Tenofovir disoproxil teva

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF07
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir-disoproxil-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir-disoproxil
je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým



(nukleotidovým) analogem. Tenofovir je následně konvertován na aktivní metabolit, tenofovir-
difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů.
Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových
periferních krevních mononukleárech (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-
difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí s
přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce.
Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal
tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci
kyseliny mléčné.
Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC50) divokého
typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1-6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A,
C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu
in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.
Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Tenofovir-
disoproxil by neměli užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R
(viz bod 4.4). Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E,
která vede ke snížené citlivosti na tenofovir.
Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg
proti kmenům HIV-1 s rezistencí vůči nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti,
jejichž HIV vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine-analogue
associated mutations, TAMs), které zahrnovaly buď mutaci reverzní transkriptázy M41L nebo L210W,
vykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly
prokázány ve studiích trvajících 48, resp. 144 týdnů.
Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3,
průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml (78 % pacientů mělo virovou
zátěž < 5 000 kopií/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová
analýza izolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94 % pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené
s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58 % má mutace spojené s inhibitory proteázy a
48 % má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.
Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické HIV-RNA (DAVG24) -0,03 log10 kopií/ml pro příjemce placeba a -0,61 log10 kopií/ml pro příjemce
tenofovir-disoproxilu 245 mg (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovir-
disoproxilu 245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího
(DAVG24) počtu CD4 (+13 buněk/mm3 u tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti -11 buněk/mm3 u
placeba, p-hodnota = 0,0008). Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxil byla stálá během 48 týdnů
(DAVG48 byl -0,57 log10 kopií/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 nebo 50 kopií/ml byl


%, resp. 18 %). Během prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů (2 %), léčených tenofovir-
disoproxilem 245 mg.
Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovanému s lamivudinem
a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA
byla 4,91 log10 kopií/ml, 19 % pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18 % mělo AIDS.
Pacienti byli rozděleni podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43 % pacientů mělo výchozí virovou
zátěž > 100 000 kopií/ml a 39 % mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.
U intent to treat analýzy (chybějící údaje a změna antiretrovirové terapie (ART) jsou považovány za
selhání) byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby 80%,
resp. 76% ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84 %, resp. 80 % ve skupině
stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71 %,
resp. 68 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64 %, resp. 63 % ve skupině
stavudinu.
Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná u
obou léčených skupin (-3,09 a -3,09 log10 kopií/ml; +169 a 167 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Ve 144. týdnu léčby zůstala průměrná změna od
výchozího stavu podobná u obou léčených skupin (-3,07 a -3,03 log10 kopií/ml; +263 a +buněk/mm3 ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Byla pozorována
konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a
počet CD4.
Mutace K65R se objevila v trochu vyšším procentu pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než v
aktivní kontrolní skupině (2,7 % oproti 0,7 %). Ve všech případech rezistence k efavirenzu nebo
lamivudinu buď předcházela, nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu
prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj
K65R. U jednoho pacienta v rameni tenofovir-disoproxilu se v jeho viru vyvinula substituce K70E.
Podle genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.
Údaje vztahující se k HBV
HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro na
buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až 1,5 μmol/l
s hodnotami CC50 (50 % cytotoxické koncentrace) > 100 μmol/l.
Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu
(viz Klinická účinnost a bezpečnost). Při pokusech na buněčných liniích kmeny HBV obsahující
mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí vůči lamivudinu a telbivudinu vykazovaly
citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV
obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na
entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru.
Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí vůči adefoviru vykazovaly
citlivost vůči tenofoviru v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující
mutaci rtA181T zůstaly citlivé vůči tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti
divokého typu viru.



Klinická účinnost a bezpečnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen
na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené
pacienty, pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty s
výchozí mutací spojenou s rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Přínos byl také
prokázán na základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.
Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu (studie GS-US-174-0102 a
GS-US-174-0103)
Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících
tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním
jater jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 (randomizovaných a
léčených) HBeAg pozitivních pacientů, zatímco studie GS-US-174-0102 byla provedena u (randomizovaných a léčených) HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů.
V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě
primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi (definované jako hladiny HBV DNA <
400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení
Knodellova skóre fibrózy). Léčba tenofovir-disoproxilem 245 mg byla také spojena s významně
většími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem
10 mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi
(definované jako zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre o nejméně 2 body bez zhoršení
Knodellova skóre fibrózy), (viz tabulka 3 níže).
Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl
pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg, než ve skupině s adefovir-
dipivoxilem (viz tabulka 3 níže).
Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních
pacientů ve 48. týdnu
Studie 174-0102 (HBeAg negativní
pacienti)

Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní
pacienti)

Parametr Tenofovir-
disoproxil mg
n = 250
Adefovir-dipivoxil
10 mg
n = 125
Tenofovir-
disoproxil mg
n =
Adefovir-dipivoxil
10 mg
n = 90

Kompletní
odpověď (%)a

71*

49 67* Histologie
Histologická
odpověď (%)b

72 69 74 Střední snížení
HBV DNA oproti
výchozí hodnotěc
(log10 kopií/ml)
-4,7* -4,0 -6,4* -3,HBV DNA (%) 93* 63 76*


< 400 kopií/ml
(< 69 IU/ml)
ALT (%)
Normalizované
ALTd
76 77 68* Sérologie (%)
HBeAg
Ztráta/sérokonverze


HBsAg
Ztráta/sérokonverze


Neuplatňuje se




Neuplatňuje se







3*/



* p-hodnota oproti adefovir-dipivoxilu < 0,05.
a Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova
nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c Střední změna HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV
DNA a mezí detekce (limit of detection, LOD) zkoušky.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.

Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA
(< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; mez kvantifikace zkoušky HBV Roche Cobas Taqman) ve srovnání s
adefovir-dipivoxilem (studie GS-US-174-0102; 91 % pro tenofovir-disoproxil, 56 % pro adefovir-
dipivoxil a studie GS-US-174-01103; 69 % pro tenofovir-disoproxil, 9 % pro adefovir-dipivoxil).
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy (n =
51) a pacientů dosud neléčených nukleosidy (n = 375) a u pacientů s normální ALT (n = 21) a
abnormální ALT (n = 405) ve výchozím stavu při kombinaci studií GS-US-174-0102 a GS-US-0103. 49 z 51 pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve léčeno lamivudinem. 73 % pacientů již
léčených nukleosidy a 69 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo kompletní odpovědi na
léčbu; 90 % pacientů již léčených nukleosidy a 88 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo
suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s normální ALT ve výchozím stavu a 88 %
pacientů s abnormální ALT ve výchozím stavu dosáhli suprese HBV DNA < 400 kopií/ml.
Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103
Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů (buď
tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg) přešli pacienti bez přerušení léčby
na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-pokračovalo do 384. týdne 77 %, resp. 61 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384 týdnu virová
suprese, biochemické a sérologické odpovědi při pokračující léčbě tenofovir-disoproxilem (viz tabulky
a 5 níže) přetrvávaly.
Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384 týdnu otevřené léčby
Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti)
Parametra Tenofovir-disoproxil
245 mg
Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na
tenofovir-disoproxil 245 mg



n = 250 245 mg
n = Týden 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p
HBV DNA
(%)
<400 kopií/ml
(<69IU/ml)
90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 ALT (%)
Normalizované
ALTd
72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 Sérologie (%)

HBeAg
ztráta/séro-
konverze

HBsAg
ztráta/séro-
konverze

neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje
se

1/1n

neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje
se

0/0k

neu-
plat-
ňuje
se

1/1n

neu-
plat-
ňuje
se

1/1n


a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - Pacienti, kteří
přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří
dokončili 384. týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele. b
48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem. d
Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby. j
48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval ve studii v čase
jejího uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů
shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-tenofovir-disoproxil).
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96.,
144., 192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené léčby

Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti)
Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg n = 176 Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na
tenofovir-disoproxil 245 mg n = 90
Týden 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p
HBV DNA (%) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61



<400 kopií/ml
(<69 IU/ml)
ALT (%)
Normalizované
ALTd
60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56
Sérologie (%)

HBeAg
ztráta/séro-
konverze




26/
23


29/
23


34/
25


38/
30


37/
25


30/
20


24/
20


33/
26


36/
30


38/
31


40/
31


35/
24
HBsAg
ztráta/séro-
konverze

5/ 4 8/ 6g 11/
8g
11/
8l
12/ 8l 15/
12l
6/ 5 8/ 7g 8/ 7g 10/
10l
11/
10l
13/
11l

a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - Pacienti, kteří přerušili studii
před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby,
jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů shromážděných po
přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-ITT).
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných
po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-tenofovir-disoproxil).
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
Pro 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103,
byly k dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu (viz tabulka
níže). 95 % (225/237) pacientů bez cirhózy ve výchozím stavu a 99 % (93/94) pacientů s
cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy
(Ishakovo skóre fibrózy). Z 94 pacientů s cirhózou ve výchozím stavu (Ishakovo skóre fibrózy
5-6) nezaznamenalo 26 % (24) žádnou změnu Ishakova skóre fibrózy a 72 % (68)
zaznamenalo regresi cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o body.

Tabulka 6: Histologická odpověď (%) u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg
pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem
Studie 174-(HBeAg negativní pacienti)
Studie 174-(HBeAg pozitivní pacienti)



Tenofovir-disoproxil
245 mg
n = 250c
Přechod z adefovir-
dipivoxilu 10 mg na
tenofovir-disoproxil
245 mg n = 125d
Tenofovir-disoproxil
245 mg
n = 176c
Přechod z adefovir-
dipivoxilu 10 mg na
tenofovir-disoproxil
245 mg
n = 90d
Histologická
odpověďa,b (%)
[130/148]
[63/74]
[63/70]
[36/39]
a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje z biopsie jater
(chybějící údaje = pacienti vyloučeni z analýzy) do 240. týdne. Odpověď po přidání emtricitabinu byla vyloučena (celkem
17 jedinců v obou studiích).
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené léčby.
d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin
V randomizované, 48týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg u
dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni
lamivudinem (studie ACTG 5127), byly průměrné hladiny sérové HBV DNA ve výchozím stavu u
pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml (n = 27). Léčba tenofovir-
disoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml (n =
18) vůči výchozímu stavu u pacientů, pro něž byly dostupné 48 týdenní údaje. Navíc mělo 61 %
pacientů normální ALT ve 48. týdnu.
Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací (studie GS-US-174-0106)
Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg
emtricitabinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii (studie GS-US-174-0106) u
HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s trvalou viremií (HBV DNA ≥ 1 kopií/ml), když užívali adefovir-dipivoxil 10 mg po déle než 24 týdnů. Ve výchozím stavu bylo 57 %
pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilu oproti 60 % pacientů
randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem dříve léčeno
lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66 % (35/53) pacientů k
poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml) oproti 69 % (36/52) pacientů léčených
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem (p = 0,672). Navíc mělo 55 % (29/53) pacientů léčených
tenofovir-disoproxilem nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; mez kvantifikace
zkoušky HBV Roche Cobas Taqman) oproti 60 % (31/52) pacientů léčených emtricitabinem a
tenofovir-disoproxilem (p = 0,504). Porovnání mezi léčebnými skupinami s léčbou trvající déle než týdnů je obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzivnit léčbu na otevřenou léčbu
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité terapie
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.
Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech (studie GS-US-174-0108)
Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící
bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu (n = 45), emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem (n = 45) a
entekaviru (n = 22) u pacientů s jaterní dekompenzací. Ve skupině pacientů léčených tenofovir-
disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet
HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. 42 % (19/45) pacientů bylo již
dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20 % (9/45) pacientů bylo již dříve léčeno



adefovir-dipivoxilem a 9 ze 45 pacientů (20 %) mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí
vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Společné primární cílové parametry bezpečnosti byly
přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl
nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.
U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74 % (29/39) pacientů z léčené skupiny s tenofovir-disoproxilem
a 94 % (33/35) s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem hodnotu HBV DNA <
400 kopií/ml po 48 týdnech léčby.
Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní
závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem se samotným
tenofovir-disoproxilem (viz tabulka 7 níže).
Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu

Studie 174-Parametr Tenofovir-
disoproxil 245 mg
(n = 45)
Emtricitabin 200 mg/
tenofovir-disoproxil
245 mg
(n = 45)
Entekavir
(0,5 mg nebo 1 mg)
n = Selhání snášenlivosti
(trvalé přerušení léčby z
důvodu nežádoucího
účinku který se objevil
během léčby)
n (%)a
(7%) 2 (4%) 2 (9%)
Potvrzené zvýšení
sérového kreatininu
≥ 0,5 mg/dl oproti
výchozímu stavu nebo
potvrzená hladina
sérového fosfátu
< 2 mg/dl
n (%)b
(9%) 3 (7%) 1 (5%)
HBV DNA n (%)
< 400 kopií/ml
n (%)
31/44 (70 %) 36/41 (88 %) 16/22 (73 %)
ALT n (%)
Normální hladina ALT
25/44 (57 %) 31/41 (76 %) 12/22 (55 %)
≥ 2-bodové snížení
v skóre CPT oproti
výchozímu stavu
n (%)
7/27 (26 %) 12/25 (48 %) 5/12 (42 %)
Průměrná změna
v skóre CPT oproti
výchozímu stavu
-0,8 -0,9 -1,


Průměrná změna ve
skóre MELD (Model for
End-Stage Liver Disease,
Model pro terminální
stadium onemocnění
jater) oproti výchozímu
stavu
-1,8 -2,3 -2,a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 0,622,
b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 1,000.
Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-0108
Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50 % (21/42) pacientů
léčených tenofovir-disoproxilem, 76 % (28/37) pacientů léčených emtricitabinem podávaným spolu
s tenofovir-disoproxilem a 52 % (11/21) pacientů léčených entekavirem hladiny HBV DNA < kopií/ml ve 168. týdnu.
Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní vůči lamivudinu v 240. týdnu (studie GS-US-174-0121)
Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byla hodnocena v randomizované, dvojitě
zaslepené studii (GS-US-174-0121) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních pacientů (n = 280)
s kompenzovaným onemocněním jater, viremií (HBV DNA ≥ 1 000 IU/ml) a genotypovými důkazy
rezistence vůči lamivudinu (rtM204I/V +/- rtL180M). Pouze pět pacientů mělo ve výchozím stavu
mutace spojené s rezistencí vůči adefoviru. 141 dospělých pacientů bylo randomizováno do léčebné
skupiny s tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s emtricitabinem a tenofovir-
disoproxilem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi oběma léčebnými skupinami:
ve výchozím stavu bylo 52,5 % pacientů HBeAg negativních, 47,5 % bylo HBeAg pozitivních,
průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT byla 79 U/l.
Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů (83 %) randomizovaných do skupiny s tenofovir-
disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů (65 %) mělo normalizované
hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze pacientů (83 %) hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 59 z 83 pacientů (71 %) mělo normalizované
hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir-
disoproxilem došlo u 16 z 65 pacientů (25%) ke ztrátě HBeAg a u 8 ze 65 pacientů (12 %) došlo k
anti-HBe sérokonverzi do 240. týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny
s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů (19 %) ke ztrátě HbeAg a u 7 z
68 pacientů (10 %) došlo k anti-HBe sérokonverzi do 240. týdne. U dvou pacientů
randomizovaných do skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240. Týdne, avšak
ne k anti-HBs sérokonverzi. U pěti pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a
tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k anti-HBs
sérokonverzi.
Klinická rezistence
426 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitivních (GS-US-174-0103, n =
176) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou tenofovir-
disoproxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno
na genotypové změny v polymeráze HBV vůči výchozímu stavu. Genotypové testování bylo
provedeno u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 39), v 96. (n = 24), ve 144. (n
= 6), ve 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n=6) a 384. (n=2) týdnu monoterapie tenofovir-
disoproxilem neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.
215 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitivních (GS-US-1740103, n =
90) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou adefovir-
dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na
genotypové změny v polymeráze HBV vůči výchozímu stavu. Genotypové testování, provedené u
všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2),
240. (n = 1), 288. (n = 1) a 384. (n = 2) týdnu monoterapie tenofovir-disoproxilem, neprokázalo
vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.
Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů (zahrnujících 9 pacientů s mutacemi spojenými s
rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavu) tenofovir-disoproxil po



dobu až 168 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby byly k
dispozici pro 6 z 8 pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů
nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu. Po
48. týdnu byla pro 5 pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza.
U žádného pacienta nebyla zjištěna substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-
disoproxilu.
Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí vůči
lamivudinu na začátku studie tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů došlo
k viremické epizodě (HBV DNA > 400 kopií/ml) v posledním časovém bodě jejich léčby tenofovir-
disoproxilem. Z toho byly k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV ve výchozím stavu
a během léčby byly k dispozici pro 2 z 4 pacientů U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce
aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu.
V pediatrické studii (GS-US-174-0115) nejprve dostávalo 52 pacientů (zahrnujících 6 pacientů s
mutacemi spojenými s rezistencí vůči lamivudinu na začátku studie) zaslepenou léčbu tenofovir-
disoproxilem po dobu až 72 týdnů a poté přešlo 51/52 pacientů na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem (skupina tenofovir-disoproxil - tenofovir-disoproxil). Genotypové hodnocení bylo
provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 6), v 72.
týdnu (n = 5), v 96. týdnu (n = 4), ve 144. týdnu (n = 2) a ve 192. týdnu (n = 3). Padesát čtyři
pacientů (včetně 2 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí vůči lamivudinu na začátku studie)
dostávalo nejprve léčbu zaslepeným placebem po 72 týdnů a 52/54 pacientů poté pokračovalo
léčbou tenofovir-disoproxilem (skupina PLB [placebo] - tenofovir-disoproxil). Genotypové
hodnocení bylo provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v 96. týdnu
(n = 17), ve 144. týdnu (n = 7) a ve 192. týdnu (n = 8). U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná
substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu.
V pediatrické studii (GS-US-174-0144) byly k dispozici genotypové údaje ze spárovaných izolátů
HBV ve výchozím stavu a při léčbě od pacientů, kteří dostávali tenofovir-disoproxil, u 9 z pacientů, kteří měli v plazmě HBV DNA >400 kopií/ml. Genotypové údaje ze spárovaných izolátů
HBV ve výchozím stavu a při léčbě od pacientů, kteří přešli na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem ze zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem (skupina TDF-TDF) nebo z placeba
(skupina PLB-TDF) po nejméně 48 týdnech zaslepené léčby, byly k dispozici pro 12 ze 16 pacientů
v 96. týdnu, pro 4 ze 6 pacientů ve 144. týdnu a pro 4 ze 4 pacientů ve 192. týdnu, kteří měli v
plazmě HBV DNA > 400 kopií/ml. U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48., 96., 144. nebo 192.
týdne žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.
Pediatrická populace
HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve
věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci s
optimalizovaným základním režimem (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týdnů. V
důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán
přínos tenofovir-disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na
základě extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí
BMD Z-skóre bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí BMD Z-skóre celého těla -0,866 a
0,215 a -0,165 pro BMD Z-skóre bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro BMD Z-skóre celého těla ve
skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu
BMD byla nižší ve skupině užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající
placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a
jeden dospívající pacient ve skupině užívající placebo významný úbytek BMD bederní páteře
(definovaný jako > 4% úbytek). Z 28 pacientů, kteří dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-
disoproxilem, pokleslo BMD Z-skóre bederní páteře o -0,341 a BMD Z-skóre celého těla o -0,458.
Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní
virologickou supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď
na náhradu stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem (n = 48) nebo na pokračování
původního režimu (n = 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu byla u 83 % pacientů ve skupině
užívající tenofovir-disoproxil a u 92 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin
koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci
< 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině
užívající tenofovir-disoproxil. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91 % pacientů ve



skupině užívající tenofovir-disoproxil a u 94 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo
zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí BMD Z-skóre bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí BMD Z-skóre celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné
změny ve 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byly 0,032 a 0,087 pro BMD Z-skóre bederní
páteře a -0,184 a -0,027 pro BMD Z-skóre celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve
skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře
ve 48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin
nebo zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti
skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4%) BMD bederní páteře byl
ve 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován u
žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. BMD Z-skóre pokleslo o -0,012 pro
bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu týdnů. Hodnoty BMD Z-skóre nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.
Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo pacientů (9,0 %) léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů
(5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich
léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili (střední expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů).
Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a HBeAg
pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA ≥105 kopií/ml,
zvýšenými sérovými hladinami ALT (≥ 2 x ULN) nebo anamnézou zvýšených sérových hladin
ALT v období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (n = 52) nebo placebo
(n = 54) po dobu 72 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem ale mohli být
již léčeni režimy na základě interferonu (> 6 měsíců před skríninkem) nebo jakoukoli jinou
perorální anti-HBV nukleosidovou/nukleotidovou léčbou neobsahující tenofovir-disoproxil (> týdnů před skríninkem). V 72. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-
disoproxiltem celkem 88 % (46/52) pacientů a 0 % (0/54) pacientů ve skupině užívající placebo
HBV DNA < 400 kopií/ml. 74 % pacientů (26/35) ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem mělo v
72. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31 % (13/42) ve skupině užívající placebo.
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených
nukleosidy/nukleotidy (n = 20) a u pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy (n = 32), včetně
pacientů rezistentních na lamivudin (n = 6). 95 % pacientů dosud neléčených
nukleosidy/nukleotidy, 84 % pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83 % pacientů
rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již
léčených nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96 % (27/28)
imunologicky aktivních pacientů (HBV DNA ≥105 kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULN) ve
skupině léčené tenofovir-disoproxilem a 0 % (0/32) pacientů ve skupině užívající placebo HBV
DNA < 400 kopií/ml. 75 % (21/28) z imunologicky aktivních pacientů ve skupině léčené tenofovir-
disoproxilem mělo v 72. týdnu normální hladinu ALT v porovnání s 34 % (11/32) pacientů ve
skupině užívající placebo.
Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý pacient přejít na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zůstávala virologická suprese u pacientů, kteří
dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem a následně otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem (skupina tenofovir-disoproxil - tenofovir-disoproxil): 86,5 % (45/52) pacientů ve skupině
tenofovir-disoproxil - tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Mezi
pacienty, kteří dostávali po dobu dvojitě zaslepené léčby placebo, poměr pacientů s HBV DNA < kopií/ml prudce vzrostl poté, co zahájili otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem (skupina PLB -
tenofovir-disoproxil): 74,1 % (40/54) pacientů ve skupině PLB - tenofovir-disoproxil mělo ve 192.
týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Poměr pacientů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupině
tenofovir-disoproxil - tenofovir-disoproxil byl 75,8 % (25/33) těch, kteří byli HBeAg pozitivní na
začátku studie, a 100,0 % (2 ze 2 pacientů) těch, kteří byli na začátku studie HBeAg negativní. Podobné
zastoupení pacientů ve skupinách tenofovir-disoproxil - tenofovir-disoproxil a PLB – tenofovir-
disoproxil (37,5 %, resp. 41,7 %) zaznamenalo do 192. týdne sérokonverzi k anti HBe.

Údaje o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0115 uvádí tabulka 8:
Tabulka 8: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, v 72. týdnu a ve 192. týdnu




Začátek studie 72. týden 192. týden
Tenofovir-
disoproxil -
tenofovir-
disoproxil
PLB -
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil
disoproxil
PLB -
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil -
tenofovir-
disoproxil
PLB -
tenofovir-
disoproxil
Průměrné Z-
skóre BMD
bederní páteře
(SD)a
−0,(0,762)
-0,(0,806)
-0,(0,852)
-0,(0,893)
-0,(0,946)
-0,(0,920)
Změna oproti
průměrnému
Z-skóre BMD
bederní páteře
(SD) na
začátku
studiea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
-0,(0,320)
0,(0,378)
0,(0,548)
skóre BMD
celého těla
(SD)a
−0,(1,110)
−0,(0,859)
−0,(1,077)
−0,(0,916)
−0,(0,934)
−0,(0,942)
Změna oproti
průměrnému
Z-skóre BMD
celého těla
(SD) na
začátku
studiea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
−0,(0,355)
0,(0,349)
-0,(0,521)
-0,(0,504)
Alespoň 6%
pokles BMD
bederní
páteřeb
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
1,9%
(1 pacient) 0%
3,8%
(2 pacienti)
3,7%
(2 pacienti)
Alespoň 6%
pokles BMD
celého tělab
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 0% 0% 0%
1,9%
(1 pacient)
Průměrný
nárůst BMD
bederní páteře
v %
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 5,14% 8,08% 10,05% 11,21%
Průměrný
nárůst BMD
celého těla v
%
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 3,07% 5,39% 6,09% 7,22%

a Z-skóre BMD neupravená podle výšky a tělesné hmotnosti
b Primární cílový parametr bezpečnosti do 72. týdne

Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let s
chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg
(n=60) nebo dostávali placebo (n=29) jednou denně po dobu 48 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni
tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA >105 kopií/ml (~ 4,2 log10 IU/ml) a ALT
>1,5násobek horní hranice normy (ULN, Upper Limit of Normal). Ve 48. týdnu mělo v léčebné skupině
pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % (46 ze 60) pacientů a 7 % (2 z 29) pacientů ve skupině
užívající placebo HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). 66 % pacientů (38 z 58) ve skupině léčené
tenofovir-disoproxilem mělo ve 48. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 15 % (4 z 27) ve
skupině užívající placebo. 25 % (14 z 56) pacientů ve skupině léčené tenofovi-disoproxilem a 24 % (7 z
29) pacientů ve skupině užívající placebo dosáhlo ve 48. týdnu sérokonverze HBeAg.




Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již léčených,
a to u 76 % (38/50) dosud neléčených pacientů a 80 % (8/10) již léčených pacientů, kteří dosáhli v týdnu
48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla
rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní, v porovnání s pacienty, kteří
byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % (43/56) HBeAg pozitivních a u 75,0 % (3/4) HBeAg negativních
pacientů, kteří dosáhli ve 48. týdnu hladiny HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). Distribuce genotypů
HBV byla ve výchozím stavu ve skupině s tenofovir-disoproxilem a ve skupině s placebem podobná.
Většina pacientů měla genotyp C (43,8 %) nebo genotyp D (41,6 %) s nižším a podobným výskytem
genotypu A a B (obojí 6,7 %). Pouze 1 pacient randomizovaný do skupiny s tenofovir-disoproxilem měl
ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem u genotypů A, B,
C a E podobná [75–100 %] pacientů dosáhlo ve 48. týdnu HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml)] s nižší
četností odpovědi u pacientů s infekcí genotypem D (55 %).

Po 48. týdnu byla udržována virologická suprese u těch subjektů, které dostávaly dvojitě zaslepený
tenofovir-disoproxil následovaný otevřeným tenofovir-disoproxilem (skupina TDF-TDF): 83,3 %
(50/60) subjektů ve skupině TDF-TDF mělo HBV DNA < 400 kopií/ml (69 IU/ml) ve 192. týdnu. Mezi
subjekty, které dostávaly placebo během dvojitě zaslepeného období, podíl subjektů s HBV DNA < kopií/ml prudce vzrostl po podstoupení léčby otevřeným TDF (skupina PLB-TDF): 62,1 % (18/29)
subjektů ve skupině PLB-TDF mělo HBV DNA < 400 kopií/ml ve 192. týdnu. Podíl subjektů s
normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupinách TDF-TDF a PLB-TDF byl 79,3 %, respektive 59,3 % (na
základě kritérií stanovených centrální laboratoří). Podobná procenta u subjektů ve skupinách TDF-TDF
a PLB-TDF (33,9 %, resp. 34,5 %) vykazovala sérokonverzi HBeAg do 192. týdne. Žádné subjekty v
žádné z léčebných skupin nevykazovaly sérokonverzi HBsAg ve 192. týdnu. Míry odpovědi na léčbu
tenofovir-disoproxilem ve 192. týdnu byly zachovány u všech genotypů A, B a C (80-100 %) ve skupině
TDF-TDF. Ve 192. týdnu byla přesto pozorována nižší míra odpovědi u subjektů s infekcí genotypem D
(77 %), ale se zlepšením v porovnání s výsledky ve 48. týdnu (55 %).

Údaje o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0144 uvádí tabulka 9:

Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, ve 48. a 192. týdnu

Začátek studie 48. týden 192. týden TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrné Z-skóre
BMD bederní páteře
(SD)
-0,(1,044)
-0,(1,200)
-0,(1,056)
-0,(1,213)
-0,(1,032)
-0,(1,344)
Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD bederní páteře
(SD) na začátku studiea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
-0,(0,464)
0,(0,409)
-0,(0,661)
0,(0,812)
Průměrné Z-skóre
BMD celého těla (SD)a
-0,(1,113)
-0,(1,468)
-0,(0,978)
-0,(1,360)
-0,(1,082)
-0,(1,418)
Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD celého těla
(SD) na začátku
studie
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
−0,(0,514)
0,(0,516)
-0,(1,020)
0,(0,934)
Kumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
bederní páteřea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 18,3 % 6,9 % 18,3 % 6,9 %
Kumulativní
incidence poklesu
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 6,7 % 0 % 6,7 % 0 %



≥ 4% od počátku
studie u BMD celého
tělaa
Průměrný nárůst
BMD
bederní páteře v %
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 3,9 % 7,6 % 19,2 % 26,1 %
Průměrný nárůst
BMD
celého těla v %
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 4,6 % 8,7 % 23,7 % 27,7 %

a Žádné další subjekty neměly pokles ≥4 % BMD po 48. týdnu

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s tenofovir-disoproxilem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou
hepatitidou B (informace o použití u dětí viz bod 4.2).