Simdax

Farmakoterapeutická skupina: Kardiotonika, kromě srdečních glykosidů, jiná kardiotonika, ATC kód:
C01CX
Farmakodynamické účinky
Levosimendan zvyšuje citlivost kontraktilních bílkovin na kalcium tím, že se váže na srdeční troponin
C kalcium-dependentním způsobem. Levosimendan zvyšuje kontrakční sílu, avšak nezhoršuje relaxaci
komor. Kromě toho levosimendan otvírá ATP-senzitivní draslíkové kanály v hladké svalovině cév a
tím navozuje vasodilataci systémových odporových cév a koronárních artérií a také systémových
kapacitních žil. Levosimendan je in vitro selektivní inhibitor fosfodiesterázy III. Význam tohoto jevu
v terapeutických koncentracích je nejasný. U pacientů se srdečním selháním vedou pozitivně inotropní
a vasodilatační účinky levosimendanu ke zvýšení kontrakční síly a ke snížení „preloadu i afterloadu“,
aniž by ovlivnily opačným způsobem diastolickou funkci. Levosimendan aktivuje ochromený
myokard u pacientů po PTCA nebo trombolýze.

Studie zaměřené na hemodynamiku, prováděné u zdravých dobrovolníků a u pacientů se stabilním i
nestabilním srdečním selháváním, prokázaly na dávce závislý efekt intravenózně podaného
levosimendanu v úvodní dávce (3 g/kg až 24 g/kg) a v kontinuální infuzi (0,05 až 0,2 g/kg/min).
Ve srovnání s placebem levosimendan zvyšuje srdeční výdej, tepový objem, ejekční frakci a tepovou
frekvenci a snižuje systolický krevní tlak, diastolický krevní tlak, plicní kapilární tlak v zaklínění, tlak
v pravé síni a periferní cévní rezistenci.

Infuze přípravku Simdax zvyšuje u pacientů po chirurgickém výkonu na koronárních tepnách průtok
krve v koronárním řečišti a zlepšuje perfuzi myokardu u pacientů se srdečním selháním. Tyto příznivé
účinky jsou dosaženy bez signifikantního vzestupu spotřeby kyslíku v myokardu. Léčba infuzí
přípravku Simdax u pacientů s městnavým srdečním selháním signifikantně snižuje cirkulující hladiny
endotelinu-1. Při podávání v doporučovaných rychlostech infuze nezvyšuje plazmatické hladiny
katecholaminů.

Klinické studie u akutního srdečního selhání
Simdax byl hodnocen v klinických studiích, zahrnujících přes 2800 pacientů se srdečním selháním.
Bezpečnost a účinnost přípravku Simdax v léčbě akutní dekompenzace chronického srdečního selhání
byly zhodnoceny v následujících randomizovaných, dvojitě zaslepených mezinárodních klinických
studiích:

Studie REVIVE

REVIVE I
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pilotní studii se 100 pacienty s akutní dekompenzací
chronického srdečního selhání, kteří dostali 24-hodinovou infuzi přípravku Simdax, byla, v porovnání
s pacienty, léčenými standardními postupy a placebem, zaznamenána pozitivní odpověď na léčbu,
která byla definována kombinovaným cílem.

REVIVE II
Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná stěžejní studie se 600 pacienty, kteří dostali 10 minutovou
úvodní dávku 6-12 g/kg, po které následovala postupná protokolem přesně specifikovaná titrace
levosimendanu v dávkách 0,05-0,2 g/kg/min až do doby 24 hodin, prokázala zlepšení celkového
klinického stavu pacientů s akutní dekompenzací chronického srdečního selhání, u kterých přetrvávala
dušnost i přes infuzní diuretickou terapii.

Klinická studie REVIVE byla navržena tak, aby srovnávala efektivitu užití levosimendanu ve spojení
s léčebnými standardy proti placebu ve spojení s léčebnými standardy.

Vstupní kritéria zahrnovala pacienty hospitalizované s akutní dekompenzací chronického srdečního
selhání, ejekční frakcí levé komory nižší nebo rovnou 35% v období předchozích 12 měsíců a
klidovou dušností. Veškerá původní léčba byla povolena, s výjimkou intravenózního milrinonu.
Kritéria pro vyloučení ze studie zahrnovala těžkou obstrukci výtokového traktu komor, kardiogenní
šok, systolický krevní tlak  90 mmHg nebo tepovou frekvenci  120 tepů/minutu (přetrvávající
alespoň pět minut) či nutnost mechanické ventilace.

Výsledky zhodnocení primárního cíle prokázaly, že u větší části pacientů došlo ke zlepšení a u menší
části pacientů ke zhoršení (hodnota p = 0,015), měřeno kombinovaným cílem, kterým bylo
přetrvávající zlepšení klinického stavu pacientů za tři časová období: 6 hodin, 24 hodin a 5 dní.
Natriuretický peptid typu B v období 24 hodin a dále v průběhu 5 dnů (hodnota p = 0,001) významně
poklesl v porovnání s placebem spolu s léčebnými standardy.

Ve skupině léčené přípravkem Simdax byla lehce vyšší, ačkoliv statisticky nevýznamná, úmrtnost ve
srovnání s kontrolní skupinou v období 90 dnů (15% versus 12%). V následných (post hoc) analýzách
byly jakožto faktory zvyšující riziko úmrtí identifikovány systolický krevní tlak  100 mmHg nebo
diastolický krevní tlak  60 mmHg.

SURVIVE
Dvojitě zaslepená, multicentrická, double-dummy paralelní studie srovnávala mortalitu mezi
levosimendanem a dobutaminem u 1327 pacientů s akutní dekompenzací chronického srdečního
selhání v období 180 dnů, kteří vyžadovali doplňkovou léčbu při nedostatečné odpovědi na
intravenózně podaná diuretika nebo vasodilatátory. Populace pacientů byla přibližně stejná jako
populace ve studii REVIVE II, nicméně zde byli zahrnuti pacienti bez předchozí anamnézy srdečního
selhání (např. akutní infarkt myokardu) i pacienti, vyžadující mechanickou ventilaci. Přibližně 90%
pacientů bylo do studie zařazeno v důsledku klidové dušnosti.

Výsledky studie SURVIVE neprokázaly statisticky signifikantní rozdíl mezi levosimendanem a
dobutaminem v celkové úmrtnosti z jakýchkoliv příčin v období 180 dnů Hazard Ratio = 0,91 (95%
interval spolehlivosti [0,74 - 1,13], hodnota p = 0,401), pátého dne se však vyskytla početní výhoda
v celkové úmrtnosti ve prospěch levosimendanu (4% u levosimendanu proti 6% u dobutaminu). Tato
výhoda přetrvávala po dobu 31 dnů (12% u levosimendanu proti 14% u dobutaminu) a nejvíce byla
vyjádřena u těch pacientů, kteří užívali beta blokátory. U obou léčených skupin byla úmrtnost
u pacientů s nízkým výchozím krevním tlakem větší, než u pacientů s vyšším výchozím krevním
tlakem.

LIDO
Bylo prokázáno, že podání levosimendanu vede v závislosti na dávce ke vzestupu srdečního výdeje a
tepového objemu a k poklesu plicního kapilárního tlaku v zaklínění, průměrného arteriálního tlaku a
celkové periferní rezistence.

Ve dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii dostávalo 203 pacientů se srdečním selháním se
závažně nízkým srdečním výdejem (ejekční frakce < 0,35, srdeční index <2,5 l/min/m2, plicní
kapilární tlak v zaklínění [PCWP] > 15 mmHg) a potřebou inotropní podpory levosimendan (úvodní
dávka 24 μg/kg po dobu 10 minut s následnou kontinuální infuzí 0,1-0,2 μg/kg/min.) nebo dobutamin
(5-10 μg/kg/min) po dobu 24 hodin. Etiologie srdečního selhání byla ischemická choroba u 47 %
pacientů; u 45 % pacientů byla zjištěna dilatační idiopatická kardiomyopatie. 76% pacientů mělo
klidovou dušnost. Hlavním kritériem pro vyloučení ze studie byl systolický tlak nižší než 90 mmHg a
tepová frekvence nad 120/min. Primárním cílem bylo zvýšení srdečního výdeje minimálně o 30% a
současný pokles PCWP > 25% za 24 hodin. Těchto hodnot bylo dosaženo u 28 % pacientů, léčených
levosimendanem ve srovnání s 15 % pacientů, léčených dobutaminem (p=0,025). Ke zlepšení dušnosti
došlo u 68 % pacientů, léčených levosimendanem ve srovnání s 59 % pacientů, léčených
dobutaminem. Hodnocení subjektivního pocitu únavy se zlepšilo u 63 % pacientů, léčených
levosimendanem proti 47 % pacientů, léčených dobutaminem. Celková mortalita do 31. dne byla
7,8 % po léčbě levosimendanem a 17 % pacientů po léčbě dobutaminem.

RUSSLAN
V další dvojitě slepé multicentrické klinické studii primárně zaměřené na vyhodnocení bezpečnosti
léčby, bylo 504 pacientů s dekompenzovaným srdečním selháním po akutním infarktu myokardu, kteří
vyžadovali inotropní podporu, léčeno levosimendanem nebo placebem po dobu 6 hodin. Mezi
terapeutickými skupinami nebyly zjištěny signifikantní rozdíly ve výskytu hypotenze a ischemie.

Při retrospektivní analýze studií LIDO a RUSSLAN nebyly pozorovány žádné negativní výsledky
z hlediska přežívání po dobu až 6 měsíců.

Klinické studie v kardiochirurgii

Níže jsou uvedeny 2 nejrozsáhlejší placebem kontrolované klinické studie.

LEVO-CTS
Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii s 882 pacienty podrobujícími se
kardiochirurgickému výkonu bylo podání levosimendanu (0,2 mikrogramy/kg/min po dobu 60 minut,
poté 0,1 mikrogramu/kg/min po dobu 23 hodin) zahájeno při indukci anestézie u pacientů
s předoperační ejekční frakcí levé komory 35 % a méně. Studie nesplnila kombinované primární
cílové parametry. Čtyři primární cílové parametry (úmrtí během 30 dnů, renální substituční terapie
během 30 dnů, perioperační infarkt myokardu během 5 dnů, použití mechanické srdeční podpory
během 5 dnů) se vyskytly u 24,5 % pacientů ve skupině s levosimendanem a u 24,5 % ve skupině
s placebem (upravené OR, 1,00; 99% CI, 0,66 až 1,54). Dousložkový primární cílový parametr (úmrtí
během 30 dnů, použití mechanické srdeční podpory během 5 dnů) se vyskytl u 13,1 % pacientů ve
skupině s levosimendanem a u 11,4 % ve skupině s placebem (upravené OR, 1,18; 96% CI, 0,76 až
1,82). Během 90 dnů se úmrtí vyskytlo u 4,7 % pacientů ve skupině s levosimendanem a u 7,1 % ve
skupině s placebem (neupravený poměr rizik, 0,64; 95% CI, 0,37 až 1,13). Hypotenze byla zjištěna u
36 % pacientů ve skupině s levosimendanem a u 33 % ve skupině s placebem. Atriální fibrilace se
vyskytla u 38 % pacientů ve skupině s levosimendanem a u 33 % ve skupině s placebem.

LICORN
Multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená klinická studie iniciovaná
investigátorem zahrnovala 336 dospělých pacientů s ejekční frakcí levé komory (LVEF) 40 % a méně
plánovaných podstoupit koronární arteriální bypass (s operací chlopně, nebo bez ní). Infuze
levosimendanu 0,1 mikrogramu/kg/min bez iniciační dávky byla pacientům podávána po dobu hodin po indukci anestézie. Primární cíl studie byl složen z infuze katecholaminu přetrvávající déle
než 48 hodin, potřeba mechanické cirkulační podpory v pooperačním období nebo potřeba renální
substituční terapie. Primární parametr se vyskytl u 52 % pacientů ve skupině s levosimendanem a u % ve skupině s placebem (absolutní rozdíl v riziku, -7 %; 95% CI, -17 % až 3 %). Odhadovaný 10%
pokles rizika byl většinou spojen s potřebou infuze katecholaminů během 48 hodin. Mortalita během
180 dnů byla 8 % pacientů ve skupině s levosimendanem a 10 % ve skupině s placebem. Hypotenze
byla zjištěna u 57 % pacientů ve skupině s levosimendanem a u 48 % ve skupině s placebem. Atriální
fibrilace se vyskytla u 50 % pacientů ve skupině s levosimendanem a u 40 % ve skupině s placebem.