Verimmus

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory mTOR (Mammalian target of rapamycin) kinázy
ATC kód: L01EG02

Mechanismus účinku
Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová
serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na
intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-(mTORC1). Inhibice signální kaskády mTORC1 interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí
aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického
elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy.
S6K1 se považuje za aktivační funkční doménu 1 estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci
receptoru, která je nezávislá na ligandu. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního
růstového faktoru (VEGF), který potencuje nádorové angiogenní procesy. Everolimus je účinný
inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk cévního
hladkého svalstva. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro a
in vivo.

Klinická účinnost a bezpečnost
Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 (studie
CRAD001Y2301) porovnávající everolimus a exemestan oproti placebu a exemestanu u
postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou
estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.
Randomizace byla stratifikována podle dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a
podle výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita k předchozí hormonální léčbě byla definována (1)
dokumentovaným klinickým prospěchem (úplná odpověď [CR], částečná odpověď [PR], stabilizace
onemocnění ≥24 týdnů) po podání nejméně jedné předchozí hormonální léčby pokročilého
onemocnění nebo (2) minimálně 24 měsíců adjuvantní hormonální terapie před recidivou onemocnění.

Stránka 14 z
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované
pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě vyhodnocení
zkoušejícím (lokální radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy přežití bez progrese byly založené na
nezávislém centrálním radiologickém hodnocení.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi, míru
klinického prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života (QoL) a dobu do zhoršení ECOG PS
(Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu (10 mg
denně) s exemestanem (25 mg denně), (n=485) nebo placeba s exemestanem (25 mg denně), (n=239).
V době finální analýzy celkového přežití (OS) byl medián trvání léčby everolimem 24,0 týdne
(rozmezí 1,0-199,1 týdne). Medián trvání léčby exemestanem byl delší ve skupině užívající
everolimus s exemestanem - 29,5 týdne (1,0-199,1) v porovnání s 14,1 týdne (1,0-156,0) ve skupině
užívající placebo + exemestan.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr byly získány na základě finální analýzy PFS (viz
tabulka 4 a obrázek 1). V době progrese onemocnění pacientky v rameni s placebem a exemestanem
nemohly přecházet do ramene s everolimem.

Tabulka 4 BOLERO-2 výsledky účinnosti

Hodnocené parametry Everolimusa n=485 Placeboa n=239 Poměr rizik Hodnota p
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení
vyšetřujícím
7,(6,9 až 8,5)
3,(2,8 až 4,1)
0,(0,38 až 0,54) < 0,Nezávislé radiologické
hodnocení
11.(9,7 až 15,0)
4.(2,9 až 5,6)
0.(0,31 až 0,48) < 0,Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkového přežití 31,0 (28,0 až 34,6) 26,6 (22,6 až 33,1) 0,89 (0,73 až 1,10) 0,Nejlepší celková odpověď (%) (95% CI)
Výskyt objektivní odpovědib 12,6% (9,8 až 15,9) 1,7% (0,5 až 4,2) n/ad < 0,0001e

Výskyt klinického prospěchuc 51,3 % (46.8 až 55.9) 26,4 % (20.9 až 32.4) n/ad < 0,0001e
a Plus exemestan
b Výskyt objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou dopovědí
c Výskyt klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo stabilizací
onemocnění ≥24 týdny
d Není relevantní
e Hodnota p je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované verze
permutačního testu dle Cochran-Armitage.


Stránka 15 z

Obrázek 1 BOLERO-2 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)

Vliv léčby na odhadované přežití bez progrese onemocnění byl též podpořen výsledky plánované
analýzy podskupin při hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem
byly pozorovány u všech hodnocených podskupin (věk, senzitivita k předchozí hormonální léčbě,
počet postižených orgánů, stav pouze kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních
metastáz a napříč hlavními demografickými a prognostickými skupinami) a s odhadovaným poměrem
rizik (HR, hazard ratio) oproti placebu a exemestanu v rozmezí 0,25 až 0,60.

Při porovnání obou léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení (≥5 %) v globálních a
funkčních doménách při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly.

BOLERO-6 (Studie CRAD001Y2201), tříramenná, randomizovaná, otevřená studie fáze II,
porovnávající everolimus v kombinaci s exemestanem oproti everolimu v monoterapii a oproti
kapecitabinu v léčbě postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním lokálně pokročilým,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou
nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.

Primárním cílem studie bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus + exemestan
oproti everolimu v monoterapii. Klíčovým sekundárním cílem bylo odhadnout HR pro přežití bez
progrese pro everolimus + exemestan oproti kapecitabinu.

Další sekundární cíle zahrnovaly vyhodnocení celkového přežití, výskyt objektivní odpovědi, výskyt
klinické odpovědi, bezpečnost, dobu do zhoršení ECOG, dobu do zhoršení kvality života a
spokojenost s léčbou (dle dotazníku TSQM). Nebylo plánováno žádné formální statistické porovnání.
Stránka 16 z

Celkem 309 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1:1 do tří ramen: kombinace everolimus
(10 mg denně) + exemestan (25 mg denně), (n=104), everolimus v monoterapii (10 mg denně),
(n=103) nebo kapecitabin (dávka 1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů následovaná týdnem bez
léčby, třítýdenní cyklus) (n=102). V době ukončení sběru dat byl medián trvání léčby 27,5 týdne
(rozsah 2,0-165,7) v rameni everolimus + exemestan, 20 týdnů (1,3-145,0) v rameni s everolimem a
26,7 týdne (1,4-177,1) v rameni s kapecitabinem.

Výsledek finální analýzy doby přežití bez progrese se 154 PFS událostmi, stanovenými na základě
vyhodnocení zkoušejícího, ukázal odhadovaný HR 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) ve prospěch ramene
obsahujícího everolimus + exemestan v porovnání s ramenem obsahujícím samotný everolimus.
Medián PFS byl 8,4 měsíce (90% CI: 6,6; 9,7) v rameni everolimus + exemestan a 6,8 měsíce (90%
CI: 5,5; 7,2) v rameni s everolimem v monoterapii.

Obrázek 2 BOLERO-6 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)


U sekundárního klíčového cílového parametru PFS byl odhadovaný HR 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66) ve
prospěch ramene s kapecitabinem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan, stanovený na
základě celkového množství 148 PFS událostí.

Výsledky sekundárního cílového parametru celkového přežití nebyly v souladu s výsledky primárního
cílového parametru PFS, kde byl pozorován trend, který upřednostňoval rameno se samotným
everolimem. Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s everolimem oproti rameni
s kombinací everolimus + exemestan byl 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70). Odhadovaný HR pro porovnání
celkového přežití v rameni s kombinací everolimus + exemestan oproti rameni s kapecitabinem byl
1,33 (90% CI: 0,99; 1,79).

Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 (studie
CRAD001C2324) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu
s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem
prokázala statisticky významný klinický prospěch everolimu oproti placebu 2,4násobným
Stránka 17 z
prodloužením mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,04 měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; 95%
CI: 0,27, 0,45; p<0,0001), (viz tabulka 5 a obrázek 3).

Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pankreatickými
neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích 12 měsíců. Léčba
somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST
kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru
mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím lékařem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny
s placebem, mohli potom užívat everolimus v otevřené fázi studie.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, výskyt objektivní odpovědi, trvání odpovědi a
celkové přežití.

Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den
(n=207) nebo placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let,
55 % mužů, 78,5 % bílé rasy). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem
do studie systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdne (rozmezí 1,129,9 týdne) pro pacienty užívající everolimus a 16,1 týdne (rozmezí 0,4-147,0 týdne) pro pacienty
užívající placebo.

Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %) původně
randomizovaných do placebové větve převedeno na otevřené užívání everolimu. Medián trvání léčby
po odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu,
kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných
k placebu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu.

Tabulka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti
Populace Everolimus n=207 Placebo n=203 Poměr rizik (95% CI) Hodnota p
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení
zkoušejícím
11,(8,41; 13,86)
4,(3,06; 5,39)
0,(0,27; 0,45)
<0,Nezávislé radiologické
hodnocení
13,(11,17; 18,79)
5,(5,39; 8,31)
0,(0,28; 0,51)
<0,Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkového přežití 44.(35,61; 51,75)
37,(29,14; 45,77)
0,(0,73; 1,20)
0,
Stránka 18 z

Obrázek 3 RADIANT-3 – Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese onemocnění
(radiologické vyšetření zkoušejícím)



Pokročilé gastrointestinální nebo plicní neuroendokrinní tumory
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-4 (studie
CRAD001T2302) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu
s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilými dobře diferencovanými (stupeň 1 nebo stupeň 2)
nefunkčními neuroendokrinními tumory gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a
bez příznaků karcinoidního syndromu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS) dokumentované pomocí
RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého
radiologického posouzení. Podpůrná PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím.
Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt objektivní odpovědi, výskyt
kontroly nemoci, bezpečnost a změnu kvality života (FACT-G) a dobu do zhoršení WHO
výkonnostního stavu (WHO PS).

Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu (10 mg/den), (n=205)
nebo placeba (n=97). Demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly celkově
vyvážené (medián věku 63 let [rozmezí 22 až 86], 76 % bělochů, předchozí léčba somatostatinovými
analogy [SSA] v anamnéze). Medián trvání léčby v zaslepené části studie byl 40,4 týdne pro pacienty
užívající everolimus a 19,6 týdne pro pacienty užívající placebo. Po primární PFS analýze přešlo
pacientů v otevřené fázi studie z ramene s placebem na everolimus.
Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie PFS (nezávislé radiologické hodnocení) byly
získány z konečné analýzy PFS (viz tabulka 6 a obrázek 4). Výsledky účinnosti pro PFS (radiologické
hodnocení zkoušejícím) byly získány z konečné analýzy OS (viz tabulka 6).
Stránka 19 z

Tabulka 6 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace Everolimus n=205 Placebo n=97 Poměr rizik (95% CI) Hodnota pa
Medián přežití bez progrese (měsíce) (95% CI)
Nezávislé radiologické
hodnocení
11,(9,2-13,3)
3,(3,6-7,4)
0,(0,35-0,67) <0,Radiologické hodnocení
zkoušejícím
14,(11,24-17,97)
5,(3,71-7,39)
0,(0,29-0,55) <0,a Jednostranná hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu

Obrázek 4 RADIANT-4 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislé
radiologické hodnocení)



V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou
podskupiny pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu (ileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56-2,65];
non-ileum: HR=0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24-0,79]), (viz obrázek 5).

Obrázek 5 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění dle předem specifikované
podskupiny pacientů (nezávislé radiologické hodnocení)

Stránka 20 z

*Non-ileum: žaludek, tlusté střevo, rektum, apendix, cékum, duodenum, jejunum, karcinom neznámého
primárního původu a další tumory gastrointestinálního původu
ULN: Horní hranice normálu
CgA: Chromogranin A
NSE: Neuron-specifická enoláza
Poměr rizik (95% CI) dle stratifikovaného Coxova modelu

Konečná analýza celkového přežití (OS) neukázala statisticky významný rozdíl mezi těmi pacienty,
kteří dostávali everolimus nebo placebo během zaslepeného léčebného období studie (HR=0,90 [95%
CI: 0,66 až 1,22]).

Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS
(HR=1,02; [95% CI: 0,65; 1,61]) a čase do definitivního zhoršení kvality života (celkového skóre
FACT-G HR=0,74; [95% CI: 0,50; 1,10]).

Pokročilý renální karcinom
Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III
RECORD-1 (studie CRAD001C2240) porovnávající everolimus v dávce 10 mg/den a placebo, v obou
případech v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním
karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI (inhibitory
tyrosinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru), (sunitinib, sorafenib nebo
sunitinib a sorafenib). Byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem-α. Pacienti
byli rozčleněni podle prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (do
skupin s příznivým oproti střednímu oproti vysokému riziku) a podle předchozí protinádorové terapie
(1 oproti 2 předchozí VEGFR-TKI).

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí
RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím
zaslepené, nezávislé centrální hodnotící komise. Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost,
výskyt objektivní odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu
Stránka 21 z
života. Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím: ti, kteří
byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus v dávce 10 mg/den
v otevřené fázi studie. Nezávislá komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee)
doporučila ukončit tuto studii v době druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního
cílového parametru.

Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu (n=277) nebo placeba
(n=139). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let; rozmezí 27-85],
78 % mužů, 88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1-74 %, 2-26 %]). Medián trvání
léčby v zaslepené studii byl 141 dnů (rozmezí 19-451 dnů) pro pacienty užívající everolimus a 60 dnů
(rozmezí 21-295 dnů) pro pacienty užívající placebo.

Everolimus oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cílového parametru,
přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí
(viz tabulka 7 a obrázek 6).

Tabulka 7 RECORD-1 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace n Everolimus n=277 Placebo n=139 Poměr rizik (95%CI) Hodnota p
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Primární analýza
Všichni (zaslepená, nezávislá
centrální hodnotící komise) 4,(4,0-5,5)
1,(1,8-1,9)
0,(0,25-0,43) <0,0001a
Podpůrná/citlivostní analýza
Všichni (lokální hodnocení
zkoušejícím) 5,(4,6-5,8)
1,(1,8-2,2)
0,(0,25-0,41) <0,0001a
MSKCC prognostické skóre (zaslepená nezávislá centrální hodnotící komise)
Příznivé riziko 120 5,8 (4,0-7,4) 1,9 (1,9-2,8) 0,31 (0,19-0,50) <0,Střední riziko 235 4,5 (3,8-5,5) 1,8 (1,8-1,9) 0,32 (0,22-0,44) <0,Vysoké riziko 61 3,6 (1,9-4,6) 1,8 (1,8-3,6) 0,44 (0,22-0,85) 0,a Rozvrstvený log-rank test

Stránka 22 z
Obrázek 6 RECORD-1 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislá
centrální kontrola)


Šestiměsíční výskyt přežití bez progrese onemocnění byl 36 % pro léčbu everolimem a 9 % pro
placebo.

Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali everolimus,
zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez
progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 %
léčených ve skupině s everolimem).

V souvislosti s léčbou, nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik
0,87; interval spolehlivosti: 0,65-1,17; p=0,177). Přechod na podávání everolimu v otevřené fázi
studie po progresi onemocnění u pacientů zařazených do skupiny s placebem znemožnil odhalení
jakýchkoli s léčbou souvisejících rozdílů v celkovém přežití.

Ostatní studie
Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených everolimem (viz body 4.a 4.8). V poregistrační jednoramenné studii u postmenopauzálních žen s pokročilým nádorem prsu
(n=92) byla k redukci výskytu a závažnosti stomatitidy pacientkám v době zahájení léčby everolimem
(10 mg denně) a exemestanem (25 mg denně) podávána topická léčba orálním roztokem
dexamethasonu 0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst (4krát denně během prvních 8 týdnů
léčby). Incidence stomatitidy stupně ≥2 po 8 týdnech byla 2,4 % (n=2/85 hodnotitelných pacientek),
což bylo méně, než bývalo hlášeno dříve. Incidence stomatitidy stupně 1 byla 18,8 % (n=16/85) a
nebyl hlášen žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní profil v této studii byl
shodný s profilem everolimu známým v onkologických a TSC (komplex tuberózní sklerózy)
indikacích, s výjimkou mírně zvýšené četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 % (2/92)
pacientek.
Stránka 23 z

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím everolimus u všech podskupin pediatrické populace
s pankreatickým neuroendokrinním tumorem a s renálním karcinomem (informace o použití u dětí viz
bod 4.2).