Trizivir

Farmakoterapeutická skupina

Antivirotika pro celkové podání, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace. ATC kód: J05AR
Mechanismus účinku

Abakavir, lamivudin i zidovudin jsou nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy silně účinnými selektivními inhibitory HIV-1 a HIV-2. Všechna tato tři léčiva jsou postupně
metabolizována intracelulárními kinázami na odpovídající 5 ́-trifosfát karbovir-TP inhibitory HIV-reverzní transkriptázy v inkorporaci jejich monofosfátové formy do řetězce virové DNA, což vede k ukončení tohoto řetězce.
Trifosfátové formy abakaviru, lamivudinu a zidovudinu vykazují významně nižší afinitu
k DNA-polymerázám hostitelských buněk.

In vitro nebyl pozorován antagonistický účinek lamivudinu a jiných antiretrovirotik abakavir, didanosin a nevirapinantiretrovirotik kultuře nebyl antagonizován kombinací s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy didanosinem, emtricitabinem, stavudinem nebo tenofovirem, s nenukleosidovým inhibitorem reverzní
transkriptázy
Rezistence in vitro

Při rezistenci HIV-1 k lamivudinu dochází ke změně aminokyseliny M184I, nebo mnohem častěji
M184V, v blízkosti aktivního místa virové RT.

In vitro byly vyselektovány izoláty HIV-1 rezistentní vůči abakaviru, jež se vyznačují specifickými
genotypovými změnami v oblasti kodonů RT rezistence vůči abakaviru se in vitro vyvíjí relativně pomalu, neboť ke klinicky relevantnímu vzestupu
EC50 ve srovnání s divokým typem viru dojde pouze v důsledku mnohonásobných mutací.

Rezistence in vivo
M184V nebo M184I varianty vznikají u pacientů infikovaných HIV-1 léčených antiretrovirotiky
v režimu obsahujícím lamivudin. U většiny pacientů s virologickým selháním při režimu obsahujícím
abakavir v pivotní klinické studii s přípravkem Combivir buď ke změnám původních hodnot v souvislosti s NRTI nedošlo M184V nebo M184I analogů
Léčba

Abakavir + Combivir
Počet jednotlivců Počet virologických selhání 㐳 
Počet genotypů dostávajících léčbu 㐰
㄰　 ┩ 
K65R 　 
L74V 　 
Y115F 　 
M184V/I ㌴
㠵 ┩ 
TAMs1 ㄮ počet pacientů s ≥ ㄀ 吀䅍 
TAM mohou být selektovány, když jsou thymidinové analogy spojovány s abakavirem. V jedné
metaanalýze šesti klinických studií se TAM neobjevily v režimu obsahujícím abakavir bez zidovudinu
Kromě toho, selekce L74V a K65R byla snížena, když byl současně podáván ZDV 13/127, 10 %; se ZDV: 1/86, 1 %; L74V. bez ZDV: 51/127, 40 %; se ZDV: 2/86, 2 %
Rezistence in vivo
M184V nebo M184I varianty se vyskytují u pacientů infikovaných HIV-1 léčených antiretrovirotiky
v režimu obsahujícím lamivudin a tyto varianty vedou k vysokému stupni rezistence na lamivudin. Na
základě údajů získaných ze studií in vitro lze předpokládat, že další podávání lamivudinu v rámci
antiretrovirového režimu přesto, že došlo ke vzniku M184V, by mohlo vést k reziduální
antiretrovirové aktivitě těchto nálezů nebyl stanoven. Dostupná klinická data jsou opravdu velmi omezená a na jejich základě
nelze učinit žádné spolehlivé závěry. V každém případě by měla být dána přednost zahájení léčby
NRTI s plnou citlivostí před udržovací léčbou lamivudinem. Proto by pokračování v léčbě
lamivudinem navzdory vzniku mutace M184V mělo být zvažováno pouze v případě, kdy není
dostupný žádný jiný účinný NRTI přípravek. Podobně, přítomnost TAM vede k rezistenci k ZDV.

Klinicky signifikantní snížení citlivosti na abakavir bylo prokázáno u klinických izolátů od pacientů
s nekontrolovanou virovou replikací, kteří byli předtím léčeni jinými nukleosidovými inhibitory a jsou
na ně rezistentní. Metaanalýza pěti klinických studií, kde ABC byl přidán pro intenzivnější léčbu
u 166 jednotlivců, 123 výchozí plazmatické hladiny HIV-1 RNA [vRNA], počet buněk CD4+, počet a trvání dřívějších
antiretrovirových terapiísouvisel se snížením odpovědi ve 4. týdnu 24. týdne v kombinaci s A62V, V75I, F77L a F116Y, zapříčiňují vysoký stupeň rezistence vůči abakaviru.

Výchozí mutace reverzní
transkriptázy
4. týden
n medián změn vRNA
Procenta s < 400 kopiemi/ml
vRNA
Žádné samotné M184V 㜵 kterákoliv mutace NRTI 㠲 kterékoliv dvě mutace
související s NRTI
kterékoliv tři mutace
související s NRTI
19 kterékoliv čtyři nebo více
mutací souvisejících s NRTI
 
䘀
Podmínkou fenotypové rezistence vůči abakaviru je výskyt M184V spolu s alespoň jednou mutací
selektovanou abakavirem nebo M184V s mnohočetnými TAM. Fenotypová zkřížená rezistence vůči
jiným NRTI pouze s mutací M184V nebo pouze s mutací M184I je omezená. Zidovudin, didanosin,
stavudin a tenofovir si zachovávají své antiretrovirové účinky proti takovým variantám HIV-1.
Přítomnost M184V s K65R vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem, tenofovirem, didanosinem
a lamivudinem, a M184V s L74V vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem, didanosinem
a lamivudinem. Přítomnost M184V s Y115F vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem
a lamivudinem. Aby bylo podávání abakaviru účelné, je vhodné se při jeho podávání řídit
v současnosti doporučenými algoritmy rezistence.

Zkřížená rezistence mezi abakavirem, lamivudinem nebo zidovudinem a antiretrovirotiky jiných tříd,
jako např. PI nebo NNRTI je nepravděpodobná.

Klinická účinnost a bezpečnost

Jedna randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná klinická studie porovnávala kombinaci
abakaviru, lamivudinu a zidovudinu s kombinací indinaviru, lamivudinu a zidovudinu v terapii
pacientů předtím neléčených antiretrovirotiky. Z důvodu vysokého podílu pacientů předčasně
ukončivších účast ve studii pacientůTřebaže mezi režimy obsahujícími abakavir a indinavir byl pozorován podobný protivirový efekt,
pokud jde o podíl pacientů s nedetekovatelnou virovou zátěží [≤ 400 kopií/ml; při analýze „intention
to treat“ kombinací obsahující abakavir oproti 49 % pacientů přidělených k léčbě kombinací obsahující
indinavir; při analýze „as treated“ léčených kombinací obsahující abakavir oproti 94 % pacientů léčených kombinací obsahující
indinavir], výsledky favorizovaly kombinaci s indinavirem, obzvláště v subpopulaci pacientů
s vysokou virovou zátěží přidělených k léčbě kombinací obsahující abakavir oproti 55 % pacientů přidělených k léčbě
kombinací obsahující indinavir; při analýze AT 84 % pacientů léčených kombinací obsahující
abakavir oproti 93 % pacientů léčených kombinací obsahující indinavir
ACTG5095 byla randomizovaná u 1 147 HIV infikovaných dospělých pacientů, kteří neměli zkušenost s předchozí antivirovou léčbou,
srovnávající 3 režimy: zidovudin ZDV/3TC/EFV proti ZDV/3TC/ABC. Po střední době sledování trvající 32 týdnů trojkombinační
léčba třemi nukleosidy ZDV/3TC/ABC prokázala, že je virologicky slabší než zbývající 2 režimy bez
ohledu na úvodní hodnoty virologické nálože ZDV/3TC/ABC, 16 % jedinců ve skupině ZDV/3TC/EFV a 13 % ve skupině se 4 přípravky, u nichž
byla léčba klasifikována jako virologické selhání jednotlivců s HIV RNA < 50 kopií/ml 63 % u ZDV/3TC/ABC, 80 % u ZDV/3TC/EFV a 86 %
u ZDV/3TC/ABC/EFV. Výbor monitorující bezpečnost studie ukončil léčbu ZDV/3TC/ABC v tomto
období pro vyšší poměr pacientů s virologickým selháním. Zbývající skupiny pokračovaly jako
zaslepené. Po 144týdenní střední době sledování byla léčba u 25 % jednotlivců ve skupině léčené
ZDV/3TC/ABC/EFV a u 26 % ve skupině léčené ZDV/3TC/EFV považována za virologické selhání.
Mezi oběma skupinami nebyl statisticky významný rozdíl v délce období k prvnímu virologickému
selhání zlepšení účinnosti.

ZDV/3TC/䅂䌀 ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFV 
 
⠀> ㌲ týdnů ᄂ㐀 týdnů Virologický úspěch
⠀㐸 týdnů HIV RNA
<  㘳 ─ 㠰 ─ 㠶 ─ 
 
唀 pacientů předtím neléčených antiretrovirotiky byl v malé probíhající otevřené pilotní studii podíl
pacientů s nedetekovatelnou virovou zátěží abakaviru, lamivudinu, zidovudinu a efavirenzu přibližně 90 %, přičemž 80 % mělo < 50 kopií/ml.

V současnosti nejsou k dispozici údaje o použití přípravku Trizivir u pacientů po intenzivní předchozí
antiretrovirové terapii, u pacientů po selhání jiné terapie ani u pacientů s pokročilou nemocí

Stupeň přínosu této nukleosidové kombinace u pacientů po intenzivní předchozí antiretrovirové terapii
bude záviset na povaze a trvání předchozí terapie, která mohla vyselektovat varianty HIV-1 se
zkříženou rezistencí vůči abakaviru, lamivudinu nebo zidovudinu.

Dosud nejsou dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Trizivir při jeho současné aplikaci
s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy nebo s inhibitory proteázy.