Verimmus

Everolimus je substrátem CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto mohou
být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3A4 a/nebo PgP.
In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže
v tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu
Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi
snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu
Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi
zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka podle
interakce
Interakce – změna AUC/Cmax
everolimu
Poměr geometrických středních
hodnot (pozorované rozmezí)
Doporučení týkající se současného
podávání
Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol 15,3násobné ↑ AUC
(rozmezí 11,2-22,5)
4,1násobné ↑ Cmax
(rozmezí 2,6-7,0)
Souběžná léčba přípravkem
Verimmus a silnými inhibitory se
nedoporučuje.
Itrakonazol,
posakonazol,
voriconazole
Nebylo studováno. Předpokládá se
velké zvýšení koncentrací
everolimu.
Telithromycin,
klarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Stránka 8 z
Erythromycin 4,4násobné ↑ AUC
(rozmezí 2,0-12,6)
2,0násobné ↑ Cmax
(rozmezí 0,9-3,5)
Pokud se současnému podávání
středně silných inhibitorů CYP3Anebo PgP vyhnout nelze, je třeba dbát
opatrnosti. Pokud je u pacientů
potřebné současné podávání středně
silných inhibitorů CYP3A4 nebo PgP,
má se zvážit snížení dávky na 5 mg
denně nebo 2,5 mg denně. Klinické
údaje spojené s touto úpravou dávky
však nejsou k dispozici. Doporučené
úpravy dávky nemusí být optimální
pro všechny jedince z důvodu
variability pacientů, a proto se
doporučuje bedlivé sledování
nežádoucích účinků (viz body 4.2 a
4.4). Při ukončení podávání středně
silného inhibitoru zvažte před
návratem dávky přípravku Verimmus
na dávku používanou před zahájením
souběžné léčby vymývací periodu po
dobu nejméně 2 až 3 dnů (průměrná
doba eliminace pro většinu běžně
užívaných středně silných inhibitorů).
Imatinib 3,7násobné ↑ AUC
2,2násobné ↑ Cmax
Verapamil 3,5násobné ↑ AUC
(rozmezí 2,2-6,3)
2,3násobné ↑ Cmax
(rozmezí 1,3-3,8)
Cyklosporin perorální 2,7násobné ↑ AUC
(rozmezí 1,5-4,7)
1,8násobné ↑ Cmax
(rozmezí 1,3-2,6)
Kanabidiol (inhibitor PgP) 2,5násobné ↑ AUC
2,5násobné ↑ Cmax
Flukonazol Nebylo studováno. Předpokládá se
zvýšená expozice. Diltiazem
Dronedaron Nebylo studováno. Předpokládá se
zvýšená expozice.
Amprenavir,
fosamprenavir
Nebylo studováno. Předpokládá se
zvýšená expozice.
Grapefruitová šťáva nebo
jiné potraviny ovlivňující
CYP3A4/PgP
Nebylo studováno. Předpokládá se
zvýšená expozice (účinek je
výrazně proměnný).
Kombinaci je nutno se vyhnout.
Silné a středně silné induktory CYP3ARifampicin 63% ↓AUC
(rozmezí 0-80 %)
58% ↓Cmax
(rozmezí 10-70 %)
Vyhněte se souběžné léčbě silnými
induktory CYP3A4. Pokud je u
pacientů souběžné podávání silných
induktorů CYP3A4 potřebné, má se
zvážit zvýšení dávky přípravku
Verimmus z 10 mg denně až na 20 mg
denně postupným zvyšováním dávky
po 5 mg nebo méně čtvrtý a osmý den
od počátku podávání induktoru. Tato
dávka přípravku Verimmus je
predikována k vyrovnání AUC na
rozmezí pozorované bez induktorů.
Klinické údaje spojené s touto
úpravou dávkování však nejsou
k dispozici. Pokud je léčba
induktorem přerušena, zvažte před
návratem dávky přípravku Verimmus
na dávku používanou před zahájením
souběžné léčby vymývací periodu po
dobu nejméně 3 až 5 dnů (dostatečná
doba pro výraznou enzymovou
deindukci).
Dexamethason Nebylo studováno. Předpokládá se
snížená expozice.
Karbamazepin,
fenobarbital, fenytoin
Nebylo studováno. Předpokládá se
snížená expozice.
Efavirenz, nevirapin Nebylo studováno. Předpokládá se
snížená expozice.
Stránka 9 z
Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)
Nebylo studováno. Předpokládá se
velké snížení expozice.
Během léčby everolimem se nemají
používat přípravky obsahující třezalku
tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna

Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním
podání denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nelze však vyloučit inhibici
CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném
podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s everolimem došlo
ke 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUC(0-inf) midazolamu. Tento účinek je
pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může ovlivnit
biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Klinicky významný vliv
na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 nicméně nelze očekávat (viz bod 4.4).

Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickou střední
hodnotou poměru (everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u
pacientů s pokročilými neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.

Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo Cmin exemestanu o 45 % a C2h exemestanu o
64 %. Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech
léčby vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu
užívajících kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených
s exemestanem. Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost
léčby.

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající inhibitory ACE (např. ramipril) mohou mít zvýšené riziko angioedému
(viz bod 4.4).

Očkování
Může být ovlivněna imunitní odpověď na očkování, a proto může být očkování během léčby
přípravkem Verimmus méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Verimmus se nemají k očkování
používat živé vakcíny (viz bod 4.4). Příklady živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce,
vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, vakcína BCG
(Bacil Calmette-Guérin), vakcína proti žluté zimnici, neštovicím a vakcíny proti tyfu TY21a.

Radioterapie
U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě (viz body 4.4 a
4.8).