným mykotickým patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na léčbu vorikonazolem byla zjištěna u 16 (6 úplných,
10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum a u 2 (obě částečné
odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí způsobenou S. prolificans. Úspěšná odpověď byla dále zjištěna u 1 ze
pacientů s infekcemi způsobenými více než jedním mikroorganismem včetně druhů Scedosporium.

Druhy Fusarium: 7 (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem.
z těchto 7 pacientů měli oční infekci, 1 měl infekci vedlejších nosních dutin a 3 měli diseminovanou
infekci. Další 4 pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek léčby byl
úspěšný u 2 z nich.

Většina pacientů léčených vorikonazolem kvůli výše uvedeným vzácným infekcím předchozí
antimykotickou léčbu nesnášela nebo byla vůči ní refrakterní.

Primární profylaxe invazivních mykóz - účinnost u příjemců HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné invazivní mykózy
Vorikonazol byl srovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací, multicentrické
studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné
invazivní mykózy. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém užívání hodnoceného
léčivého přípravku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané nebo
pravděpodobné invazivní mykózy po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat (MITT) populace
zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT; 45 % pacientů mělo AML.
58 % všech pacientů absolvovalo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným léčivým
přípravkem byla zahájena ihned po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 pacientů užívalo
itrakonazol. Medián délky profylaxe hodnoceným léčivým přípravkem u populace MITT byl 96 dní u
vorikonazolu a 68 dní u itrakonazolu.

Následující tabulka uvádí míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:

Cíle studie Vorikonazol
n=Itrakonazol
n=Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti (CI)
Hodnota p

Úspěch ke dni 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %; 25,%)**
0,0002**
Úspěch ke dni 100* 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %; 24,%)**
0,0006**
Nejméně 100 dnů profylaxe
hodnoceným lékem
120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %; 23,5 %) 0,Přežití do dne 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %; 7,4 %) 0,Vznik prokázané nebo
pravděpodobné invazivní
mykózy do dne 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %; 1,6 %) 0,Vznik prokázané nebo
pravděpodobné invazivní
mykózy do dne 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %; 1,3 %) 0,Vznik prokázané nebo
pravděpodobné invazivní
mykózy během léčebného
období
3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %; 0,2 %) 0,* Primární cíl studie
** Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a hodnoty p získané po úpravě o randomizaci

Následující tabulka uvádí míru vzniku průlomových invazivních mykóz do dne 180 a primární cíl studie,
tj. úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:

AML

Cíle studie Vorikonazol
(n=98)
Itrakonazol
(n=109)
Rozdíl v procentuálních podílech a
95% interval spolehlivosti (CI)
Průlomová invazivní mykóza
ke dni 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %; 2,4 %)**
Úspěch ke dni 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %; 27,7 %)***
* Primární cíl studie
** Noninferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %
*** Rozdíl v procentuálních podílech, 95 % CI získaný po úpravě o randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy

Cíle studie Vorikonazol
(n=125)
Itrakonazol
(n=143)
Rozdíl v procentuálních podílech a
95% interval spolehlivosti (CI)
Průlomová invazivní mykóza
ke dni 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5% (-3,7 %; 2,7 %)**
Úspěch ke dni 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1% (8,5 %; 31,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %
*** Rozdíl v procentuálních podílech, 95 % CI získaný po úpravě o randomizaci

Sekundární profylaxe invazivních mykóz - účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou či
pravděpodobnou invazivní mykózou
Vorikonazol byl hodnocen jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii
dospělých příjemců alogenního HSCTs předchozí prokázanou či pravděpodobnou invazivní mykózou.
Primárním cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné invazivní mykózy
během prvního roku po HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí invazivní mykózou,
z nichž 31 mělo aspergilózu, 5 kandidózu a 4 jiný druh invazivní mykózy. Medián délky profylaxe
hodnoceným léčivým přípravkem u populace MITT byl 95,5 dní.

Během prvního roku po HSCT došlo ke vzniku prokázané či pravděpodobné invazivní mykózy u 7,5 %
(3/40) pacientů: 1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o relaps
předchozí invazivní mykózy) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 byla 80,0 % (32/40) a míra
přežití po 1 roce byla 70,0 % (28/40).

Délka léčby

U 705 pacientů trvala léčba vorikonazolem déle než 12 týdnů a 164 pacientů používalo vorikonazol déle než
měsíců.

Pediatrická populace
Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo
vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala 31 pacientů s
možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA prokázanou nebo
pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala 22 pacientů s invazivní
kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) vyžadující buď primární, nebo
záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti. U pacientů s IA činila celková míra
globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra 26 globální odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let
činila 40 % (2/5) a u dětí ve věku od 12 do < 18 let 77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální
odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10).
Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 %
(5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let.

Klinické studie hodnotící QTc interval
Ke zhodnocení účinku na QTc interval u zdravých dobrovolníků byla provedena placebem kontrolovaná,
randomizovaná, zkřížená studie jednorázového podání tří perorálních dávek vorikonazolu a ketokonazolu.
Průměrné maximální prodloužení QTc po úpravě o placebo po dávce 800, 1 200 a 1 600 mg vorikonazolu
bylo 5,1; 4,8 a 8,2 ms a po dávce 800 mg ketokonazolu 7 ms. U žádného subjektu v žádné skupině nedošlo
k prodloužení QTc o ≥ 60 ms oproti výchozí hodnotě. U žádného účastníka nepřekročil interval potenciálně
klinicky významnou hranici 500 ms.